RDC 133 , 134 , 135 e 899

Resolução - RDC nº 133, de 29 de maio de 2003
D.O.U de 02/06/2003
Dispõe sobre o registro de Medicamento Similar e dá outras providências.
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária no uso da atribuição que lhe
confere o art. 11, inciso IV do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto nº 3.029, de 16
de abril de 1999, c/c o art. 111, inciso I, alínea "b", § 1º do Regimento Interno aprovado pela
Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, em reunião
realizada em 6 de março de 2003,
considerando a Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976, que dispõe sobre a vigilância a que
ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, cosméticos,
saneantes e outros produtos;
considerando a Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, que altera a Lei nº 6.360, de 23 de
setembro de 1976, que dispõe sobre a vigilância sanitária, estabelece o medicamento genérico,
dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos e dá outras
providências;
considerando que a ANVISA tem como missão institucional, no âmbito do mercado
farmacêutico, assegurar que os medicamentos apresentem garantia de segurança, eficácia e
qualidade;
considerando o Decreto nº 3.961, de 10 de outubro de 2001, que altera o Decreto nº 79.094, de 5
de janeiro de 1977, que atualiza as definições de medicamento similar, medicamento de
referência e medicamento genérico;
considerando as diretrizes da Política Nacional de Medicamentos instituída pela Portaria/MS nº
3916 de 1998, quanto à regulamentação sanitária, a promoção da produção na perspectiva da
farmacoeconomia, bem como a promoção racional de medicamentos.,
adota a seguinte Resolução e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação:
Art. 1º Aprovar o Regulamento Técnico, em anexo, para registro de Medicamento Similar.
Art. 2º Determinar que, para o registro como Medicamento Similar, as empresas interessadas
deverão cumprir os dispositivos deste Regulamento.
Art. 3o Determinar que somente os centros habilitados pela ANVISA podem realizar os testes
para comprovar a equivalência farmacêutica (REBLAS) e os ensaios de Biodisponibilidade
Relativa exigidos por este Regulamento.
Art 4° Esta Resolução entra em vigor na data da sua publicação, revogando-se a Portaria nº 19 de
16 de fevereiro de 1996 e a Resolução - RDC nº 157 de 31 de maio de 2002.
CLAUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES
ANEXO
REGULAMENTO TÉCNICO PARA MEDICAMENTO SIMILAR
ABRANGÊNCIA
Este Regulamento estabelece os critérios para o registro de Medicamento Similar.
COMPOSIÇÃO
Este Regulamento é composto por três partes: das medidas antecedentes ao registro, as exigências
legais e técnicas do registro, as medidas pós-registro.
O detalhamento técnico para efeito de execução e atendimento às exigências legais pertinentes ao
registro e as alterações e inclusões destes, estarão dispostas em guias oficiais específicos por
temas.
As definições dos termos técnicos deste regulamento, já definidas em legislação, estão contidas
no GLOSSÁRIO DE DEFINIÇÕES LEGAIS. As demais são as seguintes:
DEFINIÇÕES
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA - Quociente da quantidade e velocidade de princípio ativo
que chega à circulação sistêmica a partir da administração extravascular de um preparado e a
quantidade e velocidade de princípio ativo que chega à circulação sistêmica a partir da
administração extravascular de um produto de referência que contenha o mesmo princípio ativo.
FORMA FARMACÊUTICA - Estado final de apresentação que os princípios ativos
farmacêuticos possuem após uma ou mais operações farmacêuticas executadas com a adição de
excipientes apropriados ou sem a adição de excipientes, a fim de facilitar a sua utilização e obter
o efeito terapêutico desejado, com características apropriadas a uma determinada via de
administração.
FÓRMULA - Relação quantitativa dos farmoquímicos que compõe um medicamento.
REBLAS - Denominação comum dos laboratórios habilitados que integram a Rede Brasileira de
Laboratórios Analíticos em Saúde.
I - DAS MEDIDAS ANTECEDENTES AO REGISTRO DE MEDICAMENTO SIMILAR
O proponente, antes de apresentar a petição de registro de um produto como Medicamento
Similar, deverá formalmente:
1. Consultar a ANVISA sobre a pertinência do medicamento de referência ao qual pretende ser
um similar, apresentando na consulta os seguintes dados, tanto do medicamento teste quanto do
Medicamento de Referência apontado: empresa, medicamento, princípio ativo, forma
farmacêutica, concentração e um comprovante de comercialização/distribuição no Brasil do
medicamento apontado como referência. A ANVISA, no prazo máximo de 60 dias, deliberará
favoravelmente, ou indicará um outro medicamento de Referência ou ainda sugerirá que a
empresa encaminhe a petição como Medicamento Novo.
2. Notificar a produção de lotes-piloto de acordo com o GUIA PARA A NOTIFICAÇÂO DE
LOTES PILOTO DE MEDICAMENTOS, exceto produtos importados.
II - DO REGISTRO
1. No ato do protocolo de pedido de registro de um produto como Medicamento Similar, a
empresa deverá protocolar um processo único, com relatórios em separado para cada forma
farmacêutica. A empresa deverá ter cumprido com todas as exigências antecedentes ao registro e
apresentar
os
seguintes
documentos:
a)
Formulários
de
petição
de
registro.
b) Via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária, ou
isenção
quando
for
o
caso;
c) Cópia da Licença de Funcionamento da empresa (Alvará Sanitário), atualizada;
d) Certificado de Responsabilidade Técnica, atualizado, emitido pelo Conselho Regional de
Farmácia;
e) Cópia do protocolo da notificação da produção de lotes-piloto;
2. No ato do protocolo de pedido de registro de um produto como Medicamento Similar, o
proponente deverá apresentar relatório contendo as seguintes informações técnicas:
a) Dados gerais: texto de bula, esboço de "lay-out" de rótulo e embalagem, conforme a legislação
vigente. Com relação à bula dos medicamentos produzidos por laboratórios farmacêuticos
oficiais, estes deverão seguir regulamentações específicas. No caso de apresentações em gotas
(soluções orais e oftálmicas, emulsões orais e suspensões orais, nasais e oftálmicas), deverá ser
determinado o número de gotas que corresponde a 1 ml, indicando-se a concentração do fármaco
por ml.;
b) Prazo de validade: apresentar resultados do estudo de estabilidade acelerada de três lotes-piloto
utilizados nos testes, acompanhados dos estudos de estabilidade de longa duração em andamento,
ou estudos de estabilidade de longa duração já concluídos de acordo com o GUIA PARA A
REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE MEDICAMENTOS;
c) Todos os medicamentos deverão apresentar os resultados dos testes de equivalência
farmacêutica, descrevendo a metodologia utilizada, realizados por laboratórios habilitados
(REBLAS), conforme GUIA PARA REALIZAÇÃO DE ESTUDO E ELABORAÇÃO DO
RELATORIO DE EQUIVALENCIA FARMACEUTICA.
d) Relatório de testes de Biodisponibilidade Relativa, para os medicamentos de venda sob
prescrição médica e não isentos deste estudo, realizados em laboratório certificado pela ANVISA.
Deverão ser utilizados lotes para os quais já tenham sido comprovados a estabilidade e que
tenham sido produzidos nos equipamentos que serão utilizados na produção em escala industrial.
O estudo de biodisponibilidade relativa deverá estar de acordo com o GUIA PARA DESENHOS
APLICÁVEIS A ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA. É facultado à empresa enviar protocolo
do estudo de Biodisponibilidade Relativa. Este protocolo deve estar de acordo com o GUIA
PARA ELABORAÇÃO DE PROTOCOLO DE ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE
RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA. Os resultados deverão ser apresentados de acordo com o
GUIA PARA ELABORAÇÃO DE RELATÓRIO TÉCNICO DE ESTUDOS DE
BIODISPONIBILIDADE
RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA.
d-1 Os medicamentos isentos deste estudo estão contemplados no GUIA PARA ISENÇAÕ E
SUBSTITUIÇÃO DE ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA. No caso de formulações orais de
liberação imediata com princípio(s) ativo(s) de alta solubilidade, de alta permeabilidade intestinal
e ampla janela terapêutica, que já tenham sido liberadas da prova de biodisponibilidade relativa
pelos órgãos regulatórios dos Estados Unidos (FDA) e da Europa (EMEA), deverão incluir
documentação
comprovando
esta
isenção.
d-2 Caso os parâmetros farmacocinéticos (C máx., AUC e T max) entre o medicamento teste e
referência indiquem necessidade de ajuste, a formulação do produto poderá ser alterada até que
eles sejam compatíveis. A empresa optando em não modificar a formulação deverá propor uma
posologia que garanta segurança e eficácia caso as curvas farmacocinéticas estejam abaixo do
limite de segurança e acima do limite terapêutico. Neste caso o medicamento terá que ser
registrado como produto resultante de alteração de propriedades farmacocinéticas, será isento de
apresentação de estudo clínico e não poderá ser um produto de referência.
d-3 Em caso de Medicamento Similar composto por associações medicamentosas, ou duas ou
mais apresentações em uma mesma embalagem para uso concomitante ou seqüencial, será
exigida a comprovação da biodisponibilidade relativa de cada principio ativo da fórmula em
relação ao medicamento de referência.
e) Relatórios completos de produção: forma farmacêutica, descrição detalhada da fórmula
completa designando os componentes conforme a DCB, DCI ou a denominação descrita no CAS,
respeitando-se esta ordem de prioridade; descrição da quantidade de cada substância expressa no
sistema internacional de unidades (SI) ou unidade padrão, indicando sua função na fórmula;
tamanhos mínimo e máximo dos lotes industriais a serem produzidos; descrição de todas as
etapas do processo de produção contemplando os equipamentos utilizados; cópia de dossiês
completos de produção e controle de qualidade com inclusão de ordem de produção, processo de
produção detalhado e controle em processo, referentes aos três lotes pilotos fabricados (para
medicamentos importados o dossiê deverá ser referente a três lotes industriais produzidos nos três
últimos anos de fabricação). No caso de medicamentos com três ou mais concentrações diferentes
e formulações proporcionais, apresentar os dossiês da menor e da maior concentração. Descrição
dos critérios de identificação do lote industrial.
f) Relatório completo do controle de qualidade de todas as matérias-primas utilizadas e do
medicamento: apresentar a especificação, a referência bibliográfica da Farmacopéia consultada e
reconhecida pela ANVISA, de acordo com a legislação vigente. No caso de não se tratarem de
compêndios oficiais reconhecidos pela ANVISA, apresentar especificações, a descrição detalhada
de todas as metodologias utilizadas no controle de qualidade, com os métodos analíticos
devidamente validados para o(s) princípio(s) ativo(s) e para o medicamento de acordo com o
GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS E BIOANALÍTICOS, indicando a
fonte bibliográfica ou de desenvolvimento. Neste último caso apresentar tradução quando o
idioma não seja o inglês ou espanhol.
A respeito do(s) fármaco(s) a solicitante deve informar qual fabricante está sendo utilizado no
lote do medicamento submetido à equivalência farmacêutica e a biodisponibilidade relativa e
enviar cópias das documentações originais abaixo discriminadas da(s) empresa(s) fabricante(s)
do(s) fármaco(s):
f.1 dados gerais da empresa fabricante com o endereço completo do local de fabricação do
fármaco;
f.2
cópia
do
laudo
do(s)
fabricante(s)
do(s)
fármaco(s);
f.3
quantificação
e
limites
dos
principais
contaminantes;
f.4 quando houver apresentação de mais de um fabricante do fármaco, deve ser apresentado além
dos itens acima discriminados a seguinte documentação para aquele(s) fabricantes não
submetido(s) à equivalência farmacêutica e Bioequivalência:
f.4.1 resultados e avaliação do estudo de estabilidade acelerada de um lote do medicamento
produzido para cada fabricante apresentado, conforme os critérios do GUIA PARA A
REALIZAÇÃO
DE
ESTUDOS
DE
ESTABILIDADE;
f.4.2 laudo analítico do medicamento de acordo com as especificações e metodologias
apresentadas
durante
o
processo
de
registro
para
cada
fabricante.
f.4.3 para formas farmacêuticas sólidas, perfil de dissolução comparativo entre o medicamento
que foi submetido aos estudos de bioequivalência e de equivalência farmacêutica com o
medicamento
produzido
por
cada
fabricante;
f.4.4 para suspensões, apresentar resultados de teste relativo à verificação do tamanho das
partículas entre um lote do medicamento submetido aos estudos de bioequivalência e de
equivalência farmacêutica e um lote do medicamento produzidos por cada fabricante, para
concentrações máxima e mínima do produto, quando aplicável, a fim de demonstrar que não
houve alteração significativa entre o tamanho de partículas desses lotes.
g) Especificações do material de embalagem primária. Em caso da presença de gotejador,
apresentar testes analíticos de rotina acompanhados da metodologia;
h) Enviar informações adicionais de acordo com a legislação vigente sobre controle da
Encefalopatia Espongiforme Transmissível, quando cabível.
3. Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (BPFC) emitido pela ANVISA, para a
linha de produção na qual o produto classificado como medicamento similar será fabricado, ou
ainda, cópia do protocolo de solicitação de inspeção para fins de emissão do certificado de BPFC.
Este protocolo será válido desde que a linha de produção pretendida esteja satisfatória na última
inspeção para fins de verificação do cumprimento de BPFC realizada.
4. Os fabricantes ou seus representantes que pretendam comercializar medicamentos similares
produzidos em território estrangeiro, e importados a granel, na embalagem primária ou como
produto terminado, além dos dispositivos anteriores, terão que apresentar:
a) Autorização da empresa fabricante para o registro, representação comercial e uso da marca no
Brasil, quando couber.
b) Cópia do Certificado de BPFC emitido pela ANVISA para a empresa fabricante, atualizado,
por
linha
de
produção
b.1 No caso da ANVISA ainda não ter realizado inspeção na empresa fabricante, será aceito
comprovante do pedido de inspeção sanitária a ANVISA, acompanhado do certificado de boas
práticas de fabricação de produtos farmacêuticos por linha de produção, emitido pelo órgão
responsável pela Vigilância Sanitária do país fabricante.
b.2 A ANVISA poderá, conforme legislação específica, efetuar a inspeção da empresa fabricante
no país ou bloco de origem.
c) Metodologia de controle de qualidade físico-química, química, microbiológica e biológica a
ser realizada pelo importador, de acordo com a forma farmacêutica, do produto a granel, na
embalagem primária ou terminado. Caso o método não seja farmacopeico, enviar a validação da
metodologia analítica.
d) Para produtos farmacêuticos importados a granel, Certificado de Boas Práticas de Fabricação
emitido pela ANVISA para a linha de embalagem realizada no País.
e) Para produtos farmacêuticos importados a granel, na embalagem primária ou terminados, os
resultados e avaliação do teste de estabilidade na embalagem final de comercialização devem
seguir o GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE DE
MEDICAMENTOS. Enviar cópia dos resultados originais deste estudo, ficando facultado à
empresa o envio da tradução, caso o idioma seja o inglês ou espanhol. A tradução será obrigatória
nos demais idiomas. Na ocorrência da necessidade de importar amostras, dever-se-á solicitar a
ANVISA a devida autorização para esta importação.
f) Contar o prazo de validade do produto importado a granel a partir da data de fabricação do
produto no exterior e não da data de embalagem no Brasil, respeitando o prazo de validade
registrado na ANVISA.
g) Todo material que compõe o dossiê do produto, tais como os relatórios de produção e controle
de qualidade, as informações contidas em rótulos, bulas e embalagens, devem estar em idioma
português, atendendo à legislação em vigor. Os documentos oficiais em idioma estrangeiro
usados para fins de registro, expedidos pelas autoridades sanitárias, deverão ser acompanhados de
tradução juramentada na forma da lei.
5. É obrigatório o envio de documentação referente a mais de um local de fabricação, caso a
empresa solicite o registro em mais de um local de fabricação concomitantemente. Esta
possibilidade terá o tratamento de alteração/inclusão de local de fabricação e, portanto, toda a
documentação e provas exigidas no GUIA PARA REALIZAÇÃO DE ALTERAÇÕES E
INCLUSÕES PÓS-REGISTRO DE MEDICAMENTOS deverão ser cumpridas.
