Coagulação sanguínea e anticoagulantes, trombolíticos e fármacos

Coagulação sanguínea e anticoagulantes, trombolíticos e fármacos
antiplaquetários.
Dentre as substâncias que vão interferir na coagulação, existem substâncias
anti-plaquetárias (inibem a agregação plaquetária), substâncias que interferem
efetivamente na coagulação (heparina) e substâncias que degradam o trombo
(fibrinolíticos ou trombolíticos).
Para a manutenção da circulação normal é necessário que o endotélio esteja
em sua forma íntegra. O endotélio possui cargas negativas, mantendo as
plaquetas sem muito atrito com ele. O endotélio também mantém o fluxo
sanguíneo sob a forma laminar, logo toda vez que se tem alteração do
endotélio temos a conversão do fluxo sanguíneo laminar para o fluxo
turbilhonar, e a lesão do endotélio vai expor tecidos subendoteliais que estão
envolvidos na ativação da agregação das plaquetas.
Além de sua estrutura normal, o endotélio também libera substâncias que são
capazes de impedir a agregação plaquetária, diminuindo a atividade dos
fatores da coagulação, sendo que um dos principais inibidores da coagulação
secretado pelo endotélio é o ativador de plasminogênio, que durante a cascata
da coagulação, é convertido em plasmina, que é o principal fibrinolítico
secretado fisiologicamente, ou seja, é a principal substância que degrada
efetivamente o trombo.
Plaquetas
As plaquetas são os ativadores primários da coagulação sanguínea. A adesão
de plaquetas pode acontecer pela turbulência do fluxo sanguíneo, que ocorre
quando ou há uma grande envergadura (curva) no vaso, ou quando a pressão
arterial é muito alta ou quando o fluxo sanguíneo é muito grande, porém o fator
mais importante para o turbilhonamento do fluxo é a presença de uma placa de
ateroma no vaso. Tudo que gera a conversão do fluxo laminar para o
turbilhonar causa a ativação da agregação plaquetária.
A agregação plaquetária vai depender do aumento do Ca intracelular no interior
das plaquetas, e isso vai ser ativado principalmente pela ação de ADP.
Esse fato é importante porque atualmente temos antiplaquetários já utilizados
clinicamente nestes receptores de ADP nas plaquetas. O ADP pode ser
proveniente
ou
de
eritrócitos
de
tecidos
epiteliais,
ou
de
grânulos
citoplasmáticos presentes no endotélio. O tromboxano, liberado pelas próprias
plaquetas, é capaz de ativar a agregação plaquetária, uma vez que é um
vasoconstritor, o que gera uma maior facilidade para que ocorra a agregação
entre as plaquetas. Alem disso, o tromboxano também aumenta as
concentrações de Ca dentro das plaquetas. O fator ativador de plaquetas (PAF)
também é liberado pelas plaquetas. Além desses, há uma serie de outros
fatores liberados pelas plaquetas que podem induzir a agregação plaquetária,
como a serotonina, endoperóxidos, adrenalina, noradrenalina e fator 3
plaquetário.
Cascata
Fibrinogênio (giminogênio) é convertido em monômeros de fibrina insolúvel,
que vão se ligar e vão formar o coagulo. A medida que o tempo vai passando
essas ligações covalentes entre os monômeros da fibrina insolúvel vão se
tornando mais fortes na presença do cofator XIII, para que se tenha a formação
da fibrina estável.
Porém, até a formação da fibrina temos uma série de etapas, logo, temos 2
maneiras de ativar a cascata de coagulação: a via extrínseca e a via intrínseca.
A ativação da via extrínseca ocorre pela exposição ou liberação de fatores do
tecido lesado, sendo o mias importante deles a tromboplastina. Esses fatores
teciduais vão ativar a fator VII, que significa o inicio da ativação da cascata de
coagulação. O fator VII vai converter o fator X em fator Xa, que vai converter a
protrombina em trombina, que é quem vai converter o fibrinogênio em fibrina.
