Lipossomas/Microemulsões/

Lipossomas/Microemulsões/
Emulsões múltiplas
Os lipossomas constituem, atualmente, um sistema muito empregado na
área cosmética e farmacêutica para veicular princípios ativos fundamentais,
além de promover o incremento de liberação de fármacos;
São vesículas esféricas, constituídas de uma ou várias bicamadas
concêntricas de lipídeos, que isolam um ou vários compartimentos aquosos
internos do meio externo.
Sua constituição oferece grande afinidade aos fosfolipídeos cutâneos;
Apresenta como vantagens:
- Elevada biocompatibilidade;
- São sistemas altamente versáteis;
- Têm sido amplamente utilizados como veículo em formulações
farmacêuticas e cosméticas, pois em sua estrutura proporciona a
encapsulação de substâncias ativas hidrofílicas e lipofílicas, visto serem
constituídos por compostos anfifílicos.
Lipossomas são vesículas constituídas de uma ou mais bicamadas
fosfolipídicas orientadas concentricamente em torno de um compartimento
aquoso e servem como carreadores de fármacos, biomoléculas ou agentes
de diagnóstico. A estabilidade dos lipossomas pode ser afetada por fatores
químicos, físicos e biológicos. Após administração intravenosa, lipossomas
convencionais são rapidamente capturados pelo sistema fagocitário
mononuclear. Para evitar essa captura, lipossomas furtivos foram
desenvolvidos, os quais apresentam a superfície modificada com
componentes hidrofílicos. Para permitir a liberação seletiva do fármaco nos
sítios alvos, ligantes de reconhecimento específico são conjugados na
superfície de lipossomas. Em geral, os métodos de preparação de
lipossomas incluem hidratação de um filme lipídico seguida de sonicação ou
extrusão para redução do tamanho das vesículas. Os lipossomassão
caracterizados quanto ao tamanho e composição química das vesículas e
conteúdo do material encapsulado. Constata-se que os lipossomas oferecem
maior eficácia e segurança com relação aos tratamentos convencionais.
Apesar de algumas formulações lipossomais serem comercializadas desde
os anos 1980 para tratamento de infecções fúngicas sistêmicas e do câncer,
problemas de ordem tecnológica e biológica fazem com que os lipossomas
sejam ainda extensivamente estudados para desenvolvimento de
formulações estáveis no organismo visando à terapia de várias doenças,
principalmente do câncer.
Porque Usar Lipossomas na Liberação de Fármacos?
Mudança na absorção e biodistribuição;
Resistência a multifármacos;
Decréscimo dos efeitos colaterais;
Proteje os fármacos.
Afeta o tempo no qual o fármaco é liberado ;
aumenta a duração da ação e diminui administração;
Lipossomas auxilia na aplicação de fármacos com:
Índice Terapêutico baixo;
Rápido metabolismo;
Farmacocinética desfavorável;
Baixa solubilidade;
Que apresentam problemas de Estabilidade;
Ou sejam irritantes.
Podem ser classificados em termos de tamanho, número de lamelas (e sua
posição relativa), constituição lipídica (o que condiciona a sua carga),
estabilidade e modo de preparação.
A estabilidade dos lipossomas pode ser afetada por fatores químicos, físicos
e biológicos. Após administração intravenosa, lipossomas convencionais
são rapidamente capturados pelo sistema fagocitário mononuclear. Para
evitar essa captura, lipossomas furtivos foram desenvolvidos, os quais
apresentam a superfície modificada com componentes hidrofílicos. Para
permitir a liberação seletiva do fármaco nos sítios alvos, ligantes de
reconhecimento específico são conjugados na superfície de lipossomas.