6. Os Medicamentos Similares terão que adotar obrigatoriamente nome comercial ou marca, com
exceção dos casos previstos em legislação específica. Estes produtos não são intercambiáveis por
lei. A elaboração dos nomes deve seguir legislação específica.
7. Todos os documentos deverão ser encaminhados na forma de uma via impressa assinados na
folha final e rubricada em toda as folhas pelo responsável técnico pela empresa. Adicionar cópia
de todos os relatórios técnicos em disquete ou CD-ROM, com arquivos no formato arquivo.doc
ou outro aceito pela ANVISA.
8. A ANVISA poderá, a qualquer momento e a seu critério, exigir provas adicionais de identidade
e qualidade dos componentes de um medicamento e/ou requerer novas provas para comprovação
de biodisponibilidade relativa ou equivalência farmacêutica, caso ocorram fatos que dêem ensejo
a avaliações complementares, mesmo após a concessão do registro.
III - DAS MEDIDAS DO PÓS - REGISTRO
1. As alterações de registro devem seguir os processos especificados no GUIA PARA
REALIZAÇÃO DE ALTERAÇÕES E INCLUSÕES PÓS-REGISTRO DE MEDICAMENTOS.
A não realização de provas de biodisponibilidade relativa, ou de estabilidade nas circunstâncias
definidas neste Guia implicará em infração sanitária.
2. A ANVISA poderá realizar a análise de controle de lotes comercializados para fins de
monitoração da qualidade e conformidade do medicamento com o registrado, em laboratórios
oficiais.
3. Decorrido o prazo de validade declarado para o medicamento, a empresa deverá protocolar na
forma de complementação de informações ao processo, relatório de resultados e avaliação final
do estudo de estabilidade de longa duração dos três lotes apresentados na submissão, de acordo
com o cronograma previamente apresentado, assim como a declaração do prazo de validade e
cuidados de conservação definitivos. A falta deste encaminhamento implicará em infração
sanitária.
4. Todas as empresas, no primeiro semestre do ultimo ano do qüinqüênio de validade do registro
já concedido, deverão apresentar os seguintes documentos para efeito de renovação a ANVISA:
a)
Formulário
de
petição
devidamente
preenchido;
b) Via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária ou
de
isenção,
quando
for
o
caso;
c) Certificado de Responsabilidade Técnica, atualizado, emitido pelo Conselho Regional de
Farmácia;
d) Apresentar cópia de notas fiscais comprovando a comercialização do medicamento em um
máximo de 3 (três) notas por forma farmacêutica. Poderá ser apresentada uma declaração
referente às apresentações comerciais não comercializadas para as quais a empresa tenha
interesse em manter o registro, desde que pelo menos uma apresentação daquela forma
farmacêutica tenha sido comercializada. Os Laboratórios Oficiais, quando não houver a produção
do medicamento no referido período, apresentar uma justificativa da não comercialização.
e) A última versão de bula impressa que acompanha o produto em suas embalagens comerciais.
f) Apresentar listagem que contemple todas as alterações e/ou inclusões pós-registro ocorridas
durante o último período de validade do registro do produto, acompanhados de cópia do D.O.U.,
ou
na
ausência,
cópia
do
protocolo
da(s)
petição(ões)
correspondente(s).
g) Para produtos importados apresentar os respectivos laudos de três lotes importados nos últimos
três anos do controle de qualidade físico-químico, químico, microbiológico e biológico, de acordo
com a forma farmacêutica, realizado pelo importador no Brasil.
Resolução - RDC nº 134, de 29 de maio de 2003
D.O.U de 02/06/2003
Dispõe sobre a adequação dos medicamentos já registrados.
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária no uso da atribuição que lhe
confere o art. 11, inciso IV do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto nº 3.029, de 16
de abril de 1999, c/c o art. 111, inciso I, alínea "b", § 1º do Regimento Interno aprovado pela
Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, em reunião
realizada em 6 de março de 2003,
considerando que a Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976, que dispõe sobre a vigilância a que
ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, cosméticos,
saneantes e outros produtos;
considerando a Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, que altera a Lei nº 6.360, de 23 de
setembro de 1976, que dispõe sobre a vigilância sanitária, estabelece o medicamento genérico,
dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos e dá outras
providências;
considerando que a ANVISA/MS tem como missão institucional, no âmbito do mercado
farmacêutico, assegurar que os medicamentos apresentem garantia de segurança, eficácia e
qualidade;
considerando o Decreto nº 3.961, de 10 de outubro de 2001, que altera o Decreto nº 79.094, de 5
de janeiro de 1977, que atualiza as definições de medicamento similar, medicamento de
referência e medicamento genérico;
considerando as diretrizes da Política Nacional de Medicamentos instituída pela Portaria/MS nº
3916 de 1998, quanto à regulamentação sanitária, a promoção da produção na perspectiva da
farmacoeconomia, bem como a promoção racional de medicamentos,
adota a seguinte Resolução e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação:
Art 1o Por ocasião da primeira renovação de registro após a publicação desta resolução, todos os
detentores de registro de medicamentos devem enviar relatórios de produção, controle de
qualidade tais quais descritos nos regulamentos específicos.
Art. 2o Somente os centros habilitados pela ANVISA podem realizar os testes para comprovar a
equivalência farmacêutica (REBLAS) e os ensaios de Biodisponibilidade Relativa exigidos por
esta Resolução.
Art. 3º Por ocasião da primeira renovação após a publicação desta resolução, os detentores de
registro de medicamento similar cujo vencimento dá-se após 1º de dezembro de 2004, devem
optar por uma das condições abaixo:
I - Manter seu enquadramento como Medicamento Similar, apresentando todas as provas e
documentações condizentes com esta categoria, de acordo com esta legislação.
II - Alterar seu enquadramento para medicamentos fitoterápicos, biológicos, homeopáticos,
medicamentos novos ou registro de medicamentos específicos, conforme o caso, apresentando
todas as provas e documentação condizentes com estas categorias, de acordo com as disposições
legais vigentes.
Parágrafo único. Caso o medicamento seja de venda sob prescrição médica para algumas
indicações terapêuticas e de venda sem prescrição médica para outras, o detentor deste Registro
poderá optar nesta renovação por um tipo de categoria de venda para o medicamento. Caso deseje
as duas categorias, uma será objeto da renovação e a outra, objeto de um novo registro. Neste
caso, devem ser adotados nomes comerciais distintos, já que a categoria de venda não é a mesma.
O mesmo raciocínio se aplica a associações que contenham ao menos um princípio ativo com
estas características em doses fixas em uma mesma formulação ou duas ou mais apresentações
em uma mesma embalagem para uso concomitante ou seqüencial.
Art. 4º Os detentores de registros de medicamentos enquadrados como similares que pretendam
manter ou enquadrar seus produtos na categoria de medicamento similar, devem encaminhar a
ANVISA, documento na forma de ofício, indicando o produto de referência ao qual deseja se
assemelhar, no segundo semestre do quarto ano do qüinqüênio de validade do registro.
Parágrafo único. A ANVISA manifestar-se-á no prazo de 60 (sessenta) dias e deliberará quanto
ao medicamento de referência.
Art. 5º Por ocasião da primeira renovação após a publicação desta Resolução, os detentores de
registro cujo vencimento dá-se após 1 de dezembro de 2004 e que se enquadram como similares,
devem apresentar testes de equivalência farmacêutica, de acordo com o GUIA PARA
REALIZAÇÃO DE ESTUDO E ELABORAÇÃO DO RELATÓRIO DE EQUIVALÊNCIA
FARMACÊUTICA.
Art. 6º Por ocasião da primeira renovação após a publicação desta Resolução, os detentores de
registros de medicamentos enquadrados como similares, únicos no mercado (exceto os produtos
que hoje estão registrados como novos e os já definidos como referência), cujo vencimento dá-se
após 1 de dezembro de 2004, devem apresentar sob forma de complementação de informação:
I - No caso de princípios ativos isolados, relatório de ensaios clínicos para comprovar a eficácia
terapêutica ou dados de literatura que comprovem eficácia e segurança através de estudos clínicos
publicados em revistas indexadas (MEDLINE, Chemical Abstracts, BIOSIS, International
Pharmaceutical Abstracts ou Biological Abstratcts).
II - No caso de associações medicamentosas de produtos sintéticos ou semi-sintéticos, ou duas ou
mais apresentações em uma mesma embalagem para uso concomitante ou seqüencial, além da
comprovação de eficácia por princípio ativo ou da associação, o proponente deve apresentar:
a) estudos de biodisponibilidade relativa entre os princípios ativos associados e cada princípio
ativo isolado que garantam que a absorção e distribuição dos princípios ativos em associação não
são afetadas. Não sendo possível, enviar a biodisponibilidade de cada princípio ativo isolado.
b) racionalidade da associação.
c) estudos que demonstrem que a associação previne o advento de resistência microbiana quando
se tratar de antibióticos.
Parágrafo único. O enquadramento dos produtos conforme o caput deste artigo dá direito a não
apresentar testes de equivalência farmacêutica e biodisponibilidade relativa neste momento, e ter
destaque no Compêndio de Bulas de Medicamentos da ANVISA,
Art. 7o Por ocasião da segunda renovação após a publicação desta Resolução, os detentores de
registros de medicamentos similares de venda sob prescrição médica e não isentos da prova de
biodisponibilidade relativa, devem apresentar os resultados desta prova, com exceção dos
produtos definidos nos arts. 8o e 9°, no formato proposto pelo GUIA PARA ELABORAÇÃO DE
RELATÓRIO TÉCNICO DE ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE
RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA.
Parágrafo único. Caso os parâmetros farmacocinéticos (C máx., AUC e T max) entre o
medicamento teste e referência indiquem necessidade de ajuste, a formulação do produto poderá
ser alterada até que eles sejam compatíveis. A empresa optando em não modificar a formulação
deverá propor uma posologia que garanta segurança e eficácia caso as curvas farmacocinéticas
estejam abaixo do limite de segurança e acima do limite terapêutico. Neste caso o medicamento
terá que ser renovado como produto resultante de alteração de propriedades farmacocinéticas,
será isento de apresentação de estudo clínico e não poderá ser um produto de referência.
Art. 8o Por ocasião da primeira renovação após a publicação desta Resolução, os detentores de
registro de medicamentos similares cujo vencimento dá-se após 1 de dezembro de 2004,
classificados como antibióticos, antiretrovirais e antineoplásicos, não isentos da prova de
biodisponibilidade relativa, devem apresentar os resultados desta prova, no formato proposto pelo
GUIA PARA ELABORAÇÃO DE RELATÓRIO TÉCNICO DE ESTUDO DE
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA.
Parágrafo único. Caso os parâmetros farmacocinéticos (C máx., AUC e T max) entre o
medicamento teste e referência indiquem necessidade de ajuste, a formulação do produto poderá
ser alterada até que eles sejam compatíveis. A empresa optando em não modificar a formulação
deverá propor uma posologia que garanta segurança e eficácia caso as curvas farmacocinéticas
estejam abaixo do limite de segurança e acima do limite terapêutico. Neste caso o medicamento
terá que ser renovado como produto resultante de alteração de propriedades farmacocinéticas,
será isento de apresentação de estudo clínico e não poderá ser um produto de referência.
Art. 9° No prazo de até 1 (um) ano e meio após a publicação desta Resolução, os detentores de
registro de medicamentos similares contendo os princípios ativos listados abaixo, isolados ou em
associações e ainda nas formas de todos os seus sais e isômeros, devem apresentar os resultados
de estudos de biodisponibilidade relativa no formato proposto pelo GUIA PARA
ELABORAÇÃO DE RELATÓRIO TÉCNICO DE ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE
RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA.
Forma
Princípio Ativo farmacêutica
Referência
Àcido valpróico Cápsulas e xarope
Aminofilina
Comprimidos
Comprimidos e
Carbamazepina suspensão oral
Ciclosporina
Cápsulas
Clindamicina
Cápsulas
Depakene – Abbott
Aminofilina – Novartis
Tegretol – Novartis
Clonidina
Clozapina
Digoxina
Comprimidos
Comprimidos
Comprimidos
Sandimun – Novartis
Dalacin C - Pharmacia do Br
Atensina – Boehringer
Ingelheim
Leponex – Novartis
Digoxina - Glaxo Wellcome
Disopiramida
Comprimidos
Comprimidos,
Cápsulas e
Fenitoína
suspensão oral
Lítio
Comprimidos
Isotretinoína
Cápsulas
Minoxidil
Comprimidos
Comprimidos e
Oxcarbazepina suspensão oral
Prazosin
Cápsulas
Comprimidos e
Primidona
suspensão oral
Procainamida Comprimidos
Quinidina
Teofilina
Verapamil
Warfarina
Comprimidos
Comprimidos
Comprimidos
Comprimidos
Dicorantil – Aventis
Hidantal – Aventis
Carbolítium – Eurofarma
Roacutan-Roche
Loniten - Pharmacia do Br
Trileptal-Novartis
Minipress – Pfizer
Epidona – Wyeth_Whitehall
Procamide - Zambon
Quinidine Duriles –
AstraZeneca
Teolong – Knoll
Dilacoron – Knoll
Marevan – Zest Ftca
Parágrafo único. As empresas detentoras de registro de medicamentos que contenham os
princípios ativos listados acima, isolados ou em associações, não apresentem as informações
requeridas no prazo estipulado, terão seus registros cancelados.
Art 10 Por ocasião da primeira renovação após a publicação desta Resolução, os detentores de
registro de medicamentos cujo vencimento dá-se após 1 de dezembro de 2004, à base de drogas
sintéticas, semi-sintéticas ou biológicas associados com fitoterápicos, vitaminas/ sais
minerais/aminoácidos, medicamentos homeopáticos, preparados homeopáticos e/ou opoterápicos
em doses fixas em uma mesma formulação ou duas ou mais apresentações em uma mesma
embalagem para uso concomitante ou seqüencial, oral e/ou injetável, e estas categorias associadas
entre si, que pretendam manter-se no mercado, devem apresentar estudos clínicos de eficácia da
associação, publicados em revistas indexadas (Medline, Chemical Abstracts, Biosis, International
Pharmaceutical Abstracts ou Biological Abstracts), ou estudos clínicos de eficácia de cada
princípio ativo isolado desde que se apresente justificativa técnica de que a associação é racional,
ou seja, de que os efeitos de cada princípio ativo são aditivos ou sinérgicos sem apresentar maior
risco ao paciente, ou alterar a fórmula.
§ 1o Os medicamentos que não atenderem ao caput deste artigo não terão seus registros
renovados já que esta associação não comprovou seu benefício e expõe a população a riscos
sanitários desnecessários.
§ 2° Caso a empresa opte por alterar sua fórmula, pode manter o registro e a marca, desde que
submeta toda a documentação e provas segundo a legislação vigente para cada categoria.
§ 3° As empresas que possuem associações injetáveis devem apresentar justificativa de
risco/beneficio em comparação com apresentações orais já existentes no mercado.
Art 11 Por ocasião da primeira renovação após a publicação desta Resolução, os detentores de
registro de medicamentos cujo vencimento dá-se após 1 de dezembro de 2004, à base de
associações entre quatro ou mais princípios ativos sintéticos e/ou semi-sintéticos em doses fixas
em uma mesma formulação ou duas ou mais apresentações em uma mesma embalagem para uso
concomitante ou seqüencial, oral e/ou injetável que pretendam manter-se no mercado, devem
apresentar os estudos clínicos de eficácia da associação, publicados em revistas indexadas
(Medline, Chemical Abstracts, Biosis, International Pharmaceutical Abstracts ou Biological
Abstracts), ou estudos clínicos de eficácia de cada princípio ativo isolado desde que se apresente
justificativa técnica de que a associação é racional, ou seja, de que os efeitos de cada princípio
ativo são aditivos ou sinérgicos sem apresentar maior risco ao paciente, ou alterar a fórmula.
§ 1o Os medicamentos que não atenderem ao caput deste artigo não terão seus registros
renovados já que esta associação não comprovou seu benefício e expõe a população a riscos
sanitários desnecessários.