Então, a via extrínseca é ativada pela liberação de fatores extrínsecos ao
sangue, que são liberados pelo tecido lesado. Já a via intrínseca é ativada a
medida que o sangue é exposto a uma superfície diferente do normal. O
endotélio lesado permite a exposição do sangue a uma superfície que não é a
normal, e, portanto a ativação da cascata da coagulação tendo a ativação de
diversos fatores, que a partir da conversão do fator IX em fator X chega
novamente na conversão do fibrinogênio em fibrina.
limitadores da coagulação:
Fibrinólise: ativador de plasminogênio tissular e antitrombina III
PGI2 : vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária (PGI2 x TXA2)
Proteína C: ativada pelo complexo trombina / trombomodulina e destruição de
fatores VIIIa e Va.
Varias substâncias que vão interferir na coagulação, como os anti-plaquetários,
são utilizados como profiláticos, por isso, é que muitas vezes tem apenas que
incluir o paciente dentro de determinados fatores de risco. Por exemplo,
paciente diabético, que fuma e tem uma insuficiência cardíaca, deve tomar um
anticoagulante. Então, os fatores que predispõe são importantes para a
percepção do momento de se utilizar um anticoagulante de modo preventivo.
Tratamento:
O tratamento do paciente que tem trombose envolve, na maioria das vezes,
simplesmente a diminuição do risco de recorrência da trombose, ou seja, o
tratamento principal seria a profilaxia da recorrência.
Além da profilaxia, temos 3 classes de medicamentos que serão usados:
- inibidores da formação de fibrina - agem diretamente na cascata da
coagulação. São os anticoagulantes clássicos
- inibidores da agregação plaquetária - aspirina
- fibrinolíticos - degradam o trombo efetivamente. Funcionam através da
ativação da plasmina
Fibrinolíticos ou trombolíticos
São sustâncias que vão degradar a rede de fibrina que faz parte do trombo. Os
fibrinolíticos são substâncias que, quando utilizados corretamente, podem
aumentar enormemente a sobrevida de pacientes infartados e com AVC
isquêmico. Nos pacientes com AVC isquêmico principalmente, esses
medicamentos hoje já estão sendo os considerados os mais eficazes e mais
usados para o tratamento. Nos pacientes infartados, além dos fibrinolíticos,
existem outras drogas que aumentam a sobrevida do paciente como os bloqueadores, mas nos pacientes com AVC isquêmico, os fibrinolíticos são as
únicas drogas que realmente aumentam a sobrevida do paciente.Sabe-se que
esses pacientes devem ser levados o mais rapidamente possível para o
hospital, pois quanto antes eles receberem tratamento, melhor será o
prognóstico.
Em todos os estudos clínicos feitos com os fibrinolíticos em pacientes com
AVC, o que se leva em conta é sempre o aumento o não da sobrevida, o
aparecimento de seqüelas com o uso dos fibrinolíticos e principalmente o
aparecimento ou não de hemorragias cerebrais, as quais têm se observado
com freqüência nos pacientes com AVC isquêmico.
Deve-se ter em mente que essa classe de drogas só é utilizada em emergência
e que a decisão de usá-las ou não deve ser rápida, pois pode reverter o quadro
ou matar o paciente. Uma das principais substâncias que degradam a rede de
fibrina é a plasmina que é obtida a partir do plasminogênio pela ação do
ativador do plasminogênio tecidual (APT). Este é produzido por praticamente
todos os tecidos. Para que ocorra essa transformação é necessário que tanto o
ativador de plasminogênio tissular, quanto o plasminogênio, estejam ligados ao
trombo. Se isso não ocorrer, a conversão e a ação da plasmina circulantes não
ocorrem devido os fatores inibitórios circulantes. O fator que impede a ação da
plasmina é a 2 antiplasmina e o fator que impede a ação do APT circulante
sobre o plasminogênio é o inibidor do ativador do plasminogênio tecidual.
Anticoagulantes Parentais
Heparina
Mecanismo de ação: ativação da antitrombina III
Na cascata de coagulação temos um anticoagulante natural que é a
antitrombina III, que inibe vários fatores, sendo os mais importantes a trombina
e o fator X. A heparina funciona como um suporte para a ligação da
antitrombina III. No momento que a antitrombina III se liga a molécula de
heparina, ocorre uma mudança conformacional na molécula de antitrombina III,
que aumenta sua afinidade pela trombina. A antitrombina III se liga a trombina,
esse complexo se liga a heparina, logo, a trombina não mais se desliga da
antitrombina, não podendo a trombina funcionar mais na cascata de
coagulação, havendo uma diminuição do efeito da trombina.