Para saber mais leia o texto: Lipossomas e suas aplicações terapêuticas:
Estado da arte
Em:
http://www.scielo.br/pdf/rbcf/v43n2/02.pdf
Características estruturais dos vários tipos de lipossomas:
convencionais - (A) fármaco hidrofílico no interior do lipossoma e (B)
fármaco lipofílico adsorvido ou inserido na bicamada lipídica; catiônico (C);
de longa circulação (Stealth®) – com polímero hidrofílico na superfície (D);
sítio-específicos – (E), (F) com anticorpos ligantes e (G) com peptídeos e
proteínas ligantes na superfície; virossomas – com envelope viral na
superfície (H); (I) DNA-plasmídeo encapsulado em lipossomas catiônicos.
A sua nomenclatura é baseada no seu número de bicamadas lipídicas
(lamelas) e no seu tamanho;
Para os lipossomas de preparação imediata, utilizados em todos os
primeiros estudos, ficou consagrado o nome de vesículas multilamelares ou
MLV;
Para muitas das aplicações, torna-se importante a utilização de um sistema
de interpretação mais simples e melhor definido em termos estruturais, tais
como os lipossomas unilamelares;
vesículas unilamelares grandes (LUV- “large unilamellar vesicles”) que são
de diâmetro superior a 100nm;
vesículas unilamelares gigantes (GUV- “giant unilamellar vesicles”) com
dimensões de 1μm a 10µm.
vesículas unilamelares pequenas (SUV- “small unilamellar vesicles”) que são
de diâmetro entre 20 a 50nm;
Além do tamanho e número de lamelas, outro fator essencial para a
caracterização de um lipossoma é a constituição das bicamadas lipídicas;
A composição fosfolipídica, a presença de esteróis, a proporção destes
componentes e a inserção de outras moléculas nas bicamadas, vão
condicionar vários parâmetros da membrana e do próprio lipossoma: a sua
carga, estabilidade, curvatura da(s) bicamada(s), entre outros.
Estas vesículas são constituídas basicamente por fosfolipídeos (podendo
ser de natureza sintética ou natural), esteróis e um antioxidante. Os lipídeos
mais utilizados nas formulações de lipossomas são os que apresentam uma
forma cilíndrica como as fosfatidilcolinas, fosfatidilserina, fosfatidilglicerol e
esfingomielina, que tendem a formar uma bicamada estável em solução
aquosa. As fosfatidilcolinas são as mais empregadas em estudos de
formulação de lipossomas, pois apresentam grande estabilidade frente a
variações de pH ou da concentração de sal no meio.
Diferentes métodos de preparação de lipossomas em escala laboratorial são
propostos para obtenção de 1 a 10 mL de preparação, tais como redispersão
de um filme lipídico, para produção de MLV, seguido de sonicação, extrusão
e microfluidificação para obtenção de SUV ou LUV . Entretanto, os dois
últimos métodos podem ser também utilizados em escala industrial. A
microfluidificação é fundamentada nos princípios da dinâmica de fluidos
para produção de lipossomas em processo contínuo, o qual é compatível
com as boas práticas de fabricação de produtos farmacêuticos.
Problemas relacionados ao custo de produção dos lipossomas:
$$$$;
Baixa ¨shelf life¨ (Instabilidade Física, Química e biológica)
Baixa encapsulação (Fármacos Polares e sem cargas opostas, pode sofrer
modificações)
Estas vesículas são constituídas basicamente por fosfolipídeos (podendo
ser de natureza sintética ou natural), esteróis e um antioxidante. Os lipídeos
mais utilizados nas formulações de lipossomas são os que apresentam uma
forma cilíndrica como as fosfatidilcolinas, fosfatidilserina, fosfatidilglicerol e
esfingomielina, que tendem a formar uma bicamada estável em solução
aquosa. As fosfatidilcolinas são as mais empregadas em estudos de
formulação de lipossomas, pois apresentam grande estabilidade frente a
variações de pH ou da concentração de sal no meio.
Diferentes métodos de preparação de lipossomas em escala laboratorial são
propostos para obtenção de 1 a 10 mL de preparação, tais como redispersão
de um filme lipídico, para produção de MLV, seguido de sonicação, extrusão
e microfluidificação para obtenção de SUV ou LUV . Entretanto, os dois
últimos métodos podem ser também utilizados em escala industrial. A
microfluidificação é fundamentada nos princípios da dinâmica de fluidos
para produção de lipossomas em processo contínuo, o qual é compatível
com as boas práticas de fabricação de produtos farmacêuticos.