§ 2° Caso a empresa opte por alterar sua fórmula, pode manter o registro e a marca, desde que
submeta toda a documentação e provas segundo o GUIA PARA REALIZAÇÃO DE
ALTERAÇÕES E INCLUSÕES PÓS-REGISTRO DE MEDICAMENTOS.
§ 3° As empresas que possuem associações injetáveis devem apresentar justificativa de
risco/beneficio em comparação com apresentações orais já existentes no mercado.
§ 4° Se a associação for de até 4 princípios ativos sendo um deles a cafeína, o caput deste artigo
não se aplica.
Art. 12 Por ocasião da primeira renovação após a publicação desta Resolução, os detentores de
registro de medicamentos cujo vencimento dá-se após 15 de abril de 2004 que contenham em sua
formulação os seguintes princípios ativos, associados em doses fixas em uma mesma formulação
ou duas ou mais apresentações em uma mesma embalagem para uso concomitante ou seqüencial,
ou isolados: Gomenol; Eucaliptol; Salicilamida; Limão bravo; Cinarizina; Canfossulfonato de
sódio, Alho; Supra-renal; Vitamina C; Cloreto de amônio; Guaifenesina; Creosoto de Faia;
Hidróxido de alumínio; e que tenham indicação terapêutica para o tratamento sintomático da
gripe, devem:
I - apresentar os estudos clínicos de eficácia da monodroga ou da associação, publicados em
revistas indexadas (Medline, Chemical Abstracts, Biosis, International Pharmaceutical Abstracts
ou Biological Abstracts), ou estudos clínicos de eficácia de cada princípio ativo isolado desde que
se apresente justificativa técnica de que a associação é racional, ou seja, de que os efeitos de cada
princípio ativo são aditivos ou sinérgicos sem apresentar maior risco ao paciente, ou
II - alterar a fórmula suprimindo estes princípios ativos quando se tratar de associações ou
III - alterar a indicação terapêutica com comprovada eficácia.
§ 1o Os produtos que não atenderem ao caput deste artigo não terão seus registros renovados já
que de acordo com o Relatório do "Painel de Avaliação dos Medicamentos Antigripais" (vide
portal da ANVISA), estes produtos expõem a população a riscos sanitários desnecessários.
§ 2° Caso a empresa opte por alterar sua fórmula ou indicação terapêutica, pode manter o registro
e a marca, desde que submeta toda a documentação e provas segundo a legislação vigente.
§ 3° Apresentações injetáveis com indicação terapêutica para o tratamento sintomático da gripe,
devem apresentar justificativa de risco/beneficio em comparação com apresentações orais já
existentes no mercado.
Art. 13 Por ocasião da primeira renovação após a publicação desta Resolução, os detentores de
registro de medicamentos cujo vencimento dá-se após 15 de abril de 2004 que contenham em sua
formulação os seguintes princípios ativos, associados em doses fixas em uma mesma formulação
ou duas ou mais apresentações em uma mesma embalagem para uso concomitante ou seqüencial,
ou isolados: Adenosina; Ripason; (nome comercial), Glycyrrhiza glabra L. - (Alcaçuz);
Foeniculum vulgare Hill. - (Erva-doce, Funcho); Extratos e óleos de Mentha sp. (Hortelã);
Mentol; Zingiber officinale Rosc. - (Gengibre); Remijia ferruginea DC - (Quina mineira);
Extratos de Atropa belladonna L. - (extrato de Beladona); Extratos de Cynara scolymus L. (Alcachofra); Extratos de Rhamnus purshiana DC. - (Extrato de Cáscara Sagrada); Extratos de
Solanum paniculatum L. - (extrato de Jurubeba); Vitaminas do complexo B; Pothomorphe
umbellata (L.) Miq. - (elixir, extrato de Capeba); Extrato de mucosa gástrica, Extrato de pâncreas,
Extrato hepático, Extrato de bile; Princípio detoxificante do fígado e que tenham indicação
profilática como hepatoprotetor, devem:
I - apresentar os estudos clínicos de eficácia da monodroga ou da associação, publicados em
revistas indexadas (Medline, Chemical Abstracts, Biosis, International Pharmaceutical Abstracts
ou Biological Abstracts), ou estudos clínicos de eficácia de cada princípio ativo isolado desde que
se apresente justificativa técnica de que a associação é racional, ou seja, de que os efeitos de cada
princípio ativo são aditivos ou sinérgicos sem apresentar maior risco ao paciente, ou
II - alterar a fórmula suprimindo estes princípios ativos quando se tratar de associações ou
III - alterar a indicação terapêutica com comprovada eficácia.
§ 1o Os produtos que não atenderem ao caput deste artigo não terão seus registros renovados já
que de acordo com o Relatório do "Painel de Avaliação dos Hepatoprotetores" (vide portal da
ANVISA), estes produtos expõem a população a riscos sanitários desnecessários.
§ 2° Caso a empresa opte por alterar sua fórmula ou indicação terapêutica, pode manter o registro
e a marca, desde que submeta toda a documentação e provas segundo a legislação vigente.
Art. 14 Por ocasião da primeira renovação após a publicação desta Resolução, os detentores de
registro de medicamentos cujo vencimento dá-se após 1 de dezembro de 2004, à base de
vitaminas e/ou minerais e/ou aminoácidos, que possuam pelo menos um ativo acima dos níveis
máximos de segurança de vitaminas e/ou minerais para medicamentos, devem alterar a
formulação para níveis considerados seguros.
§ 1º Caso não existam valores dos níveis máximos de segurança para determinado princípio ativo
na legislação brasileira, podem ser aplicados os níveis máximos de segurança de outros países,
desde que seja apresentada a cópia da comprovação do nível máximo de segurança
regulamentado através de códigos oficias destes países.
§ 2º A empresa deve apresentar à ANVISA toda a documentação segundo a legislação vigente
para a medicamentos enquadrados na categoria de registro de medicamentos específicos. Os
produtos que não atenderem ao caput deste artigo não terão seus registros renovados.
§ 3° As vitaminas e/ou minerais e/ou aminoácidos que devido a sua indicação estão acima dos
níveis máximos de segurança, sendo, portanto de venda sob prescrição médica, devem se
enquadrar ao regulamento de medicamentos similares ou novos.
Art 15 As empresas com produtos já cadastrados na ANVISA como isentos de registro devem
solicitar sua atualização cadastral no prazo de 3 anos após a data da última concessão do cadastro.
Nesta ocasião devem apresentar a documentação estabelecida no REGULAMENTO TÉCNICO
PARA O REGISTRO DE MEDICAMENTOS ESPECÍFICOS E CADASTRO DE
MEDICAMENTOS ISENTOS DE REGISTRO, item II, com exceção da cópia do protocolo da
notificação da produção de lotes-piloto.
§ 1o Os produtos já isentos de registro cujo prazo de atualização cadastral finde até 30 dias após a
publicação desta Resolução terão uma extensão de prazo de até 180 dias para adequação a esta
Resolução.
§ 2o Os produtos que não atenderem ao disposto no caput deste artigo terão canceladas as
isenções concedidas anteriormente.
Art. 16 Por ocasião da primeira renovação após a publicação desta Resolução, os detentores de
registro de medicamentos homeopáticos injetáveis, devem apresentar estudos de risco/beneficio
em comparação com a apresentação oral do mesmo produto.
Parágrafo único. Caso as empresas detentoras de registro de medicamentos homeopáticos
injetáveis não apresentarem as informações requeridas no caput deste artigo, não terão seus
registros renovados.
Art. 17 Os medicamentos fitoterápicos registrados anteriormente a 31/01/1995, exceto os já
enquadrados como fitoterápicos tradicionais, devem apresentar na primeira renovação de registro
após a publicação desta Resolução:
I - avaliação de toxicidade pré-clínica do medicamento fitoterápico, compreendendo, no mínimo
a determinação da DL50 em 2 espécies animais, uma das quais obrigatoriamente não-roedor;
toxicidade crônica (mínimo de 90 dias), quando se tratar de medicamento de uso frequente ou por
período prolongado (+ de 2 semanas); toxicidade dérmica, no caso de produtos destinados a uso
tópico.
II - relatórios de produção e controle de qualidade atualizados de acordo com a legislação
vigente.
Art. 18 Esta Resolução entra em vigor na data da sua publicação.
CLAUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES
Resolução - RDC nº 135, de 29 de maio de 2003
D.O.U de 02/06/2003
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe
confere o art. 11, inciso IV do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto nº 3.029, de 16
de abril de 1999, c/c o art. 111, inciso I, alínea "b", § 1º do Regimento Interno aprovado pela
Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada em 22 de dezembro de 2000, em reunião
realizada em 6 de março de 2003,
considerando a Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976, e seu Regulamento, aprovado pelo
Decreto nº 79.094, de 5 de janeiro de 1977, que estabelece as bases legais para concessão de
registro de medicamentos;
considerando a Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999, que estabelece as bases legais para
instituição do medicamento genérico no País;
considerando que a mesma Lei, em seu art. 2º, determina sua regulamentação pelo órgão federal
responsável pela vigilância sanitária;
considerando que o medicamento genérico no País é prioridade da política de medicamentos do
Ministério da Saúde;
considerando a necessidade de assegurar a qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos
genéricos bem como garantir sua intercambialidade com os respectivos produtos de referência,
adotou a seguinte Resolução, e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação:
Art. 1º Aprovar o Regulamento Técnico para Medicamentos Genéricos, anexo.
Art. 2º Determinar que as empresas interessadas no registro de medicamentos genéricos
cumpram, na íntegra, os dispositivos deste Regulamento.
Parágrafo único. Para efeito do disposto neste Regulamento, as empresas deverão pautar-se nos
procedimentos técnicos descritos em guias específicos, aprovados pela Diretoria Colegiada e
publicados no Diário Oficial da União (DOU).
Art. 3º Determinar que somente os centros autorizados pela ANVISA poderão realizar testes de
equivalência farmacêutica e biodisponibilidade relativa/bioequivalência.
Parágrafo único. As empresas interessadas na execução dos testes deverão providenciar seu
cadastramento na ANVISA e cumprir os requisitos legais pertinentes à sua atividade.
Art. 4º Fica revogada a Resolução RDC nº 84, de 19 de março de 2002.
Art. 5º Esta Resolução entra em vigor na data da sua publicação.
CLAUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES
ANEXO
REGULAMENTO TÉCNICO PARA MEDICAMENTOS GENÉRICOS
Abrangência
Este Regulamento tem a finalidade de estabelecer preceitos e procedimentos técnicos para
registro de medicamento genérico no Brasil, descritos nos itens seguintes.
I. Definições utilizadas para registro de medicamentos genéricos.
II. Medidas antecedentes ao registro.
III. Exigências para registro.
IV. Medicamentos que não serão aceitos como genéricos.
V. Medidas pós-registro.
VI. Critérios para prescrição e dispensação de medicamentos genéricos.
Acompanha este Regulamento o Anexo I, intitulado "Folha de rosto do processo de registro e
pós-registro de medicamentos genéricos".
A definição de procedimentos técnicos para efeito de execução e atendimento às exigências legais
pertinentes ao registro e ao pós-registro consta de guias específicos, publicados no DOU.
I - Definições utilizadas para registro de medicamentos genéricos
1. Biodisponibilidade: "indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em
uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua
excreção na urina". (Lei nº 9.787, de 10/2/99)
2. Denominação Comum Brasileira (DCB): "denominação do fármaco ou princípio
farmacologicamente ativo aprovada pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária". (Lei
nº 9.787, de 10/2/99)
3. Denominação Comum Internacional (DCI): "denominação do fármaco ou princípio
farmacologicamente ativo recomendada pela Organização Mundial da Saúde". (Lei nº 9.787, de
10/2/99)
4. Equivalência terapêutica: dois medicamentos são considerados terapeuticamente equivalentes
se eles são farmaceuticamente equivalentes e, após administração na mesma dose molar, seus
efeitos em relação à eficácia e segurança são essencialmente os mesmos, o que se avalia por meio
de estudos de bioequivalência apropriados, ensaios farmacodinâmicos, ensaios clínicos ou
estudos in vitro.
5. Equivalentes farmacêuticos: são medicamentos que contêm o mesmo fármaco, isto é, mesmo
sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma
farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem cumprir com as mesmas
especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros
códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de
qualidade, relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo,
tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso.
6. Medicamento: "produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade
profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico". (Lei nº 5.991, de 17/12/73). É uma
forma farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente em associação com adjuvantes
farmacotécnicos.
7. Medicamentos bioequivalentes: são equivalentes farmacêuticos que, ao serem administrados na
mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais, não apresentam diferenças
estatisticamente significativas em relação à biodisponibilidade.
8. Medicamento de referência: "medicamento inovador registrado no órgão federal responsável
pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram
comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro". (Lei nº
9.787, de 10/2/99)
9. Medicamento genérico: "medicamento similar a um produto de referência ou inovador, que se
pretende ser com este intercambiável, geralmente produzido após a expiração ou renúncia da
proteção patentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada a sua eficácia, segurança
e qualidade, e designado pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI". (Lei nº 9.787, de 10/2/99)
10. Medicamento inovador: medicamento comercializado no mercado nacional, composto por,
pelo menos, um fármaco ativo, sendo que esse fármaco deve ter sido objeto de patente, mesmo já
extinta, por parte da empresa responsável por seu desenvolvimento e introdução no mercado do
país de origem. Em geral, o medicamento inovador é considerado medicamento de referência,
entretanto, na sua ausência, a Anvisa indicará o medicamento de referência.
11. Medicamento similar: "aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos,
apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e
indicação terapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado no órgão federal
responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir somente em características relativas ao
tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos,
devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. (Redação dada pela MP 2.19034, de 23 de agosto de 2001)" (Lei nº 9.787, de 10/2/99)
II - Medidas antecedentes ao registro
Previamente à apresentação do processo para registro de medicamento genérico, a empresa
interessada deverá:
1. solicitar à ANVISA, por escrito - meio eletrônico, ofício ou fax -, indicação do medicamento
de referência correspondente ao genérico que pretende registrar quando o nome do referência não
constar da lista divulgada pela Anvisa;
2. solicitar licença de importação (LI) de medicamentos à ANVISA para realização de ensaios in
vitro e in vivo.
3. apresentar Notificação de Produção dos Lotes-Piloto conforme disposto no GUIA PARA A
NOTIFICAÇÃO DE LOTES-PILOTO DE MEDICAMENTOS, quando for o caso.
Será facultada à empresa a apresentação do protocolo de estudo de bioequivalência.
III - Exigências para registro
O processo para solicitação de registro de medicamentos genéricos nacionais e importados deverá
ser composto pela documentação descrita a seguir, sendo vedada a análise de processos com
documentação incompleta.
1. Via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária ou
comprovante de isenção quando for o caso.
2. Cópia da Licença de Funcionamento da empresa (Alvará Sanitário), atualizada.
3. Cópia da Autorização de Funcionamento da empresa ou, quando for cabível, da Autorização
Especial de Funcionamento, publicada no DOU.
4. Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (CBPFC) emitido pela Anvisa
para a linha de produção na qual o medicamento, objeto de registro, será fabricado.
5. Para medicamentos importados, apresentar Certificado de Registro do Medicamento, no qual
conste o local de produção, que deverá ser o mesmo local de produção do medicamento objeto de
registro no Brasil.
6. Cópia da Notificação da Produção de Lotes-Piloto com o número de protocolo fornecido pela
Anvisa, quando houver.
7. Cópia do Certificado de Responsabilidade Técnica, atualizado, emitido pelo Conselho
Regional de Farmácia da unidade federativa em que o farmacêutico exerce sua função.
8. Cumprimento das condições estabelecidas na legislação vigente sobre o controle da
Encefalopatia Espongiforme Transmissível (EET).
9. Formulários de petição - FP1 e FP2.
10. Modelo de bula, rótulo e cartucho. As informações contidas na bula do medicamento genérico
não podem ser inferiores àquelas contidas na bula do medicamento de referência, reservando-se à
Anvisa o direito de exigir a complementação de dados sempre que houver recomendação técnica.