Um outro mecanismo de ação importante da heparina é que a trombina
também tem afinidade pela heparina, logo, a trombina também se liga a
heparina. Logo, a molécula de heparina funciona como um suporte para a
ligação de antitrombina e de trombina. Resumindo, a efetividade da ligação
entre antitrombina III e trombina aumentam na presença de heparina.
Efeitos adversos
Todos os anticoagulantes podem causar hemorragia, logo temos como contra
indicação
desses
medicamentos,
para
indivíduos
que
apresentam
sangramento, como por exemplo, úlcera gástrica com sangramento ativo,
trauma no SNC, lesão hemorrágica. A heparina é uma molécula natural,
extraída de pulmão bovino e de intestino de porco. A administração de
heparina em alguns pacientes pode também provocar hipersensibilidade.
A trombocitopenia é um problema grave, que quando observada pela heparina
pode ter 2 causas :
- agregação plaquetária – a heparina favorece a agregação entra as plaquetas,
o que favorece a formação de trombos. Quando se administra heparina e se
observa formação de trombo, 2 coisas tem que ser pensadas: umas é que a
dose da heparina esta sendo baixa, logo não está se controlando a formação
dos trombos; e outra é que a própria heparina pode estar causando a
trombose. No caso de não se estar controlando a trombose, deve-se aumentar
a dose de heparina, o que pode causar ainda mais trombose.
ativação do sistema imune – gera a formação de anticorpos contra a heparina,
que interagem com as plaquetas, diminuindo o número das plaquetas.
Essas plaquetas vão ser degradadas pelo sistema imune através dos
anticorpos, causando a trombocitopenia. A ativação do sistema imune pode ser
classificada como uma reação alérgica, que aparece em aproximadamente
após 1 semana de tratamento, ou seja, não é uma reação imediata.
A osteoporose também já foi descrita para pacientes que fazem uso de
heparina por muito tempo (4 a 6 meses), embora este não seja um efeito muito
importante, na grávida que usar heparina por muito tempo a osteoporose pode
aparecer. O único anticoagulante (não é anti-plaquetário nem antifibrinolítico)
que pode ser usado é a heparina, não podendo usar warfarim na gestante, pois
este é teratogênico, e como a gravidez favorece a formação de trombos, para
evitar trombose nestas pacientes deve se usar a heparina.
Indicações
Esses medicamentos serão utilizados não só no tratamento, mas também na
prevenção da trombose. Em indivíduos de certa idade que vão fazer cirurgias,
principalmente ortopédicas e abdominais, e que vão ficar muito tempo em
repouso, deve-se fazer o uso de heparina como medida profilática. A
prevenção é feita sob a forma de infusão de 5000 a 7500 unidades a cada 12
horas. No caso de uma cirurgia deve-se analisar quais são os menores riscos,
ou o de uma trombose ou de um sangramento, para ver se vai administrar a
heparina no pré ou no pós-operatório. Em doses baixas de heparina (5000 ui a
cad 12 horas) o risco de sangramento é baixo, mesmo em pacientes que serão
submetidos a cirurgia.
No momento que o paciente faz um trombo, faz um efeito trombótico, não se
tem mais como dissolver este trombo, ou seja, não há mais como tratar aquele
trombo, o que se faz é inibir ou diminuir o risco da formação de um outro
trombo, vai prevenir a recorrência de um novo trombo. Em pacientes que já têm
historia de trombos, utiliza-se doses maiores de infusão. Resumindo, em
pacientes que já tem trombo não se usa dose de prevenção, e sim doses
maiores.
A forma de reverter os efeitos da heparina, caso haja um sangramento devido
ao seu uso, é através da administração de sulfato de protamina, que é uma
substancia isolada de esperma de peixe. O sulfato de protamina se liga a
heparina revertendo seus efeitos sobre os fatores da coagulação. A protamina
em altas doses também causa sangramento, logo, essa substancia deve ser
administrada com cuidado.