Problemas relacionados ao custo de produção dos lipossomas:
$$$$;
Baixa ¨shelf life¨ (Instabilidade Física, Química e biológica)
Baixa encapsulação (Fármacos Polares e sem cargas opostas, pode sofrer
modificações)
Cinética de liberação
em organismos vivos, os lipossomas interagem, no primeiro momento, com
os componentes dos fluidos biológicos, o que pode alterar a permeabilidade
de sua membrana e a velocidade de liberação da substância encapsulada.
substâncias incorporadas nas membranas dos lipossomas, a quantidade de
substância liberada dependerá do coeficiente de partição da substância
entre a membrana e a fase aquosa, assim como dos componentes desta
fase.
substâncias incorporadas no compartimento aquoso, a criação de um
gradiente de concentração da substância através da membrana faz com que
esta atue como barreira, limitando a velocidade de difusão das substâncias
para o meio externo.
Substâncias de grande tamanho e elevada polaridade serão retidas com
maior eficiência no compartimento aquoso interno dos lipossomas que as
substâncias de pequeno tamanho e de baixa polaridade, respectivamente.
a constante de difusão da substância é inversamente proporcional à
viscosidade da membrana, podemos prever que membranas na fase gel
reterão a substância encapsulada com maior eficiência que membranas na
fase cristal-líquido.
A pressão osmótica do meio interno dos lipossomas é um outro fator
importante que vai influenciar a liberação do princípio ativo encapsulado.
Deve-se evitar preparar lipossomas com pressão osmótica interna superior
à externa, pois isto provoca a entrada de água nos lipossomas, podendo
induzir um choque osmótico com conseqüente liberação da substância
encapsulada.
MACRO X MICROEMULSÃO
As emulsões são conhecidas como sendo misturas relativamente estáveis
de água e componentes oleosos ou graxos, na presença de um
emulsionante.
As emulsões são classificadas em 4 tipos, de acordo com o tamanho das
partículas:
Macroemulsões (400nm);
Microemulsões (100nm);
Miniemulsões (100 a 400nm);
TIPOS DE MICROEMULSÕES
Figura 2 - Tipos de microemulsões: A: Microemulsões óleo em água; B:
Estrutura bicontínua rica em água; C: Estrutura bicontínua rica em óleo; D:
Microemulsões água em óleo
VANTAGENS:
Facilidade de preparação
Translucidez
Estabilidade
Possibilidade de filtração
Veiculação de fármacos de diferentes polaridades
Baixa viscosidade
Vantagens farmacéuticas
Proteção do fármaco solubilizado na fase dispersa
Aumento da biodisponibilidade
Solubilização assegurada
Absorção por endocitose, micelação ou capilar linfático
Sistema disperso termodinamicamente estável que simula o processo de absorção
de lípidos do TGI
DESVANTAGENS:
Utiliza grandes quantidades de tensoativo e co-tensoativo.
EXEMPLOS DE COMPONENTES EMPREGADOS NO SEU PREPARO:
Fase apolar
Óleos vegetais naturais e modificados
Ésteres de ácidos graxos e seus derivados etoxilados
Óleos de silicone.
Fase polar
Tampões,
Soluções salinas,
Misturas de solventes hidrofílicos.
Surfactantes:
Não iônicos: Derivados de ácidos e álcoois graxos etoxilados
Zwiteriônicos: Fosfolípideos, lecitinas,diacilfosfatidilcolina
Catiônicos: Alquilamônio quaternários
Aniônicos: sulfosuccinatos
CO-SURFACTANTES OU CO-TENSOATIVOS:
Def: Qualquer componente que modifique as propriedades de empacotamento do
surfactante.