Deve estar anexa ao processo cópia da bula do medicamento de referência.
11. Relatório de produção
O Relatório de produção deverá conter:
11.1. fórmula-padrão; processo de produção; equipamentos utilizados na fabricação do
medicamento com detalhamento da capacidade máxima individual; e definição do tamanho do
lote industrial;
11.2. descrição completa da fórmula-mestre com designação dos componentes, respeitada a
denominação constante da DCB, DCI ou a denominação descrita no Chemical Abstract Substance
(CAS), nessa ordem de prioridade;
11.3. descrição da quantidade de cada substância, expressa no sistema métrico decimal ou
unidade padrão, com indicação de sua função na fórmula e a respectiva referência de
especificação de qualidade descrita na Farmacopéia Brasileira ou, na ausência desta, em outro
código oficial autorizado pela legislação vigente;
11.4. cópia de dossiês completos de produção e controle de qualidade, com inclusão de ordem de
produção, processo de produção detalhado e controle em processo, referentes aos três lotes-piloto
fabricados ou a três lotes industriais produzidos nos três últimos anos. No caso de medicamentos
com três ou mais concentrações diferentes e formulações proporcionais, apresentar os dossiês da
menor e da maior concentração.
A reprodutibilidade de resultados entre o lote utilizado no estudo de bioequivalência e os lotes
produzidos subseqüentemente deve ser verificada com emprego de métodos descritos na
Farmacopéia Brasileira ou outro compêndio reconhecido pela legislação vigente, podendo-se
utilizarem os métodos e especificações propostos no dossiê de registro do medicamento.
12. Relatório de controle de qualidade das matérias-primas
12.1. Excipientes
Citar a referência bibliográfica (compêndio oficial) de todos os excipientes utilizados na
formulação do medicamento. No caso de excipiente não descrito em compêndios oficiais,
apresentar as especificações e os métodos de análise adotados.
12.2. Fármaco(s)
A solicitante deverá enviar cópias das documentações originais abaixo discriminadas da(s)
empresa(s) fabricante(s) do(s) fármaco(s), podendo ser aceita a indicação de, no máximo três
empresas fabricantes.
12.2.1. dados gerais da empresa fabricante com o endereço completo do local de fabricação do
fármaco;
12.2.2. rota de síntese, com a descrição das moléculas intermediárias e seus nomes químicos;
12.2.3. descrição das especificações do fabricante;
12.2.4. identificação e métodos analíticos utilizados pelo fabricante;
12.2.5. quantificação e limites dos principais contaminantes, de acordo com a rota de síntese do
fármaco;
12.2.6. relação dos solventes utilizados no processo, de acordo com rota de síntese do fármaco;
12.2.7. dados sobre os teores dos estereoisômeros, no caso de fármacos que apresentam
quiralidade, cuja proporção de estereoisômeros possa comprometer a eficácia e a segurança do
medicamento;
12.2.8. informações sobre os prováveis polimorfos e, sempre que possível, a metodologia
analítica para sua determinação, no caso de fármacos que apresentem polimorfismo;
12.2.9. validação do método analítico, no caso de fármacos não descritos em compêndios oficiais.
12.2.10. deverá especificar qual o fabricante do(s) fármaco(s) que foi utilizado na produção do
medicamento submetido ao estudo de bioequivalência e/ou equivalência farmacêutica.
Para os medicamentos que não foram submetidos aos estudos de equivalência farmacêutica e
bioequivalência, no caso da apresentação de mais de um fabricante do(s) fármaco(s), além dos
documentos citados anteriormente, deverão incluir a seguinte documentação:
12.2.11. dossiê de produção e controle de qualidade de um lote do medicamento produzido com o
fármaco correspondente a cada fabricante apresentado;
12.2.12. resultados e avaliação do estudo de estabilidade acelerada de um lote do medicamento
produzido com o fármaco correspondente a cada fabricante apresentado, conforme os critérios do
GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE;
12.2.13. perfil de dissolução comparativo com o medicamento que foi submetido aos estudos de
bioequivalência e de equivalência farmacêutica para formas farmacêuticas sólidas;
12.2.14. resultado de teste, no caso de suspensões, de verificação do tamanho das partículas entre
um lote do medicamento submetido aos estudos de bioequivalência e de equivalência
farmacêutica e um lote do medicamento produzido com o fármaco correspondente a cada
fabricante apresentado, para a maior e menor concentração do produto, quando aplicável.
Fica facultado ao fabricante do fármaco enviar, diretamente a Anvisa, a documentação
explicitada neste item, devidamente identificada com o número do processo a que se relaciona.
13. Relatório de controle de qualidade do medicamento
O Relatório de controle de qualidade do medicamento deverá:
13.1. conter especificações e métodos analíticos;
13.2. apresentar validação dos métodos analíticos empregados, conforme orienta o GUIA PARA
VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS E BIOANALÍTICOS;
13.3. apresentar disquete com as especificações e os métodos analíticos em MS-Word. O disquete
deverá ser rotulado com os seguintes dados: nome da empresa; nome do medicamento;
concentração(ões); forma farmacêutica; tipo de método utilizado para análise do teor e
dissolução; e indicação da metodologia utilizada (farmacopéica ou método interno da empresa).
14. Estudos de estabilidade
No que se refere a estudos de estabilidade, deverão ser adotadas as seguintes providências:
14.1. apresentar resultados e avaliação do estudo de estabilidade acelerada dos três lotes pilotos e
cronograma dos estudos de estabilidade de longa duração, com prazo de validade previsto, de
acordo com os critérios do GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE
ESTABILIDADE;
14.2. apresentar, no caso de medicamentos genéricos importados a granel, os resultados e a
avaliação do teste de estabilidade acelerada em seu acondicionamento final de comercialização,
de acordo com o disposto no GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE
ESTABILIDADE
14.3. apresentar dados de estabilidade de longa duração, contemplando o prazo de validade
estabelecido para os medicamentos nacionais já registrados no país, bem como os importados;
14.4. apresentar, no caso de medicamentos cujo prazo de validade solicitado exceda a 24 meses,
estudo de estabilidade de longa duração já concluído. Em se tratando de estudos de estabilidade
realizados em desacordo com as condições estabelecidas no GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE
ESTUDOS DE ESTABILIDADE, o prazo de validade máximo concedido será de 24 meses;
14.5. apresentar, no caso de medicamentos com três ou mais concentrações diferentes e
formulações proporcionais, os resultados e avaliação do estudo de estabilidade da menor e da
maior concentração.
15. Dados sobre a embalagem primária
Deverão ser descritas as especificações e os métodos analíticos utilizados no controle de
qualidade da embalagem primária.
16. Relatório de equivalência farmacêutica
Deverá ser apresentado relatório técnico com os resultados e a avaliação do estudo de
equivalência farmacêutica realizado com o medicamento de referência comercializado no País,
conforme disposto no GUIA PARA REALIZAÇÃO DO ESTUDO E ELABORAÇÃO DO
RELATÓRIO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA;
Medicamento que se apresente na forma de comprimido revestido cujo medicamento de
referência seja comprimido simples ou vice versa poderá ser registrado como medicamento
genérico desde que o revestimento não apresente função gastro-protetora.
17. Relatório de testes biofarmacotécnicos
Deverá ser apresentado relatório técnico com os resultados e avaliação do estudo de
bioequivalência, conforme disposto no GUIA PARA PROVAS DE BIODISPONIBILIDADE
RELATIVA/BIOEQUIVALÊNCIA DE MEDICAMENTOS. A Anvisa poderá requerer estudos
complementares se julgar necessário.
A esse relatório técnico, a empresa deverá anexar cópia do FP1, do FP2, da folha de rosto cujo
modelo se encontra no Anexo I deste Regulamento, relatório de equivalência farmacêutica dos
produtos utilizados no estudo de bioequivalência e nos casos de solicitação de isenção de
bioequivalência, relatório do estudo de comparação dos perfis de dissolução, entre dosagens,
acompanhado de tabela com os valores individuais de todas as determinações.
Os tipos de medicamento isentos de estudo de bioequivalência e os casos em que pode haver
substituição desse estudo por teste de equivalência farmacêutica estão definidos no GUIA PARA
ISENÇÃO E SUBSTITUIÇÃO DE ESTUDOS DE BIOEQIVALÊNCIA.
Nos casos em que a isenção se baseie na comparação dos perfis de dissolução, esta deverá ser
realizada em laboratórios devidamente autorizados pela ANVISA utilizando a mesma
metodologia analítica empregada na equivalência farmacêutica. Em caso de método não
farmacopeico deverão ser estabelecidos os perfis de dissolução comparativos empregando os
medicamentos teste e referência sob várias condições, que devem incluir, no mínimo, três meios
de dissolução diferentes de acordo com o GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO PARA
FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS ORAIS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA.
As formulações orais de liberação imediata com princípio(s) ativo(s) de alta solubilidade, de alta
permeabilidade intestinal e ampla janela terapêutica, serão isentos dos estudos de
bioequivalência, desde que já tenham sido liberadas da prova de biodisponibilidade relativa pelos
órgãos regulatórios dos Estados Unidos (FDA) e da Europa (EMEA), e apresentam a
documentação comprovando esta isenção.
O estudo de bioequivalência deverá ser realizado, obrigatoriamente, com o mesmo lote utilizado
no estudo de equivalência farmacêutica.
Os estudos de bioequivalência que não empregarem desenho adequado ao tratamento estatístico
não serão aceitos, ainda que os critérios de aceitação estejam de acordo com o preconizado.
Em se tratando de produto importado, cujo teste de bioequivalência tenha sido realizado com
referência fabricado em outro país, deve ser enviada à Anvisa, até 30 de junho de 2003, cópia do
relatório do ensaio de dissolução comparativo entre os três medicamentos: teste, referência
comercializado no País e referência comercializado em outro país, empregado no estudo de
bioequivalência, de acordo com as diretrizes do GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO
PARA FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS ORAIS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA
(FFSOLI). Caso o perfil do medicamento de referência comercializado no País não seja
semelhante ao do referência comercializado em outro país, será necessário apresentar novo estudo
de bioequivalência, realizado com o referência comercializado no País. Após aquela data, a
obtenção do registro ficará condicionada à apresentação do estudo de bioequivalência com o
medicamento de referência comercializado no País. Quando se tratar de estudo de
bioequivalência realizado com medicamento de referência comercializado em outro país, deverão
ser apresentadas informações de identificação do fabricante (nome da empresa, local de
funcionamento, local de fabricação do medicamento).
IV - Medicamentos que não serão aceitos como genéricos
Não serão admitidos, para fim de registro de medicamento genérico:
1. medicamentos isentos de registro, de acordo com o art. 23 da Lei 6.360, de 23/9/75;
2. soluções parenterais de pequeno volume (sppv) e soluções parenterais de grande volume (spgv)
unitárias, isentas de fármacos, tais como água para injeção, soluções de glicose, cloreto de sódio,
demais compostos eletrolíticos ou açúcares;
3. produtos biológicos, imunoterápicos, derivados do plasma e sangue humano;
4. produtos obtidos por biotecnologia, excetuando-se os antibióticos, fungicidas e outros, a
critério da Anvisa;
5. fitoterápicos;
6. medicamentos que contenham vitaminas e/ou sais minerais;
7. anti-sépticos de uso hospitalar;
8. contraceptivos orais e hormônios endógenos de uso oral;
9. produtos com fins diagnósticos e contrastes radiológicos;
10. medicamentos isentos de prescrição médica, exceto:
10.1. antiácidos simples, antiácidos com antifiséticos ou carminativos, antifiséticos simples e
carminativos;
10.2. analgésicos não-narcóticos;
10.3. antiinflamatórios não-esteróides de uso tópico;
10.4. balsâmicos e mucolíticos.
V - Medidas pós-registro
1. A empresa fabricante de medicamento genérico, após a publicação do registro, deverá
apresentar à Anvisa:
1.1. comprovação da distribuição dos três primeiros lotes de fabricação para que a Anvisa, a seu
critério, faça recolhimento de amostras para análise de controle;
1.2. resultados e avaliação final do estudo de estabilidade de longa duração dos três primeiros
lotes produzidos, de acordo com o cronograma aprovado pela Anvisa. Nos casos de medicamento
registrado, cujo estudo de estabilidade não atenda ao descrito no GUIA PARA A REALIZAÇÃO
DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE, deverá ser apresentado novo estudo;
1.3. relatório de incidência de reações adversas e ineficácia terapêutica.
A empresa terá prazo de 180 dias, a contar da data de publicação do registro do medicamento
genérico no DOU, para comprovar o início da comercialização desse medicamento, mediante
apresentação à Anvisa de cópia de três notas fiscais. Esse prazo poderá, a critério da Anvisa e
mediante justificativa expressa da empresa, ser prorrogado uma única vez, por prazo não-superior
aos 180 dias iniciais, sob pena de cancelamento do registro.
Os laboratórios oficiais estão isentos da apresentação das notas fiscais, porém deverão comprovar
a produção e distribuição dos medicamentos.
2. Alterações e inclusões pós-registro
Deverá ser encaminhada à Anvisa toda a documentação referente à descrição das alteração e
inclusões realizadas no medicamento produzido, após obtenção do registro, conforme orienta o
GUIA PARA REALIZAÇÃO DE ALTERAÇÕES, INCLUSÕES E NOTIFICAÇÕES PÓSREGISTRO DE MEDICAMENTOS.
A empresa só poderá comercializar o produto com a alteração e/ou inclusão proposta após a
publicação do deferimento da petição no DOU.
Poderão ser solicitadas várias alterações de um mesmo medicamento, desde que seja apresentada
a documentação pertinente a cada uma delas.
Caso se constate alguma inclusão ou alteração no medicamento que não tenha sido previamente
comunicada à Anvisa e aprovada por ela, a empresa será penalizada com o cancelamento do
registro do medicamento.
3. Alterações, inclusões e notificações que necessitam de aprovação prévia para sua
implementação pelo fabricante:
3.1. alteração de rotulagem;
3.2. alteração do prazo de validade;
3.3. alteração nos cuidados de conservação;
3.4. alteração da rota de síntese do fármaco;
3.5. alteração de fabricante do fármaco;
3.6. alteração do local de fabricação;
3.7. alteração por modificação de excipiente;
3.8. alteração no processo de fabricação do medicamento;
3.9. alteração no tamanho do lote;
3.10. alteração de equipamentos utilizados;
3.11. inclusão de nova apresentação comercial;
3.12. inclusão de novo acondicionamento;
3.13. inclusão de nova concentração já aprovada no País;
3.14. inclusão de fabricante do fármaco;
3.15. suspensão temporária de fabricação;
3.16. reativação da fabricação de medicamento;
3.17. cancelamento de registro da apresentação do medicamento a pedido;
3.18. cancelamento de registro do medicamento a pedido.
4. Critérios e condições para renovação de registro
Para a renovação de registro de medicamento genérico, a empresa deverá apresentar a
documentação seguinte:
4.1. formulário de petição devidamente preenchido;
4.2. via original do comprovante de recolhimento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária
ou de isenção, quando for o caso;
4.3. cópia do Certificado de Responsabilidade Técnica, atualizado, emitido pelo Conselho
Nacional de Farmácia;
4.4. cópia da última versão da bula que acompanha o produto em suas embalagens comerciais;
4.5. listagem de todas as alterações e/ou inclusões pós-registro ocorridas durante o último período
de validade do registro do produto, acompanhados de cópia do ato publicado no DOU;
4.6. declaração de que o controle de qualidade do medicamento é realizado pelo importador;
4.7. resultados e avaliação do estudo de estabilidade de longa duração;
4.8. estudo de bioequivalência realizado com o medicamento de referência comercializado no
País, caso o registro tenha sido concedido com base em estudo de bioequivalência feito com
medicamento de referência internacional.
5. Situações em que poderá ser requerido novo estudo para comprovação de bioequivalência
A Anvisa poderá requerer novo estudo para comprovação de bioequivalência de um medicamento
genérico nas seguintes situações:
5.1. quando houver evidência clínica de que o medicamento genérico não apresenta equivalência
terapêutica em relação ao medicamento de referência;
5.2. quando houver evidência documentada de que o medicamento genérico não seja
bioequivalente em relação ao medicamento de referência;
5.3. quando houver risco de agravo à saúde;
5.4. quando houver alterações e inclusões no medicamento, que justifiquem nova comprovação
de intercambialidade.