Desvantagens do uso da heparina
A farmacocinética da heparina é muito errática. Ela não pode ser administrada
por via oral ou intramuscular (hematoma), só podendo ser por via subcutânea
ou intravenosa. A administração por via subcutânea é difícil, pois a absorção é
muito errática, não se sabendo em quanto tempo surgira o efeito da heparina,
que pode ser entre meia hora e uma hora e meia. Essas alterações de
absorção complicam um pouco o tratamento.
A heparina em baixas doses (doses de prevenção) é rapidamente eliminada
por via renal, por macrófagos e por células endoteliais (que se ligam a heparina
e a degradam). Porém na medida em que se aumenta a dose de heparina, sua
eliminação diminui, pois os processos de eliminação da heparina serão
alterados, trazendo algumas dificuldades no tratamento com heparina.
Outros anticoagulantes parenterais
Não são muito utilizados por não terem obtido resultados muito satisfatórios. O
danaparóide e a leperudina são mais caros. Podem ser utilizados em casos de
trombocitopenia, seja por agregação plaquetária, ou seja, por ativação do
sistema imune, causados pelo uso da heparina. O danaparóide é um similar do
anticoagulante das sanguessugas.
As heparinas de baixo peso molecular e o warfarim não podem ser usadas em
pacientes que fizeram trombocitopenia pelo uso da heparina. Embora não
causem trombocitopenia, as heparinas de baixo peso molecular não podem
substituir a heparina em pacientes com trombocitopenia. Por isso que esses
outros anticoagulantes parenterais se tornam importantes.
Anticoagulantes Orais
Warfarim – inibe a coagulação, através da inibição da síntese do fator II
(trombina), fator VII, fator IX e fator X, além de inibir a síntese de proteína C.
Esses fatores inibidos pelo warfarim são sintetizados no fígado. Se o warfarim
vai inibir a síntese destes fatores, isso significa que estes elementos que já
estão formados na circulação, prontos para atuar na coagulação, não vão
sofrer a ação desta droga, pois só sofrem a interferência do warfarim aqueles
que estão sendo sintetizados. Com isso, os efeitos do warfarim não são
imediatos, levando em torno de 24 horas para ocorrer, pois ele só vai interferir
com os fatores que seriam sintetizados. Logo, se desejar um efeito imediato
dos anticoagulantes, para um paciente que esta fazendo trombose venosa por
tromboembolismo, deve-se administrar heparina, e não anticoagulante oral. O
tratamento correto consiste no uso de um anticoagulante parenteral (ex:
heparina), já começando a usar um anticoagulante via oral (ex: warfarim), para
que depois que se suspenda o anticoagulante parenteral, já se tenha o efeito
do anticoagulante oral.
O warfarim tem uma grande semelhança com a vitamina K. No momento que
os fatores II, VII, IX e X e a ptn C são sintetizados no fígado eles possuem
resíduos de glutamato, que precisam ser carboxilados para que possam ter
atividade na coagulação. Para que ocorra esta carboxilação vai ser necessário
uma carboxilase, só que para a síntese dessa enzima carboxilase é preciso a
vitamina K na sua forma reduzida. Logo, a vitamina K na sua forma reduzida é
um cofator para a carboxilase, que vai fazer a carboxilação do ácido glutâmico
presente em alguns fatores da coagulação.Toda vez que a carboxilase
carboxilar um resíduo de ácido glutâmico, a vitamina K reduzida é oxidada.
Para que a vitamina K oxidada funcione novamente como cofator das
carboxilases ela precisa ser reduzida de novo por uma redutase.
Mecanismo de ação
O warfarim fica junto com a vitamina K oxidada. A redutase, que é uma enzima
que converte a vitamina K oxidada em vitamina K reduzida, se liga ao warfarim
e não mais vai reduzir a vitamina K oxidada, e desta forma não se tem mais o
cofator da carboxilase que iria carboxilar os demais fatores da cascata da
coagulação.