Exemplos
Álcoois de cadeia média
Aminas
Propilenoglicol
Aminoálcoois
Funções
Diminuir a tensão interfacial
Particionar-se entre ambas fases (melhora solubilidade mútua)
Diminuir as interações repulsivas
Etapas da obtenção de microemulsões
Para o preparo de uma microemulsão é necessário observar-se algumas etapas:
Selecionar os componentes
Definir a relação surfactante/cosurfactante
Titular a uma relação definida de mistura de componentes
Proceder à caracterização
Construir o Diagrama de Fases.
APLICAÇÕES:
Administração transdérmica de fármacos: anestésicos locais, antifúngicos.
Aumento da biodisponibilidade de fármacos lipofílicos: corticóides e hormônios
sexuais.
Fórmulas injetáveis: fármacos oncológicos (vantagem: tamanho, capacidade de
esterilização por calor ou por filtração esterilizante)
Administracção oral de peptídeos: insulina, vasopressina, ciclosporina.
Colirios: pilocarpina
Aerossol: salbutamol
Produtos comercializados
Extenso uso em cosmética: perfumes, protetores solares, produtos capilares.
Administração de lípideos por vía intravenosa (Nutrição parenteral)
Fármacos antivirais e imunosupressores em cápsulas e fórmulas líquidas
SITUAÇÃO ATUAL:
Desenvolvimento de microemulsões farmaceuticamente aceitáveis.
O futuro é promissor para veiculação tanto de princípios ativos pouco solúveis em
água como para fármacos peptídicos lábeis.
Muito boas expectativas para formas orais, parenterais, transdérmicas,
As microemulsões tem demonstrado melhoria dos parâmetros farmacocinéticos
dos fármacos veiculados.
EMULSÕES MÚLTIPLAS - DEFINIÇÃO
Emulsão múltipla do tipo óleo-em-água-em-óleo como sistema carreador para a
liberação controlada de substâncias terapeuticamente ativas. (Photo:
Pharmaceutical Technology, University of Tübingen
Emulsões Múltiplas podem ser consideradas como emulsões de emulsões.
Emulsões múltiplas, ou emulsões que possuam estruturas ternárias, quaternárias
ou mais complexas têm sido estudadas desde sua primeira
descrição por Seifriz, em 1925.
Emulsões Múltiplas - Tipos
As emulsões múltiplas mais simples, também chamadas de emulsões duplas, são
sistemas ternários compostos por uma estrutura água-óleo-água ou óleo-águaóleo.
• A/O/A: são sistemas onde pequenas gotículas de água ficam dentro de
gotículas maiores de óleo, que por sua vez estão dispersos em uma
•
fase contínua de água, ou seja, as fases aquosas, interna e externa,
estão separadas por uma fase oleosa (REMINGTON, 1995).
O/A/O: a fase aquosa está entre duas fases oleosas (REMINGTON,
1995).
APLICAÇÕES:
APLICAÇÕES:
Adjuvantes em vacinas (antígeno + modificador de resposta imune)
Substitutos para glóbulos vermelhos
Direcionamento linfático de fármacos
Sistemas de liberação prolongada
Absorção de drogas em casos de intoxicação
EMULSÕES MÚLTIPLAS – Sistemas Quaternários
Por serem dispersões, as emulsões múltiplas são inerentemente instáveis. Esta
instabilidade está associada à grande área interfacial existente em seu sistema.
Desta forma, o sistema tende a que as gotículas se aglutinem, com isso reduzindo
a energia e destruindo a emulsão.
Para prevenir isso, um terceiro componente é adicionado, o tensoativo.
No entanto, como uma emulsão múltipla é mais complexa que uma simples
emulsão agua-óleo ou óleo-água, esta irá exigir, no mínimo 2 tensoativos:
Um predominantemente hidrofílico, que irá estabilizar a emulsão o/a e um
predominantemente lipofílico, que irá estabilizar a emulsão a/o.
É importante observar que a pressão osmótica, em uma emulsão a/o/a, deve
ser equilibrada entre as fases interna e externa, caso contrário haverá
migração da água e perda da estabilidade.
Desta forma, emulsões múltiplas que serão administradas por via endovenosa
devem ter seu compartimento interno isotonizado.