VI - Critérios para prescrição e dispensação de medicamentos genéricos
1. Prescrição
1.1. No âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS), as prescrições pelo profissional responsável
adotarão, obrigatoriamente, a Denominação Comum Brasileira (DCB), ou, na sua falta, a
Denominação Comum Internacional (DCI).
1.2. Nos serviços privados de saúde, a prescrição ficará a critério do profissional responsável,
podendo ser realizada sob nome genérico ou comercial;
1.3. No caso de o profissional prescritor decidir pela não-intercambialidade de sua prescrição, a
manifestação deverá ser efetuada por item prescrito, de forma clara, legível e inequívoca,
devendo ser feita de próprio punho, não sendo permitidas outras formas de impressão.
2. Dispensação
2.1. Será permitida ao profissional farmacêutico a substituição do medicamento prescrito pelo
medicamento genérico correspondente, salvo restrições expressas pelo profissional prescritor.
2.2. Nesses casos, o profissional farmacêutico deverá indicar a substituição realizada na
prescrição, apor seu carimbo a seu nome e número de inscrição do Conselho Regional de
Farmácia, datar e assinar.
2.3. Nos casos de prescrição com nome genérico, somente será permitida a dispensação do
medicamento de referência ou de genérico correspondentes.
2.4. É dever do profissional farmacêutico explicar, detalhadamente, a dispensação realizada ao
paciente ou usuário bem como fornecer toda a orientação necessária ao consumo racional do
medicamento genérico.
2.5. A substituição do genérico deverá pautar-se na relação de medicamentos genéricos
registrados pela Anvisa.
2.6. A relação de medicamentos genéricos deverá ser divulgada pela Anvisa por intermédio dos
meios de comunicação.
ANEXO I
Folha de rosto do processo de registro e pós-registro de medicamentos genéricos
Pós-Registro (indicar a
Submissão
petição)
Cumprimento
de
Aditamento
Exigência
Dados da empresa solicitante
Empresa solicitante
Telefone
Fax
E-mail
Responsável técnico
Data de publicação do CBPFC
no DOU
Possui contrato de terceirização
aprovado pela Anvisa?
Dados do processo
Medicamento genérico
País de origem do medicamento
Forma farmacêutica
Concentração
Classe terapêutica
Nome do laboratório executor do
estudo de bioequivalência
País em que foi realizado o estudo
de bioequivalência
Nome e endereço completo do
fabricante do fármaco utilizado no
medicamento, com o qual foi
realizado o estudo de equivalência
farmacêutica e
bioequivalência/biodisponibilidade
relativa
Número do lote e data de
fabricação do medicamento com o
qual foi realizado o estudo
equivalência de farmacêutica
Número do lote e data de
fabricação do medicamento em
que foi realizado o estudo de
bioequivalência/biodisponibilidade
relativa
Dados da empresa do medicamento de referência
Medicamento de referência
Laboratório
fabricante
do
medicamento de referência
Resolução - RE nº 899, de 29 de maio de 2003
D.O.U. 02/06/2003
O Adjunto da Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da
atribuição, que lhe confere a Portaria n.º 238, de 31 de março de 2003,
considerando o disposto no art.111, inciso II, alínea “a” § 3º do Regimento Interno aprovado pela
Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de 2000,
considerando que a matéria foi submetida à apreciação da Diretoria Colegiada, que a aprovou em
reunião realizada em 6 de março de 2003, resolve:
Art. 1º Determinar a publicação do "Guia para validação de métodos analíticos e bioanalíticos"
anexo
Art. 2º Fica revogada a Resolução RE no 475, de 19 de março de 2002.
Art. 3º Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.
DAVI RUMEL
ANEXO
GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS E BIOANALÍTICOS
MÉTODOS ANALÍTICOS
1. Considerações gerais
1.1. As informações contidas nesse Anexo apresentam as características a serem consideradas
durante a validação de procedimentos analíticos. O objetivo de uma validação é demonstrar que o
método é apropriado para a finalidade pretendida, ou seja, a determinação qualitativa, semiquantitativa e/ou quantitativa de fármacos e outras substâncias em produtos farmacêuticos.
1.2. Essas informações aplicam-se a:
1.2.1. técnicas analíticas que façam uso de métodos de cromatografia gasosa (CG) ou
cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE);
1.2.2. métodos não-cromatográficos, desde que estes ofereçam uma seletividade aceitável (por ex.
titulometria, espectrofotometria UV-VIS);
1.2.3. testes imunológicos ou microbiológicos, desde que observado o grau de variabilidade
usualmente associado a estas técnicas.
1.3. A validação deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda às
exigências das aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. Para tanto, deve
apresentar especificidade, linearidade, intervalo, precisão, sensibilidade, limite de quantificação,
exatidão, adequados à análise.
1.4. Deve-se utilizar substâncias de referência oficializadas pela Farmacopéia Brasileira ou, na
ausência destas, por outros códigos autorizados pela legislação vigente. No caso da inexistência
dessas substâncias, será admitido o uso de padrões de trabalho, desde que a identidade e o teor
sejam devidamente comprovados.
1.5. Para efeito desse guia, considera-se corrida analítica as medições sucessivas de um mesmo
analito, efetuadas nas mesmas condições: método, analista, instrumentação, local, condições de
utilização e em intervalo de tempo curto entre as medições.
1.6. No caso de metodologia analítica descrita em farmacopéias ou formulários oficiais,
devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será considerada validada.
1.7. No caso de metodologia analítica não descrita em farmacopéias ou formulários oficiais,
devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia será considerada validada, desde que
sejam avaliados os parâmetros relacionados a seguir, conforme especificado nas Tabelas 1 e 2.
1.7.1. Especificidade e Seletividade
1.7.2. Linearidade
1.7.3. Intervalo
1.7.4. Precisão
1.7.5. Limite de detecção (sensibilidade)
1.7.6. Limite de quantificação
1.7.7. Exatidão
1.7.8. Robustez
1.8. No caso da transferência de metodologias da matriz para suas subsidiárias no Brasil e/ou das
empresas nacionais para os centro de estudos de equivalência farmacêutica, a metodologia será
considerada validada, desde que sejam avaliados os parâmetros de precisão, especificidade e
linearidade. Cópia de toda a documentação original da validação da metodologia deverá ser
anexada, como prova de que a metodologia foi originalmente validada e deverá conter, no
mínimo, todos os parâmetros relacionados no item 1.7.
1.9. Para a garantia da qualidade analítica dos resultados, todos os equipamentos utilizados na
validação devem estar devidamente calibrados e os analistas devem ser qualificados e
adequadamente treinados.
1.10. Os testes são classificados em 4 categorias, conforme a Tabela 1.
Tabela 1. Classificação dos testes, segundo sua finalidade:
Categoria Finalidade do teste
Testes quantitativos para a determinação do princípio
I
ativo em produtos farmacêuticos ou matérias–primas
Testes quantitativos ou ensaio limite para a
II
determinação de impurezas e produtos de degradação
em produtos farmacêuticos e matérias-primas
Testes de performance (por exemplo: dissolução,
III
liberação do ativo)
IV
Testes de identificação
1.11. Para cada categoria será exigido um conjunto de testes, relacionados na Tabela 2.
Tabela 2. Ensaios necessários para a validação do método analítico, segundo sua finalidade:
Categoria II
Categoria
Categoria Categoria
Parâmetro
Ensaio
I
III
IV
Quantitativo
limite
Especificidade
Sim
Sim
Sim
*
Sim
Linearidade
Sim
Sim
Não
*
Não
Intervalo
Sim
Sim
*
*
Não
Repetibilidade Sim
Sim
Não
Sim
Não
Precisão
Intermediária
**
**
Não
**
Não
Limite de detecção
Não
Não
Sim
*
Não
Limite de
Não
Sim
Não
*
Não
quantificação
Exatidão
Sim
Sim
*
*
Não
Robustez
Sim
Sim
Sim
Não
Não
* pode ser necessário, dependendo da natureza do teste específico.
** se houver comprovação da reprodutibilidade não é necessária a comprovação da Precisão
Intermediária.
1.12. metodologia analítica deverá ser revalidada nas seguintes circunstâncias:
1.12.1. mudanças na síntese da substância ativa;
1.12.2. mudanças na composição do produto acabado;
1.12.3. mudanças no procedimento analítico.
Determinadas outras mudanças podem requerer validação também, dependendo da natureza das
mudanças.
2. Metodologia
2.1. Especificidade e Seletividade
É a capacidade que o método possui de medir exatamente um composto em presença de outros
componentes tais como impurezas, produtos de degradação e componentes da matriz.
2.1.1. Para análise qualitativa (teste de identificação) é necessário demonstrar a capacidade de
seleção do método entre compostos com estruturas relacionadas que podem estar presentes. Isto
deve ser confirmado pela obtenção de resultados positivos (preferivelmente em relação ao
material de referência conhecido) em amostras contendo o fármaco, comparativamente com
resultados negativos obtidos com amostras que não contém o fármaco, mas compostos
estruturalmente semelhantes.
2.1.2. Para análise quantitativa (teor) e análise de impurezas, a especificidade pode ser
determinada pela comparação dos resultados obtidos de amostras (fármaco ou medicamento)
contaminadas com quantidades apropriadas de impurezas ou excipientes e amostras não
contaminadas, para demonstrar que o resultado do teste não é afetado por esses materiais. Quando
a impureza ou o padrão do produto de degradação não estiverem disponíveis, pode-se comparar
os resultados do teste das amostras contendo impurezas ou produtos de degradação com os
resultados de um segundo procedimento bem caracterizado (por exemplo metodologia
farmacopéica ou outro procedimento validado). Estas comparações devem incluir amostras
armazenadas sob condições de estresse (por ex. luz, calor umidade, hidrólise ácida/básica,
oxidação).
2.1.3. Em métodos cromatográficos, deve-se tomar as precauções necessárias para garantir a
pureza dos picos cromatográficos. A utilização de testes de pureza de pico (por exemplo, com
auxilio de detector de arranjo de fotodiodos ou espectrometria de massas) são interessantes para
demonstrar que o pico cromatográfico é atribuído a um só componente.
2.2. Linearidade
É a capacidade de uma metodologia analítica de demonstrar que os resultados obtidos são
diretamente proporcionais à concentração do analito na amostra, dentro de um intervalo
especificado.
2.2.1. Recomenda-se que a linearidade seja determinada pela análise de, no mínimo, 5
concentrações diferentes. Estas concentrações devem seguir os intervalos da Tabela 3.
2.2.2. Se houver relação linear aparente após exame visual do gráfico, os resultados dos testes
deverão ser tratados por métodos estatísticos apropriados para determinação do coeficiente de
correlação, intersecção com o eixo Y, coeficiente angular, soma residual dos quadrados mínimos
da regressão linear e desvio padrão relativo. Se não houver relação linear, realizar transformação
matemática.
2.2.3. O critério mínimo aceitável do coeficiente de correlação (r) deve ser = 0,99.
2.2.4. Deve-se apresentar as curvas obtidas (experimental e a resultante do tratamento
matemático).
2.3. Intervalo
O intervalo especificado é a faixa entre os limites de quantificação superior e inferior de um
método analítico. Normalmente é derivado do estudo de linearidade e depende da aplicação
pretendida do método (Tabela 3). É estabelecido pela confirmação de que o método apresenta
exatidão, precisão e linearidade adequados quando aplicados a amostras contendo quantidades de
substâncias dentro do intervalo especificado.
Tabela 3. Limites porcentuais do teor do analito que devem estar contidos no intervalo de
linearidade para alguns métodos analiticos.
Ensaio
Alcance
Determinação quantitativa do
De 80% a 120% da concentração
analito em matérias-primas ou
teórica do teste
em formas farmacêuticas
Do nível de impureza esperado até
120%
do
limite
máximo
especificado.
Quando
apresentarem
importância
toxicológica
ou
efeitos
Determinação de impurezas
farmacológicos inesperados, os
limites de
quantificação e detecção devem
ser adequados às quantidades de
impurezas a serem controladas
De 70% a 130% da concentração
Uniformidade de conteúdo
teórica do teste
De ±20% sobre o valor
especificado para o intervalo.
Caso a especificação para a
dissolução envolva mais que um
Ensaio de dissolução
tempo,
o alcance do método deve incluir –
20% sobre o menor valor e +20%
sobre o maior valor.
2.4. Precisão
A precisão é a avaliação da proximidade dos resultados obtidos em uma série de medidas de uma
amostragem múltipla de uma mesma amostra. Esta é considerada em três níveis.
2.4.1. Repetibilidade (precisão intra-corrida): concordância entre os resultados dentro de um curto
período de tempo com o mesmo analista e mesma instrumentação.
A repetibilidade do método é verificada por, no mínimo, 9 (nove) determinações, contemplando o
intervalo linear do método, ou seja, 3 (três) concentrações, baixa, média e alta, com 3 (três)
réplicas cada ou mínimo de 6 determinações a 100% da concentração do teste;
2.4.2. Precisão intermediária (precisão inter-corridas): concordância entre os resultados do
mesmo laboratório, mas obtidos em dias diferentes, com analistas diferentes e/ou equipamentos
diferentes.
Para a determinação da precisão intermediária recomenda-se um mínimo de 2 dias diferentes com
analistas diferentes.
2.4.3. Reprodutibilidade (precisão inter-laboratorial): concordância entre os resultados obtidos em
laboratórios diferentes como em estudos colaborativos, geralmente aplicados à padronização de
metodologia analítica, por exemplo, para inclusão de metodologia em farmacopéias. Estes dados
não precisam ser apresentados para a concessão de registro.
A precisão de um método analítico pode ser expressa como o desvio padrão ou desvio padrão
relativo (coeficiente de variação) de uma série de medidas.
A precisão pode ser expressa como desvio padrão relativo (DPR) ou coeficiente de variação
(CV%), segundo a fórmula,
em que, DP é o desvio padrão e CMD, a concentração média determinada.
O valor máximo aceitável deve ser definido de acordo com a metodologia empregada, a
concentração do analito na amostra, o tipo de matriz e a finalidade do método, não se admitindo
valores superiores a 5%.
2.5. Limite de Detecção
Limite de detecção é a menor quantidade do analito presente em uma amostra que pode ser
detectado, porém não necessariamente quantificado, sob as condições experimentais
estabelecidas.
2.5.1. O limite de detecção é estabelecido por meio da análise de soluções de concentrações
conhecidas e decrescentes do analito, até o menor nível detectável;
2.5.2. No caso de métodos não instrumentais (CCD, titulação, comparação de cor), esta
determinação pode ser feita visualmente, onde o limite de detecção é o menor valor de
concentração capaz de produzir o efeito esperado (mudança de cor, turvação, etc).
2.5.3. No caso de métodos instrumentais (CLAE, CG, absorção atômica), a estimativa do limite
de detecção pode ser feita com base na relação de 3 vezes o ruído da linha de base. Pode ser
determinado pela equação,
em que: DPa é o desvio padrão do intercepto com o eixo do Y de, no mínimo, 3 curvas de
calibração construídas contendo concentrações do fármaco próximas ao suposto limite de
quantificação. Este desvio padrão pode ainda ser obtido a partir da curva de calibração
proveniente da análise de um número apropriado de amostras do branco; IC é a inclinação da
curva de calibração.
2.6. Limite de Quantificação
É a menor quantidade do analito em uma amostra que pode ser determinada com precisão e
exatidão aceitáveis sob as condições experimentais estabelecidas.
O limite de quantificação é um parâmetro determinado, principalmente, para ensaios quantitativos
de impurezas, produtos de degradação em fármacos e produtos de degradação em formas
farmacêuticas e é expresso como concentração do analito (por exemplo, porcentagem p/p ou p/V,
partes por milhão) na amostra.