Quando se administra o warfarim teremos a formação daqueles fatores de
coagulação no fígado com os resíduos de ácido glutâmico não carboxilados,
logo, esses fatores terão uma atividade muito baixa, não funcionando na
coagulação.Como o warfarim interfere com a síntese dos fatores, significa que
os fatores que já estão na circulação com seus resíduos de acido glutâmicos já
carboxilados terão sua ação normal. O que é necessário para se ter os efeitos
coagulantes, é que os novos fatores que são sintetizados na presença do
warfarim estejam na circulação.
O tempo que o warfarim vai levar para ter o efeito coagulante vai depender da
meia vida dos fatores de coagulação. O fator II tem uma meia vida de 60
horas, o VII de 6, O IX de24 e o X de 40 horas. Então, por exemplo, a cada
dia, 50% do fator IX é reciclado, logo, para que se tenha a ação completa do
warfarim no fator IX são necessários 2 dias. O que se observa é que a latência
do efeito do warfarim é de 24 a 48 horas, pois neste período quase todos os
fatores já foram substituídos, renovados. O warfarim possui uma meia vida
muito longa.
A proteína C, que é um anticoagulante natural que inibe o fator V, tem uma
vida de 8 horas, logo uma meia vida menor. Então, no momento que se
administra o warfarim, a primeira substância que vai perder a atividade é o
anticoagulante natural, ou seja, com as primeiras doses do warfarim o que
ocorre é um efeito pró-coagulante, devido a inibição da síntese da proteína C,
que por ser um anticoagulante natural, ocorre um efeito favorável a
coagulação. Esse é um dos motivos que mostra a importância de quando se
administrar o warfarim o paciente já esteja heparinizado (TTO: primeiro usa-se
heparina devido ao efeito imediato, e ao longo do tempo adiciona o warfarim,
para quando se interromper a ação da heparina este paciente já ter a ação do
warfarim).
Fatores que interferem nos efeitos do warfarim
- Aumento da vitamina K inibe a ação do warfarim – alimentos ricos em vit.K
(verduras e legumes) podem interferir com a ação do warfarim.
- O warfarim é matabolizado pelo citocromo P450. Substâncias que induzem o
P450 vão diminuir o efeito do warfarim e substâncias que inibem o P450 vão
aumentar seus efeitos.
- O warfarim, muitas vezes, vai ser administrado junto com um antiplaquetário,
logo, a aspirina vai aumentar o seu efeito pela inibição da COX
- O warfarim não pode ser utilizado em grávidas, pois é teratogênico e o feto
não possui todos os fatores da coagulação ativos, logo com a passagem
transplacentaria do warfarim, pode haver interferência na coagulação do feto
provocando hemorragia cerebral. Nestes casos deve-se usar a heparina.
Aspirina
Mecanismo de ação
Inibição da ciclooxigenase de plaquetas, que inibe a síntese a tromboxano,
que é um importante ativador da agregação plaquetária.
A aspirina administrada em baixas doses (1160 – 320 mg / dia) inibe a
ciclooxigenase das plaquetas, mas não inibe a ciclooxigenase do endotélio,
logo, se tem a inibição da síntese de tromboxano nas plaquetas, mas não se
tem inibição da prostaciclina liberada pelo endotélio. A prostaciclina inibe a
agregação plaquetária, vasodilatador. A aspirina em baixas doses melhora o
equilíbrio entre prostaciclina e prostaglandina.
A ciclooxigenase presente nas plaquetas não é resintetizada, pois as
plaquetas não possuem núcleo, logo não têm DNA. A ciclooxigenase
sintetizada nas plaquetas já tem a COX constitutiva, que uma vez inibida pela
aspirina (inibe irreversivelmente a ciclooxigenase) ela não mais funciona. Já no
endotélio, as células endoteliais sintetizam novas ciclooxigenases, de modo
que se tem uma maior quantidade de COX sendo formada, do que sendo
inibida pela aspirina. A aspirina tem demonstrado uma maior sobrevida em
vários pacientes envolvidos nos fatores de risco de tromboembolia.
Há novos inibidores plaquetários, que são os inibidores da tromboxano
sintetase, que é uma enzima da plaqueta que converte os endoperóxidos em
tromboxano, porém os resultados clínicos obtidos com esses medicamentos
não foram satisfatórios.