A fase oleosa intermediária serve como uma membrana semipermeável, desta
forma, a liberação do fármaco pode ser controlada, desde que este seja colocado
na fase mais interna.
A Administração In vivo de emulsões a/o/a/, mostra que estas se decompõe em
emulsões a/o, pois há a solubilização de sua fase externa nos fluidos biológicos.
Já as emulsões o/a/o, mantém sua estrutura de múltiplas fases.
Emulsões Múltiplas - Estabilidade
A estabilidade de uma emulsão múltipla se baseia inteiramente na estabilidade
dos filmes de tensoativo que se formam nas interfaces. Quanto mais estáveis
estes filmes, maior a estabilidade da emulsão.
As emulsões múltiplas A/O/A que contêm A/O e O/A simples, exigem pelo menos
dois tensoativos presentes no sistema:
Tensoativo hidrófobo: de baixo balanço hidrofílico – lipofílico (EHL) para estabilizar
a emulsão principal A/O, sendo adicionado na fase oleosa. Fica presente tanto na
interface principal (entre o interior da fase aquosa e fase oleosa) como também na
fase externa aquosa.
Tensoativo hidrofílico: de elevado EHL para estabilizar a emulsão secundaria O/A,
sendo adicionado na fase externa aquosa. Fica presente somente na fase externa
aquosa.
O Tensoativo hidrófobo, presente na fase oleosa, é solubilizado e transportado
para a fase exterior aquosa o que resulta numa diminuição da concentração de
tensoativos hidrofóbicos na fase oleosa.
• Importante determinar durante o desenvolvimento da formulação a melhor
concentração mínima de tensoativos hidrofóbicos, evitando assim qualquer
potencial de toxicidade. (JIAO, 2003).
Se o Tensoativo hidrofílico excede a CMC, pode levar a ruptura do óleo e a perda
das gotículas da camada interna aquosa, para evitar que isso ocorra é preferível
uma elevada concentração de tensoativos hidrofóbicos.
Emulsões Múltiplas
Caso não haja quantidade suficiente de tensoativo, as gotículas se unirão por
coalescência, levando à separação de fases. As emulsões podem ser
estabilizadas, também, com o uso de proteínas, que tenham afinidade pela
interface.
PROCEDIMENTO DE OBTENÇÃO
PREPARO
As emulsões múltiplas podem ser preparadas da seguinte forma:
Primeiramente, é preparada uma emulsão A/O, incorporando lentamente e sob
agitação a fase aquosa na fase oleosa, esta contendo um emulsificante lipofílico
(baixo EHL). Este procedimento é realizado a 80°C.
Em uma segunda fase, a emulsão primária é incorporada vagarosamente em uma
solução aquosa, contendo um emulsificante hidrofílico (alto EHL)
O sistema é mantido a temperatura ambiente, sob agitação lenta (500 rpm).
Emulsões Múltiplas
PREPARO
Podemos também preparar emulsões múltiplas com uso de capilares:
APLICAÇÕES DAS EMULSÕES MÚLTIPLAS
Estudos indicam um potencial na utilização sistema de liberação controlada com
uma ação prolongada.
Tem fácil aplicação cutânea e caráter de encapsulação de princípios ativos em
três fases diferentes, podendo veicular substâncias incompatíveis entre si.
Encobrimento de sabores desagradáveis,
Melhor estabilidade, proteção contra o ambiente externo
LIBERAÇÃO:
Desempenha um papel de uma membrana dialisante em relação a um produto
incorporado na fase interna que será liberado numa velocidade controlada para a
fase externa.
Adjuvantes que promovem aumento de viscosidade, estabilizam o sistema de
emulsão e diminui a difusão promovendo uma liberação controlada do ativo.
PROMOVE:
Proteção de ativos
Menor toxicidade
Efeito prolongado do ativo.
A instabilidade para tais sistemas múltiplos como forma de liberação controlada
pode representar uma grande desvantagem, pois causará a liberação rápida do
princípio ativo provocando efeitos indesejáveis .