2.6.1. O limite de quantificação é estabelecido por meio da análise de soluções contendo
concentrações decrescentes do fármaco até o menor nível determinável com precisão e exatidão
aceitáveis. Pode ser expresso pela equação,
em que: DPa é o desvio padrão do intercepto com o eixo do Y de, no mínimo, 3 curvas de
calibração construídas contendo concentrações do fármaco próximas ao suposto limite de
quantificação. Este desvio padrão pode ainda ser obtido a partir da curva de calibração
proveniente da análise de um apropriado número de amostras do branco; IC é a inclinação da
curva de calibração.
2.6.2. Também pode ser determinado por meio do ruído. Neste caso, determina-se o ruído da
linha de base e considera-se como limite de quantificação aquela concentração que produza
relação sinal-ruído superior a 10:1.
2.7. Exatidão
A exatidão de um método analítico é a proximidade dos resultados obtidos pelo método em
estudo em relação ao valor verdadeiro.
Várias metodologias para a determinação da exatidão estão disponíveis:
2.7.1. Fármaco
2.7.1.1. aplicando-se a metodologia analítica proposta na análise de uma substância de pureza
conhecida (padrão de referência);
2.7.1.2. comparação dos resultados obtidos com aqueles resultantes de uma segunda metodologia
bem caracterizada, cuja exatidão tenha sido estabelecida;
2.7.2. Forma Farmacêutica
2.7.2.1. na análise de uma amostra, na qual quantidade conhecida de fármaco foi adicionada a
uma mistura dos componentes do medicamento (placebo contaminado);
2.7.2.2. nos casos em que amostras de todos os componentes do medicamento estão
indisponíveis, aceita-se a análise pelo método de adição de padrão, no qual adiciona-se
quantidades conhecidas do analito (padrão de referência) ao medicamento.
2.7.3. Impurezas
2.7.3.1. análise pelo método de adição de padrão, no qual adiciona-se quantidades conhecidas de
impurezas e/ou produtos de degradação ao medicamento ou ao fármaco;
2.7.3.2. no caso da indisponibilidade de amostras de certas impurezas e/ou produtos de
degradação, aceita-se a comparação dos resultados obtidos com um segundo método bem
caracterizado (metodologia farmacopéica ou outro procedimento analítico validado).
A exatidão é calculada como porcentagem de recuperação da quantidade conhecida do analito
adicionado à amostra, ou como a diferença porcentual entre as médias e o valor verdadeiro aceito,
acrescida dos intervalos de confiança.
A exatidão do método deve ser determinada após o estabelecimento da linearidade, do intervalo
linear e da especificidade do mesmo, sendo verificada a partir de, no mínimo, 9 (nove)
determinações contemplando o intervalo linear do procedimento, ou seja, 3 (três) concentrações,
baixa, média e alta, com 3 (três) réplicas cada. A exatidão é expressa pela relação entre a
concentração média determinada experimentalmente e a concentração teórica correspondente:
2.8. Robustez
A robustez de um método analítico é a medida de sua capacidade em resistir a pequenas e
deliberadas variações dos parâmetros analíticos. Indica sua confiança durante o uso normal.
Durante o desenvolvimento da metodologia, deve-se considerar a avaliação da robustez.
Constatando-se a susceptibilidade do método à variações nas condições analíticas, estas deverão
ser controladas e precauções devem ser incluídas no procedimento.
A Tabela 4 relaciona os principais parâmetros que podem resultar em variação na resposta do
método.
Tabela 4. Fatores que devem ser considerados na determinação da robustez do método analítico.
·Estabilidade das soluções analíticas
·Tempo de extração
·Variação
do
pH
da
solução
Espectrofotometria ·Temperatura
·Diferentes fabricantes de solventes
·Variação do pH da fase móvel
·Variação na composição da fase móvel
Cromatografia
·Diferentes lotes ou fabricantes de colunas
Líquida
·Temperatura
·Fluxo da fase móvel
·Diferentes lotes ou fabricantes de colunas
Cromatografia Gasosa ·Temperatura
·Velocidade do gás de arraste
Preparo das Amostras
MÉTODOS BIOANALÍTICOS
1. Definições
Amostra – termo geral que abrange: controles, brancos, amostras processadas e desconhecidas.
Amostra branco – amostra de uma matriz biológica na qual nenhum analito foi adicionado,
utilizada para avaliar a especificidade do método bioanalítico.
Amostra de Controle de Qualidade (CQ) – amostra de matriz biológica adicionada do analito,
usada para monitorar o desempenho de um método bioanalítico e para avaliar a integridade e
validade dos resultados das amostras desconhecidas analisadas numa corrida individual.
Amostra processada – extrato final (anterior à análise instrumental) de uma amostra que foi
submetida a várias manipulações (ex.: diluição, extração, concentração).
Amostra desconhecida – amostra biológica que é objeto de análise.
Analito – composto químico específico a ser mensurado, podendo ser o fármaco nãotransformado, biomolécula ou seu derivado, metabólito ou produto de degradação em uma matriz
biológica.
Corrida analítica (ou lote) – conjunto completo de amostras em estudo, com um número
apropriado de padrões e CQs para sua validação e que tem sua análise completa nas mesmas
condições.
Especificidade – habilidade do método bioanalítico de medir e diferenciar o analito de
componentes que possam estar presentes na amostra, tais como metabólitos, impurezas,
compostos de degradação ou componentes da matriz.
Estabilidade – parâmetro que visa determinar se um analito mantém-se quimicamente inalterado
numa dada matriz sob condições específicas, em determinados intervalos de tempo.
Exatidão – representa o grau de concordância entre os resultados individuais encontrados e um
valor aceito como referência.
Faixa de quantificação – corresponde a uma faixa de concentração, incluindo o LSQ e o LIQ, que
pode ser confiável e reprodutivelmente quantificada com exatidão e precisão, por meio da relação
concentração-resposta.
Limite de Detecção (LD) – menor concentração de um analito que o procedimento bioanalítico
consegue diferenciar confiavelmente do ruído de fundo.
Limite Inferior de Quantificação (LIQ) – menor quantidade de um analito numa amostra que
pode ser determinada quantitativamente com precisão e exatidão aceitáveis.
Limite Superior de Quantificação (LSQ) – maior quantidade de um analito numa amostra que
pode ser determinada quantitativamente com precisão e exatidão.
Linearidade – corresponde à capacidade do método de fornecer resultados diretamente
proporcionais à concentração da substância em exame (analito).
Matriz biológica – material distinto de origem biológica, que pode ser amostrado e processado de
modo reprodutível.
Método – descrição compreensível de todos os procedimentos usados em análises de amostras.
Padrão de calibração – matriz biológica a qual foi adicionada uma quantidade conhecida de
analito. Os padrões de calibração são usados para construir a curva de calibração, com a qual são
determinadas as concentrações do analito nos CQs e nas amostras desconhecidas em estudo.
Padrão Interno (PI) – composto, geralmente com características estruturais similares ao analito,
adicionado aos padrões de calibração e amostras em concentrações conhecidas e constantes, para
facilitar a determinação do analito.
Precisão – representa o grau de repetibilidade entre os resultados de análises individuais, quando
o procedimento é aplicado diversas vezes numa mesma amostra homogênea, em idênticas
condições de ensaio.
Recuperação – eficiência de extração de um método analítico, expressa como a porcentagem da
quantidade conhecida de um analito, obtida da comparação dos resultados analíticos de amostras
branco acrescidas de padrão e submetidas ao processo de extração, com os resultados analíticos
de soluções padrão não extraídas.
Reprodutibilidade – precisão entre dois laboratórios. Também representa a precisão do método
sob as mesmas condições operacionais, num curto período de tempo.
Validação parcial – modificação no método bioanalítico validado que não requer a necessidade de
uma revalidação total.
Validação total – estabelecimento de todos os parâmetros de validação de um método
bioanalítico, aplicáveis à análise das amostras.
2. Considerações gerais
2.1. As informações contidas neste guia aplicam-se a métodos bioanalíticos, tais como
cromatografia gasosa (CG), cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e estas combinadas
com espectrometria de massa (MS) tais como LC-MS, LC-MS-MS, CG-MS, CG-MS-MS,
utilizados na determinação quantitativa de fármacos e/ou metabólitos em matrizes biológicas, tais
como sangue, soro, plasma ou urina. Também se aplica a outras técnicas analíticas, tais como
métodos microbiológicos e imunológicos, ou para outras matrizes biológicas, embora, nestes
casos, pode-se observar um alto grau de variabilidade.
2.2. A validação deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o método atenda às
exigências das aplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. Para tanto, deve
apresentar precisão, exatidão, linearidade, limite de detecção e limite de quantificação,
especificidade, reprodutibilidade, estabilidade e recuperação adequadas à análise. Desse modo, é
importante ressaltar que todos os equipamentos e materiais devem apresentar-se devidamente
calibrados e os analistas devem ser qualificados e adequadamente treinados.
2.3. Deve-se utilizar substâncias químicas de referência e /ou padrões biológicos oficializados
pela Farmacopéia Brasileira ou por outros códigos autorizados pela legislação vigente. Serão
admitidos estudos utilizando padrões secundários desde que seja comprovada sua certificação, na
ausência de substâncias químicas de referência e/ou padrões biológicos farmacopéicos.
2.4. Para os estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência deve-se utilizar padrão
interno, sempre que métodos cromatográficos forem utilizados. Deve-se justificar a
impossibilidade de sua utilização.
2.5. Deve ser realizada validação total antes da implementação de um método bioanalítico para a
quantificação de um fármaco e/ou metabólitos.
2.6. Devem ser realizadas validações parciais quando ocorrerem modificações no método
bioanalítico já validado. Os ensaios de validação parcial podem ser desde uma pequena
determinação, como a determinação da exatidão e precisão intra-ensaio, até próximo de uma
validação total. As mudanças típicas que podem requerer uma validação parcial incluem, entre
outras:
2.6.1. transferências de métodos entre laboratórios e analistas;
2.6.2. mudanças na metodologia analítica, por exemplo, substituição do sistema de detecção;
2.6.3. mudança de anticoagulante na coleta das amostras;
2.6.4. mudança de matriz, por exemplo, de plasma para urina;
2.6.5. mudança no procedimento de preparação da amostra;
2.6.6. mudanças relevantes na faixa de concentração;
2.6.7. mudanças de instrumentos e/ou “softwares”;
2.6.8. demonstração de seletividade do analito na presença de medicações concomitantes;
2.6.9. demonstração de seletividade do analito na presença de metabólitos específicos.
2.7. A avaliação da robustez deve ser considerada durante a fase de desenvolvimento do método.
Constatando-se suscetibilidade a variações nas condições analíticas, estas deverão ser
adequadamente controladas ou precauções deverão ser incluídas no procedimento. Exemplos de
variações:
2.7.1. estabilidade das soluções analíticas.
2.7.2. tempo de extração.
Variações típicas em cromatografia líquida:
2.7.3. influência da variação de pH da fase móvel.
2.7.4. influência da variação da composição da fase móvel.
2.7.5. diferentes colunas (diferentes lotes e/ou fabricantes).
2.7.6. temperatura.
2.7.7. velocidade de fluxo.
Variações típicas em cromatografia gasosa:
2.7.8. diferentes colunas (diferentes lotes e/ou fabricantes);
2.7.9. temperatura;
2.7.10. velocidade de fluxo.
3. Validação pré – estudo
3.1. Especificidade
3.1.1. Deve-se analisar amostras da matriz biológica (sangue, plasma, soro, urina, ou outra)
obtidas de seis indivíduos, sendo quatro amostras normais, uma lipêmica e uma hemolisada, sob
condições controladas referentes ao tempo, alimentação e outros fatores importantes para o
estudo. Cada amostra branco deve ser testada utilizando o procedimento e as condições
cromatográficas propostas. Os resultados devem ser comparados com aqueles obtidos com
solução aquosa do analito, em concentração próxima ao LIQ.
3.1.2. Qualquer amostra branco que apresentar interferência significativa no tempo de retenção do
fármaco, metabólito ou padrão interno, deve ser rejeitada. Caso uma ou mais das amostras
analisadas apresentarem tal interferência, novas amostras de outros seis indivíduos devem ser
testadas. Caso uma ou mais das amostras deste grupo apresentarem interferência significativa no
tempo de retenção do fármaco, o método deve ser alterado visando eliminá-la.
3.1.3. Os interferentes podem ser componentes da matriz biológica, metabólitos, produtos de
decomposição e medicamentos utilizados concomitantemente ao estudo. A interferência da
nicotina, cafeína, produtos de venda isenta de prescrição e metabólitos deve ser considerada
sempre que necessário.
3.1.4. Caso o método seja destinado à quantificação de mais de um fármaco, cada um deve ser
injetado separadamente para determinar os tempos de retenção individuais e assegurar que
impurezas de um fármaco não interfiram na análise do outro.
3.1.5. A resposta de picos interferentes no tempo de retenção do fármaco deve ser inferior a 20%
da resposta do LIQ. As respostas de picos interferentes no tempo de retenção do fármaco e do
padrão interno devem ser inferiores, respectivamente, a 20% e 5% da resposta na concentração
utilizada.
3.2. Curva de calibração/linearidade
3.2.1. A curva de calibração representa a relação entre a resposta do instrumento e a concentração
conhecida do analito. Deve-se gerar uma curva de calibração para cada fármaco e corrida
analítica, a qual será usada para calcular a concentração do fármaco nas amostras, utilizando-se a
mesma matriz biológica proposta para o estudo. A curva de calibração deve incluir a análise da
amostra branco (matriz biológica isenta de padrão do fármaco e do padrão interno), da amostra
zero (matriz biológica mais o padrão interno) e de, no mínimo, 6 (seis) amostras contendo padrão
do fármaco e padrão interno, contemplando o limite de variação esperado, do LIQ até 120% da
concentração mais alta que se pretende analisar.
3.2.2. Para a determinação da curva de calibração, deve-se analisar amostras extraídas da matriz
apropriada, no mínimo 6 (seis) concentrações diferentes. Procedimentos alternativos devem ser
justificados, como na obtenção de uma correlação não-linear, em que um maior número de
concentrações de padrões serão necessários.
3.2.3. Os resultados devem ser analisados por métodos estatísticos apropriados como, por
exemplo, o cálculo de regressão linear pelo método dos mínimos quadrados. Deve-se apresentar
as curvas obtidas (experimental e a resultante do tratamento matemático), o coeficiente de
correlação linear, o coeficiente angular e o intercepto da reta.
3.2.4. Critérios de aceitação da curva de calibração:
3.2.4.1. desvio menor ou igual a 20% (vinte por cento) em relação a concentração nominal para o
LIQ;
3.2.4.2. desvio menor ou igual a 15 % (quinze por cento) em relação à concentração nominal para
as outras concentrações da curva de calibração;
3.2.4.3. no mínimo quatro de seis concentrações da curva de calibração devem cumprir com os
critérios anteriores, incluindo o LIQ e a maior concentração da curva de calibração;
3.2.4.4. o coeficiente de correlação linear deve ser igual ou superior a 0,98.
3.3. Precisão
3.3.1. A repetibilidade do método é verificada utilizando-se, no mínimo, 3 (três) concentrações
(baixa, média e alta), contemplando a faixa de variação do procedimento, realizando-se, no
mínimo, 5 (cinco) determinações por concentração.
3.3.2. A precisão deve ser determinada em uma mesma corrida (precisão intra-corrida) e em
corridas diferentes (precisão inter-corridas).
3.3.3. Pode ser expressa como desvio padrão relativo (DPR) ou coeficiente de variação (CV%),
não se admitindo valores superiores a 15%, exceto para o LIQ, para o qual se admite valores
menores ou iguais a 20%, segundo a fórmula:
onde, D P é o desvio padrão e C M D, a concentração média determinada.
3.4. Exatidão
3.4.1. A exatidão do método deve ser determinada utilizando-se, no mínimo, 3 (três)
concentrações (baixa, média e alta), contemplando a faixa de variação do procedimento,
realizando-se, no mínimo, 5 (cinco) determinações por concentração.
3.4.2. A exatidão deve ser determinada em uma mesma corrida analítica (exatidão intra-corrida) e
em corridas diferentes (exatidão inter-corridas).
3.4.3. O desvio não deve exceder 15%, exceto para o limite de quantificação, para o qual se
admite desvios menores ou iguais a 20%.