Ticlopidina
A ticlopidina é muito utilizada atualmente, normalmente em associação com a
aspirina. Essa associação visa reduzir as doses da aspirina. A ticlopidina tem
mecanismo de ação muito diferente da aspirina.
Mecanismo de ação
O ADP é um importante ativador da agregação plaquetária, que é liberado
pelos eritrócitos e pelas próprias plaquetas. Esse ADP se liga a receptores de
ADP presentes na membrana das plaquetas. Os receptores de ADP são
acoplados a proteína Gi. A ativação desses receptores promove o aumento do
CA intracelular e a diminuição do AMPc, que são 2 efeitos extremamente
importantes para ativar a agregação plaquetária.
A ticlopidina apresenta como desvantagens a grande latência para o
surgimento dos efeitos, que leva aproximadamente 1 semana. Ela é indicada
na prevenção de acidentes vasculares em pacientes que já tiveram AVC
isquêmico, síndrome isquêmica, infarto do miocárdio, angina estável, enfim
todos os pacientes que têm placa de ateroma podem fazer uso clínico da
ticlopidina associada com a aspirina. Outra indicação é para pacientes
submetidos a angioplastia com ou sem implante de stent. A angioplastia
consiste no aumento da luz de uma região obstruída no vaso, por uma
estenose ou por uma placa de ateroma, através de um balonete. O stent é
implantado na coronária impedindo que ela faça uma reestenose. Quase 50%
dos pacientes que eram submetidos a uma angioplastia tinham que ser
submetidos a uma nova angioplastia em 6 meses, pois o vaso fazia uma
reestenose, ou seja, a placa voltava a se formar. O uso da ticlopidina e da
aspirina veio melhorar muito a situação destes pacientes, pois atualmente se
administra esses 2 anti-plaquetários antes da angioplastia e durante 1 mês
após o procedimento se faz uso da ticlopidina e se faz uso da aspirina
independentemente, o que melhorou muito os resultados das angioplastias.
Efeitos adversos
Alterações gastrintestinais (náusea, vômito, diarréia), trombocitopenia e
neutropenia.
Clopidogrel
Ë um análogo da ticlopidina, só que possui menor latência, é mais tolerável em
relação as alterações gastrintestinais e apresenta menor trombocitopenia e
neutropenia, porém ainda precisa ser avaliado, pois ele é muito menos
utilizado que a ticlopidina. A ticlopidina precisa ser administrada 2 vezes ao
dia, enquanto e o clopiclogrel 1vez ao dia.
Inibidores da glicoproteína plaquetária
Nas paredes das plaquetas existem os receptores chamados de glicoproteína
Iib / IIIa (GPIIb/ IIIa), que são ativados por alguns fatores como fosfolipídios,
tromboxano, trombina, colágeno . A ativação destes receptores favorece a
agregação plaquetária e favorece também a ligação das plaquetas com o
endotélio, via fator de Von Willebrand, que é sintetizado pelo endotélio. Então,
se o receptor GPIIb / IIIa for inibido haverá redução da agregação plaquetária
e redução da agregação das plaquetas com o endotélio.
O receptor GP é importante para a agregação plaquetária e ele também é um
receptor para fibrinogênio, que é convertido em fibrina. Este receptor vai se
ligar ao fibrinogênio na formação do coagulo, e também se ligara ao fator de
Von Willebrand que esta presente no endotélio.
O Reopro é a droga deste gênero mais utilizada, é extremamente caro. O
Reopro é um anticorpo monoclonal contra o receptor GP. Sua indicação é para
a angioplastia, embora não seja muito utilizado devido ao seu preço, ele
também se associa a aspirina e a heparina. Apresenta como efeitos adversos:
sangramento e trombocitopenia.
Referência:
1.Karin Klack, Jozélio Freire de Carvalho - VITAMINA K metabolismo, fontes e
interação com o anticoagulante varfarina, Artigo de revisão.
2. Fundamentos Farmacológico-Clíncos dos Medicamentos de uso corrente Jorge Bermudez (Diretor da ENSP/ FIOCRUZ),Gonzalo Vecina Neto (DiretorPresidente da ANVISA).
3.livro do xerox