3.4.4. A exatidão é expressa pela relação entre a concentração média determinada
experimentalmente e a concentração teórica correspondente:
3.5. Limite inferior de quantificação (LIQ)
3.5.1. Estabelecido por meio da análise de matriz biológica contendo concentrações decrescentes
do fármaco até o menor nível quantificável com precisão e exatidão aceitáveis.
3.5.2. Pode-se, também, utilizar a razão de 5:1 entre o sinal e o ruído da linha de base, devendo-se
especificar o método utilizado para determinação do LIQ.
3.5.3. O LIQ deve ser, no mínimo, cinco vezes superior a qualquer interferência da amostra
branco no tempo de retenção do fármaco.
3.5.4. O pico de resposta do fármaco no LIQ deve ser identificável e reprodutível com precisão de
20% (vinte por cento) e exatidão de 80 – 120 % (oitenta a cento e vinte por cento), através da
análise de, no mínimo, 5 (cinco) amostras de padrões.
3.6. Limite de detecção (LD)
Estabelecido por meio da análise de soluções de concentrações conhecidas e decrescentes do
fármaco, até o menor nível detectável. Recomenda-se que o LD seja de 2 a 3 vezes superior ao
ruído da linha de base.
3.7. Recuperação
A recuperação mede a eficiência do procedimento de extração de um método analítico dentro de
um limite de variação. Porcentagens de recuperação do analito e do padrão interno próximos a
100% são desejáveis, porém, admite-se valores menores, desde que a recuperação seja precisa e
exata.
3.7.1. Este teste deve ser realizado comparando-se os resultados analíticos de amostras extraídas a
partir de três concentrações (baixa, média e alta), contemplando a faixa de linearidade do método,
com os resultados obtidos com soluções padrão não extraídas, que representam 100% de
recuperação.
3.7.2. O cálculo da recuperação deve ser feito em função da relação de área do padrão extraído e
não extraído, tanto para o analito quanto para o padrão interno separadamente.
3.8. Controle de qualidade (CQ)
3.8.1. CQ do limite inferior de quantificação (CQ-LIQ): mesma concentração de LIQ.
3.8.2. CQ de baixa concentração (CQB): menor ou igual 3 x LIQ.
3.8.3. CQ de média concentração (CQM): aproximadamente a média entre CQB e CQA
3.8.4. CQ de alta concentração (CQA): 75 a 90% da maior concentração da curva de calibração.
3.9. Estudo de estabilidade do fármaco em líquidos biológicos:
3.9.1. Considerações específicas relevantes
Para a realização do estudo de estabilidade devem ser observados os parâmetros de exatidão,
precisão, linearidade, limite de detecção, limite de quantificação, especificidade, limite de
variação e robustez, previamente validados.
A estabilidade do fármaco em líquidos biológicos depende de suas propriedades químicas, da
matriz biológica e do material de acondicionamento utilizado. A estabilidade determinada para
um tipo de matriz e de material de acondicionamento específico não pode ser extrapolada para
outros.
As condições de realização dos ensaios de estabilidade devem reproduzir as reais condições de
manuseio e análise das amostras. Deve ser avaliada a estabilidade do analito durante a coleta e
manuseio da amostra, após armazenagem de longa duração (congelamento) e curta duração (à
temperatura ambiente), após ciclos de congelamento e descongelamento e nas condições de
análise. Deve-se incluir também avaliação da estabilidade do analito nas soluções-padrão,
preparadas com solvente apropriado em concentrações conhecidas.
As determinações de estabilidade devem utilizar um conjunto de amostras, preparadas a partir de
uma solução estoque recente do fármaco em análise, adicionado à matriz biológica isenta de
interferência.
3.9.2. Estabilidade após ciclos de congelamento e descongelamento
Deve-se testar a estabilidade do fármaco após três ciclos de congelamento e descongelamento,
utilizando-se, no mínimo, três amostras das concentrações baixa e alta determinadas na validação
do método analítico, nas seguintes condições: as amostras devem ser congeladas à temperatura
indicada para o armazenamento e mantidas por 24 horas, sendo então submetidas ao
descongelamento à temperatura ambiente. Quando completamente descongeladas, as amostras
devem ser novamente congeladas à temperatura indicada para o armazenamento, por 12 a 24
horas e, assim sucessivamente, até contemplar os três ciclos, quantificando-se o fármaco nas
amostras após o terceiro ciclo. Os resultados devem ser comparados com aqueles obtidos da
análise das amostras recém-preparadas.
3.9.3. Estabilidade de curta duração
Para verificação dessa estabilidade utilizam-se, no mínimo, três amostras das concentrações baixa
e alta determinadas na validação do método analítico. Cada uma delas deverá permanecer à
temperatura ambiente de 4 (quatro) a 24 (vinte e quatro) horas (baseado no tempo em que as
amostras do estudo serão mantidas à temperatura ambiente) e analisadas. Os resultados devem ser
comparados com aqueles obtidos da análise das amostras recém-preparadas.
3.9.4. Estabilidade de longa duração
3.9.4.1. O tempo de armazenamento para o estudo de estabilidade de longa duração deve exceder
o intervalo de tempo compreendido entre a coleta da primeira amostra e a análise da última, de
acordo com o cronograma apresentado no protocolo de estudo de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência.
3.9.4.2. A temperatura utilizada no ensaio deve reproduzir a recomendada para armazenamento
das amostras, normalmente igual a -20 °C.
3.9.4.3. Para verificação dessa estabilidade utilizam-se, no mínimo, três amostras das
concentrações baixa e alta determinadas na validação do método analítico. As concentrações de
todas as amostras de estabilidade devem ser comparadas com a média dos valores anteriormente
calculados para as amostras do primeiro dia do teste.
3.9.5. Estabilidade pós-processamento
Em caso de utilização de equipamentos que empregam sistemas automáticos de
amostragem/injeção, deve-se realizar estudo de estabilidade do fármaco, na amostra processada
para análise, incluindo o padrão interno, na temperatura sob a qual o teste será realizado e por
período de tempo superior à duração da corrida analítica. Utiliza-se, no mínimo, três amostras das
concentrações baixa e alta determinadas na validação do método analítico. Os resultados devem
ser comparados com aqueles obtidos da análise das amostras recém-preparadas.
3.9.6. Estabilidade das soluções-padrão
3.9.6.1. Deve ser avaliada a estabilidade das soluções-padrão do fármaco e do padrão interno,
mantidas à temperatura ambiente por, no mínimo, 6 (seis) horas após preparação.
3.9.6.2. Em caso de tais soluções serem armazenadas sob refrigeração ou congelamento, a
estabilidade também deve ser avaliada, contemplando a temperatura e o período de
armazenamento das mesmas.
3.9.6.3. Os resultados desse teste devem ser comparados com aqueles obtidos utilizando-se
soluções recentemente preparadas do fármaco e do padrão interno.
3.9.7. Análise dos resultados
As amostras serão consideradas estáveis quando não se observar desvio superior a 15% do valor
obtido das amostras recém-preparadas, com exceção do LIQ, para o qual se aceita desvio de até
20%. Qualquer que seja o método estatístico utilizado para avaliar os resultados dos estudos de
estabilidade, este deverá estar descrito claramente no procedimento operacional padrão (POP).
4. Critérios de aplicação do método bioanalítico validado
4.1. A análise de todas as amostras de um analito em matriz biológica deve ser concluída dentro
do período de tempo para o qual a estabilidade tenha sido determinada.
4.2. Uma corrida analítica deve conter: amostras de CQ, padrões de calibração e amostras
desconhecidas de um ou mais voluntários do estudo. É preferível que todas as amostras de um
mesmo voluntário sejam analisadas numa única corrida.
4.3. Não é permitido estimar a concentração das amostras através de extrapolação da curva de
calibração abaixo do LIQ ou acima do maior padrão. Em vez disso, a curva deve ser redefinida ou
as amostras de concentrações superiores devem ser diluídas e re-analisadas.
4.4. No uso rotineiro do método analítico validado, sua precisão e exatidão devem ser
monitoradas regularmente para assegurar a continuidade do desempenho satisfatório. Para atingir
este objetivo, amostras de CQ devem ser analisadas juntamente com as demais amostras, em cada
corrida analítica.
4.5. As amostras de CQ devem ser incorporadas em intervalos adequados, dependendo do
número total de amostras da corrida, sempre em igual número de replicatas de cada concentração
(CQB, CQM e CQA).
4.6. O número de amostras de CQ (em múltiplos de três) a ser incorporado em cada corrida
analítica não deve ser inferior a 5% (cinco por cento) do número de amostras desconhecidas. Para
corridas analíticas constituídas de até 120 amostras, pelo menos 6 (seis) CQs (uma duplicata de
cada concentração) devem estar presentes.
4.7. Os resultados das amostras de CQ servirão de base para aceitação ou rejeição da corrida
analítica. No mínimo, 67% (quatro de seis) das amostras de CQ devem estar dentro de mais ou
menos 15% dos seus respectivos valores nominais, exceto para o LIQ, para o qual se admite
desvios menores ou iguais a 20%; 33% (duas de seis) amostras de CQ podem estar fora destes
limites, mas não para a mesma concentração.
Resolução - RE nº 901, de 29 de maio de 2003
D.O.U. 02/06/2003
O Adjunto da Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da
atribuição, que lhe confere a Portaria n.º 238, de 31 de março de 2003,
considerando o disposto no art.111, inciso II, alínea "a" § 3º do Regimento Interno aprovado pela
Portaria nº 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de 2000,
considerando que a matéria foi submetida à apreciação da Diretoria Colegiada, que a aprovou em
reunião realizada em 6 de março de 2003, resolve:
Art. 1º Determinar a publicação do "Guia para ensaios de dissolução para formas farmacêuticas
sólidas orais de liberação imediata (FFSOLI)" anexo.
Art. 2º Fica revogada a Resolução RE no 483, de 19 de março de 2002.
Art. 3º Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.
DAVI RUMEL
ANEXO
GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO PARA FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS
ORAIS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA (FFSOLI)
1. Introdução
O objetivo deste guia é fornecer:
1.1. recomendações gerais para ensaios de dissolução;
1.2. especificações relacionadas às características biofarmacêuticas de fármacos;
1.3. métodos estatísticos para a comparação de perfis de dissolução.
2. Bases técnico-científicas
A absorção de fármacos a partir de formas farmacêuticas sólidas administradas por via oral
depende da sua liberação, da dissolução ou solubilização do fármaco em condições fisiológicas e
de sua permeabilidade através das membranas do trato gastrintestinal. Devido à natureza crítica
dos dois primeiros, a dissolução in vitro pode ser relevante para prever o desempenho in vivo.
Com base nestas considerações gerais, os ensaios de dissolução in vitro para FFSOLI, tais como
comprimidos e cápsulas, são utilizados para garantir a qualidade lote-a-lote, orientar o
desenvolvimento de novas formulações e assegurar a uniformidade da qualidade e do
desempenho do medicamento após determinadas alterações.
O conhecimento relacionado à solubilidade, permeabilidade, dissolução e farmacocinética deve
ser considerado para a definição de especificações de dissolução, visando à aprovação do registro
do medicamento.
3. Sistema de classificação biofarmacêutica (SCB)
Tendo como base à solubilidade e a permeabilidade dos fármacos, o seguinte SCB é
recomendado na literatura:
3.1. caso I: alta solubilidade (AS) e alta permeabilidade (AP);
3.2. caso II: baixa solubilidade (BS) e alta permeabilidade (AP);
3.3. caso III: alta solubilidade (AS) e baixa permeabilidade (BP);
3.4. caso IV: baixa solubilidade (BS) e baixa permeabilidade (BP).
Essa classificação pode ser usada para determinar especificações de dissolução in vitro e também
pode fornecer as bases para prever quando a correlação in vitro-in vivo (CIVIV) pode ser obtida
com sucesso. A solubilidade de um fármaco é determinada pela dissolução da dosagem mais alta
de um medicamento em 250 mL de uma solução tampão de pH entre 1,0 e 8,0. Um fármaco é
considerado altamente solúvel quando o resultado, em volume, da relação dose/solubilidade é
menor ou igual a 250 mL. Um fármaco de alta permeabilidade é, geralmente, aquele cuja
biodisponibilidade absoluta é maior que 90% na ausência de instabilidade no trato gastrintestinal
ou quando este parâmetro é determinado experimentalmente. O SCB sugere que, para fármaco de
AS e AP (caso I) e para alguns fármacos de AS e BP (caso III), a obtenção de 85% de dissolução
em HCl 0,1M, em até 15 minutos, pode garantir que a biodisponibilidade do fármaco não é
limitada pela dissolução. Nestes casos, o passo limitante da velocidade de absorção do fármaco é
o esvaziamento gástrico.
Para fármacos de BS e AP (caso II), a dissolução pode ser o passo limitante da velocidade de
absorção e uma CIVIV pode ser esperada. Perfis de dissolução obtidos em meios de dissolução
diferentes são recomendados para medicamentos que contém fármacos desta categoria. Para
fármacos de AS e BP (caso III), a permeabilidade é o passo limitante da velocidade de absorção,
podendo-se esperar, no máximo, uma CIVIV limitada, dependente das velocidades relativas de
dissolução e do trânsito intestinal. Os fármacos que se enquadram no caso IV (BS e BP),
geralmente apresentam problemas significativos para liberação a partir de FFSOLI.
4. Especificações de dissolução
As especificações de dissolução in vitro são estabelecidas para garantir consistência de qualidade
lote-a-lote e para indicar problemas potenciais de biodisponibilidade. Para medicamentos novos,
as especificações de dissolução devem ser baseadas nos dados obtidos a partir do lote utilizado
para a realização do ensaio de biodisponibilidade (biolote). Para medicamentos genéricos, as
especificações de dissolução são geralmente as mesmas do medicamento de referência. Estas
especificações são confirmadas testando o desempenho de dissolução do biolote. Caso a
dissolução do genérico seja substancialmente diferente da dissolução do medicamento de
referência, e o estudo in vivo tenha comprovado a bioequivalência entre ambos, uma
especificação de dissolução diferente para o genérico pode ser estabelecida, desde que baseada
em uma CIVIV validada. Neste caso, esta especificação deve ser cumprida durante o tempo de
permanência do medicamento genérico no mercado.
Três categorias de especificações de dissolução para medicamentos de liberação imediata podem
ser descritas:
4.1. Especificações de um único ponto:
Corresponde a um teste de controle de qualidade de rotina (para medicamento contendo fármacos
altamente solúveis).
4.2. Especificações de dois pontos:
a) para caracterizar a qualidade do medicamento;
b) Como um teste de controle de qualidade de rotina para certos tipos de medicamentos, por
exemplo, fármacos pouco solúveis em água que se dissolvem lentamente como a carbamazepina.
4.3. Comparação de perfis de dissolução:
Para evitar a exigência de estudos de bioequivalência das formas farmacêuticas de liberação
imediata de menor dosagem, quando existirem várias apresentações com a mesma formulação,
deve-se comparar os perfis de dissolução, devendo ser idênticos entre todas as dosagens.
4.4. Especificações de Dissolução
As especificações devem ser baseadas nas características de dissolução do biolote. Caso a
formulação desenvolvida para comercialização difira significativamente daquela do biolote, são
recomendados a comparação de perfis de dissolução e o estudo de bioequivalência entre estas
duas formulações.
Os ensaios de dissolução devem ser realizados em condições tais como: método da cesta a 50/100
rpm ou pá 50/75/100 rpm. Para gerar um perfil de dissolução, deve-se obter, no mínimo, cinco
pontos de amostragem dos quais, no mínimo três correspondam a valores de porcentagem de
fármaco dissolvido menores que 65% (quando for possível) e o último ponto seja relativo a um
tempo de coleta igual a, pelo menos, o dobro do tempo anterior. Para medicamentos de
dissolução rápida podem ser necessárias amostragens em intervalos menores (5 ou 10 minutos).
Para medicamentos com fármacos altamente solúveis que apresentam dissolução rápida (casos I e
III do SCB), um teste de dissolução de um único ponto (60 minutos ou menos) que demonstre
dissolução de, no mínimo, 85% é suficiente para controle da uniformidade lote-a-lote. Para
medicamentos contendo fármacos pouco solúveis em água, que se dissolvem lentamente (caso II
do SCB), recomenda-se um ensaio de dissolução de dois pontos, ou seja, um a 15 minutos e outro
a 30, 45 ou 60 minutos, para assegurar 85% de dissolução.
4.5. Especificações de Dissolução para Medicamentos Genéricos
As especificações de dissolução para medicamentos genéricos são classificadas em três
categorias:
4.5.1. Especificações farmacopéicas disponíveis
Nestes casos, o teste de dissolução para controle de qualidade é aquele descrito na Farmacopéia
Brasileira ou, na ausência deste, em outros códigos autorizados pela legislação vigente.
Recomenda-se, também, estabelecer o perfil de dissolução, nas condições referidas no item 4.4
com intervalos de coleta de 15 minutos ou menos, empregando o método farmacopéico, quando
houver, para os medicamentos teste e referência, utilizando 12 (doze) unidades de cada. Quando
justificado cientificamente, dados adicionais de dissolução podem ser apresentados.
4.5.2. Especificações farmacopéicas não-disponíveis; ensaio de dissolução desenvolvido para o
medicamento inovador disponível (publicação).
Nestes casos, recomenda-se estabelecer os perfis de dissolução nas condições referidas no item
4.4, para os medicamentos teste e referência (doze unidades de cada). Dados adicionais de
dissolução podem ser solicitados por ocasião do registro, quando cientificamente justificado.
4.5.3. Especificações farmacopéicas não-disponíveis; ensaio de dissolução desenvolvido para o
medicamento inovador não disponível.
Nestes casos, recomenda-se estabelecer perfis de dissolução comparativos empregando os
medicamentos teste e referência, realizados sob várias condições, que podem incluir, no mínimo,
três meios de dissolução diferentes (pH 1,0 a 6,8), adição de tensoativos e uso de pá ou cesta,
variando-se as velocidades de agitação. Em todos os casos, os perfis devem ser estabelecidos
como recomendado no item 4.5.1. As especificações de dissolução são baseadas em dados
disponíveis de bioequivalência.
4.6. Casos Especiais:
4.6.1. Ensaio de Dissolução de Dois Pontos:
Para fármacos pouco solúveis em água (por exemplo, carbamazepina), recomenda-se estabelecer
ensaio de dissolução com mais de um ponto de coleta de amostra para o controle de qualidade de
rotina. Alternativamente, pode-se utilizar um perfil de dissolução.
4.6.2. Ensaio de Dissolução em Dois Meios:
Para refletir mais adequadamente as condições fisiológicas do trato gastrintestinal, pode-se
empregar ensaio de dissolução utilizando suco gástrico simulado (SGS), com ou sem pepsina, ou
suco entérico simulado (SES), com ou sem pancreatina, para determinar a qualidade lote-a-lote,
desde que a bioequivalência seja mantida. Exemplo: em alguns casos, com o envelhecimento,
observa-se decréscimo da dissolução de cápsulas gelatinosas, devido à formação de película,
quando testadas em SGS e SES sem enzimas. No entanto, na presença de enzimas, pode-se
verificar um aumento significativo na dissolução. Nestas condições, um perfil de dissolução em
diferentes meios pode ser necessário para avaliar a qualidade do medicamento.
4.7. Mapeamento
O termo mapeamento refere-se ao processo pelo qual é possível determinar a relação entre
variáveis críticas de fabricação (VCF) e uma resposta derivada de dados provenientes dos perfis
de dissolução (in vitro) e de biodisponibilidade. As VCF incluem alterações de formulação,
processo, equipamentos, materiais e métodos que podem afetar significativamente a dissolução.
O objetivo desse método é desenvolver especificações para o medicamento que possam garantir a
bioequivalência de futuros lotes fabricados dentro dos limites aceitáveis de dissolução. Vários
tipos de experimentos podem ser efetuados para estudar a influência das VCF sobre o
desempenho do medicamento. Um destes experimentos pode ser descrito como:
4.7.1. preparar duas ou mais formulações que envolvam VCF e estudar suas características de
dissolução;
4.7.2. testar a formulação que apresenta a dissolução mais rápida e aquela de dissolução mais
lenta em um grupo de voluntários sadios (por exemplo, n³ 12), comparando-as com o
medicamento de referência ou com aquela formulação a ser comercializada;
4.7.3. determinar a biodisponibilidade desses medicamentos e estudar as CIVIV.
Os medicamentos que apresentam características extremas de dissolução também são
denominados por "lotes limites". Caso esses produtos sejam bioequivalentes à referência ou ao
medicamento a ser comercializado, lotes futuros que apresentem características de dissolução
entre essas faixas deveriam ser bioequivalentes entre si. Nesse sentido, esse método pode ser
considerado como forma de verificar limites para especificações de dissolução.
As especificações de dissolução estabelecidas empregando esse método podem fornecer melhores
garantias sobre a qualidade e o desempenho do medicamento. Dependendo do número de
produtos avaliados, esse estudo pode fornecer informação sobre CIVIV e/ou relações entre esses
dados.
4.8. Correlações in vitro-in vivo (CIVIV)
Para fármacos altamente solúveis em água (casos I e III do SCB), presentes em medicamentos de
liberação imediata que apresentam excipientes e técnicas de fabricação consideradas
convencionais, nem sempre é possível obter uma CIVIV. Entretanto, é provável encontrar uma
CIVIV para fármacos pouco solúveis em água (caso II do SCB).
O valor da dissolução como ensaio de controle de qualidade preditivo do desempenho in vivo de
um medicamento aumenta significativamente quando uma relação entre dados in vitro e in vivo é
estabelecida (correlação ou associação). O ensaio in vitro constitui-se em uma "ferramenta" para
distinguir entre medicamentos aceitáveis (bioequivalentes) e inaceitáveis (bioinequivalentes).
Para obter uma CIVIV, deve-se elaborar, no mínimo, três lotes que difiram in vivo e in vitro.
Quando esses lotes apresentam distintos comportamentos in vivo, as condições in vitro podem ser
alteradas para que correspondam com os dados in vivo e, deste modo, obtenha-se uma CIVIV.
Caso não existam diferenças in vivo entre esses lotes e o desempenho in vitro é diferente, é
possível modificar as condições desse ensaio para encontrar o mesmo desempenho da dissolução
dos lotes estudados in vivo. Freqüentemente, verifica-se que o ensaio in vitro é mais sensível no
sentido de diferenciar formulações em relação ao ensaio in vivo. Sob o ponto de vista da garantia
de qualidade, um ensaio mais discriminativo é preferido, uma vez que poderá indicar possíveis
alterações na qualidade do medicamento antes que o desempenho in vivo seja modificado.
4.9. Validação e Verificação das Especificações
Pode ser necessário efetuar ensaios in vivo para validar as especificações obtidas in vitro. Neste
caso, a mesma formulação deve ser empregada, mas outros fatores relacionados as VCF devem
ser alterados. Dois lotes com diferentes perfis in vitro devem ser preparados (mapeamento). Estes
produtos devem, então, ser testados in vivo e, caso demonstrem diferenças, o sistema pode ser
considerado validado. Por outro lado, caso não sejam constatadas diferenças in vivo, os
resultados podem ser interpretados como uma verificação dos limites de dissolução, como
discutido anteriormente. Neste caso, novas especificações de dissolução devem ser
desenvolvidas, até que resultados in vivo possam refletir as diferenças in vitro.
5. Comparação entre perfis de dissolução
Até recentemente, testes de dissolução de um único ponto e especificações têm sido empregados
para avaliar aumento de escala de fabricação e alterações pós-registro. Quando são efetuadas
alterações consideradas menores, o teste de dissolução de um único ponto pode ser adequado para
garantir a manutenção da qualidade e desempenho do medicamento.
Para alterações consideradas maiores e para comparação de produtos de fabricantes diferentes
recomenda-se a comparação dos perfis de dissolução, obtidos em condições idênticas, entre a
formulação alterada e a original, ou entre um produto de referência e um produto teste. Nesta
comparação avalia-se a curva como um todo, além de cada ponto de coleta do meio de
dissolução, empregando-se métodos modelo independentes e modelo dependentes.
5.1. Método Modelo Independente que emprega o Fator de Semelhança
Um método modelo independente simples é aquele que emprega um fator de diferença (f1) e um
fator de semelhança (f2) para comparar perfis de dissolução. O fator f1 calcula a porcentagem de
diferença entre os dois perfis avaliados a cada tempo de coleta e corresponde a uma medida do
erro relativo entre os perfis:
onde: n = número de tempos de coleta; Rt = valor de porcentagem dissolvida no tempo t, obtido
com o medicamento de referência ou com a formulação original (antes da alteração);Tt = valor de
porcentagem dissolvida do produto teste ou da formulação alterada, no tempo t.
O fator f2 corresponde a uma medida de semelhança entre as porcentagens dissolvidas de ambos
os perfis:
O procedimento é descrito a seguir:
5.1.1. Determinar o perfil de dissolução de ambos os medicamentos: teste e referência
empregando doze unidades de cada.
5.1.2. Calcular os fatores f1 e f2 utilizando as equações apresentadas anteriormente.
5.1.3. Critério para que dois perfis de dissolução sejam considerados semelhantes:
Deve-se também considerar:
a) empregar, no mínimo, cinco pontos de coleta;
b) incluir apenas um ponto acima de 85% de dissolução para ambos os produtos;
c) para permitir o uso de médias, os coeficientes de variação para os primeiros pontos (15
minutos, por exemplo) não devem exceder 20%. Para os demais pontos considera-se o máximo
de 10%;
d) os valores médios de Rt podem ser derivados do último lote usado como referência, sem
alteração, ou de dois ou mais lotes consecutivos, sem alteração;
e) nos casos em que a dissolução for muito rápida, apresentando valor igual ou superior a 85% de
fármaco dissolvido em 15 minutos, os fatores f1 e f2 perdem o seu poder discrimitativo e,
portanto, não é necessário calculá-los.
5.2. Método Modelo Independente Multivariado
Nos casos em que o coeficiente de variação dentro do lote é maior que 15%, é mais adequado
aplicar um método modelo independente multivariado para comparação dos perfis de dissolução.
As seguintes etapas são recomendadas:
5.2.1. Determinar os limites de semelhança em termos da distância estatística multivariada
(DEM) baseada nas diferenças de dissolução interlotes, a partir dos lotes de referência aprovados.
5.2.2. Estimar DEM entre as médias de dissolução entre o teste e a referência.
5.2.3. Estimar um intervalo de confiança 90% (IC 90%) em relação a DEM real entre o teste e a
referência.
5.2.4. Comparar o limite superior do IC 90% com o limite de semelhança. O lote teste é
considerado semelhante ao de referência se o limite superior do IC 90% é menor ou igual ao
limite de semelhança.
5.3. Métodos Modelo Dependentes
Vários modelos matemáticos têm sido descritos na literatura para interpretar perfis de dissolução.
Para sua aplicação, as seguintes etapas são sugeridas:
5.3.1. selecionar o modelo mais adequado para os perfis de dissolução para a referência (lotes
sem alteração, aprovados). Um modelo com não mais que três parâmetros (por exemplo, linear,
quadrático, logístico, probitos ou Weibull) é recomendado;
5.3.2. empregar os perfis de dissolução gerados para cada unidade analisada, determinando o
modelo mais adequado;
5.3.3. uma região de semelhança é determinada baseando-se na variação dos parâmetros para
cada unidade testada a partir do lote de referência aprovado;
5.3.4. calcular a DEM em relação aos parâmetros do modelo, entre os lotes teste e referência
5.3.5. estimar a região de confiança 90% em relação à diferença real entre ambos os lotes;
5.3.6. comparar os limites da região de confiança com a região de semelhança. Caso a região de
confiança esteja contida na região de semelhança, o perfil de dissolução do lote teste é
considerado semelhante ao perfil de dissolução do lote de referência.
6. Isenção de ensaios de bioequivalência
Além de serem empregados na rotina do controle de qualidade, os ensaios de dissolução têm sido
utilizados para evitar a exigência da realização de estudos de bioequivalência para dosagens
menores de uma determinada forma farmacêutica. Para tanto, um perfil de dissolução deve ser
efetuado e avaliado empregando um dos métodos descritos no item 5 (Comparação entre Perfis
de Dissolução), seguindo-se, também o critério: para múltiplas dosagens de um medicamento de
liberação imediata, que apresenta farmacocinética linear, pode-se realizar o estudo de
bioequivalência com a forma de maior dosagem, não sendo necessário realizá-lo com as de menor
dosagem desde que a sua dissolução seja adequada e que a composição seja a mesma. Em todos
os casos, a aprovação das dosagens menores está baseada na comparação de seus perfis de
dissolução e semelhança (fator f2) com aquele perfil proveniente do lote que foi submetido ao
estudo de bioequivalência.
Brasília, 2 de junho de 2003 - 17h
Resoluções sobre registro, bulas, guias de pós-registro e
bioequivalência
Novas legislações sobre Medicamentos foram publicadas no
Diário Oficial. As resoluções já estão disponíveis no site da
Anvisa.
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Resolução - RDC nº 133, de 29 de maio de 2003, que
dispõe sobre o registro de Medicamento Similar e dá
outras providências;
Resolução - RDC nº 134, de 29 de maio de 2003, que
dispõe sobre a adequação dos medicamentos já
registrados;
Resolução - RDC nº 135, de 29 de maio de 2003, que
aprova o Regulamento Técnico para Medicamentos
Genéricos;
Resolução - RDC nº 136, de 29 de maio de 2003, que
dispõe sobre o registro de medicamento novo;
Resolução - RDC nº 137, de 29 de maio de 2003, que fala
sobre o registro ou renovação de registro de medicamentos
pertencentes às classes ou princípios ativos relacionadas
no anexo, que só serão autorizados se as bulas contiverem
a advertência pertinente, conforme relação;
Resolução - RDC nº 138, de 29 de maio de 2003, que
dispõe sobre o enquadramento na categoria de venda de
medicamentos;
Resolução - RDC nº 139, de 29 de maio de 2003, que
dispõe sobre o registro e a isenção de registro de
medicamentos homeopáticos industrializados;
Resolução - RDC nº 140, de 29 de maio de 2003, que
define novas regras para as bulas de medicamentos.
Foram publicadas, ainda:
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Resolução - RE nº 893, de 29 de maio de 2003, que
determina a publicação do "Guia para Realização de
Alterações, Inclusões e Notificações Pós-Registro de
Medicamentos";
Resolução - RE nº 894, de 29 de maio de 2003, que
determina a publicação do "Guia para protocolo e relatório
técnico de estudo de bioequivalência";
Resolução - RE nº 895, de 29 de maio de 2003, que
determina a publicação do "Guia para elaboração de
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relatório técnico de estudo de biodisponibilidade
relativa/bioequivalência";
Resolução - RE nº 896, de 29 de maio de 2003, que
determina a publicação do "Guia para provas de
biodisponibilidade relativa/bioequivalência";
Resolução - RE nº 897, de 29 de maio de 2003, que
determina a publicação do "Guia para isenção e
substituição de estudos de bioequivalência"; e
Resolução - RE nº 898, de 29 de maio de 2003, que
determina a publicação do "Guia para planejamento e
realização da etapa estatística de estudos de
biodisponiblidade relativa/bioequivalência".
Resolução-RE nº 899, de 29 de maio de 2003, que
determina a publicação do "Guia para validação de
métodos analíticos e bioanalíticos" anexo
Resolução-RE nº 900, de 29 de maio de 2003, que
determina a publicação do "Guia para realização do estudo
e elaboração do relatório de equivalência farmacêutica"
anexo.
Resolução-RE nº 901, de 29 de maio de 2003, que
determina a publicação do "Guia para ensaios de
dissolução para formas farmacêuticas sólidas orais de
liberação imediata (FFSOLI)" anexo.
Resolução-RE nº 902, de 29 de maio de 2003, que
determina a publicação do "Guia para a Notificação de
Lotes-Piloto de Medicamentos", em anexo.