Slide 1 - Endometriose 2016

Genética e endometriose
Caio Parente Barbosa
Endometriose
Um dos desenhos de Miriam Ruth Oliver
Marden para Sampson (1921).
Genética e endometriose
3 mil artigos em 2014,2015 e 2016
Genética e endometriose
450 em 2014,2015 e 2016
Genética e endometriose
450 em 2014,2015 e 2016
Teorias
1869
Rokitansky
1896/1899 Von Recklinghausen e Russel
Teoria das células embrionárias
1919
Meyer
Teoria da metaplasia celômica
1924
Halban
Teoria da disseminação linfática
1927
Sampsom
Teoria da menstruação retrógrada
Atual
Genética/Imunológica/Meio Ambiente
Thomas & Prentice, 1992
Etiopatogenia
Menstruação
retrógrada
+
Fatores
permissivos
Genéticos/Imunológic
os
+
Meio Ambiente
Variações genômicas
Caracterizadas por diferenças na
sequência de DNA, ou na distribuição
dos blocos de sequências entre os
diferentes genomas
Variações genômicas
As variantes são classificadas de acordo com o
tamanho dos segmentos de DNA envolvidos, medidos
em pares de bases (pb), bem como pela natureza e
localização dos eventos comparados à um genoma de
referência
Variações genômicas
Mudanças na sequência do DNA que envolvem um
único nucleotídeo são classificadas como mutações ou
polimorfismos.
O ponto de corte arbitrário entre uma mutação e um
polimorfismo é de 1% da população.
Variações genômicas
Já foram descritos mais de 50 milhões de SNPs
Menstruação
retrógrada
Aumento da
sobrevivência de células
anormais ou
potencial proliferativo
Células
menstruais
viáveis
Macrófag
os
peritoneai
s/apoptos
e
Células sobreviventes
Redução da morte celular
ou
vigilância imunológica
Proliferação
Adesão
Sítio Ectópico
Angiogênese
Variações genômicas
Indels são pequenas inserções ou deleções no genoma,
caracterizadas por ganho ou perda de até 50 nucleotídeos em um
único locus
Variações genômicas
Alterações genômicas que envolvem seguimentos de
DNA maiores do que 1 kb (1000 pb) são definidas como
variantes estruturais.
Variantes estruturais
1- Ganho ou perda de conteúdo genômico (variação no
número de cópias - CNVs)
2- Quantidade de DNA não sofre alteração (inversões e
translocações equilibradas)
Variantes estruturais
Cromossom
o
Núcleo
Célula
DNA
Gene
ATCGGCCAATTATCGATCGAACCTTGGCGCGCATCG
ACGTAACCTG
TGACTTACGCGATCGATTCCGCCGGACGACGATTCA
CTAGCTAGCC
ATCGGCCAATTATCGATCGAACCTTGGCGCGCATCG
ACGTAACCTG
TGACTTACGCGATCGATTCCGCCGGACGACGATTCA
CTAGCTAGCC
ATCGGCCAATTATCGATCGAACCTTGGCGCGCATCG
ACGTAACCTG
TGACTTACGCGATCGATTCCGCCGGACGACGATTCA
CTAGCTAGCC
TGACTTACGCGATCGATTCCGCCGGACGACGATTCA
CTAGCTAGCC
ATCGGCCAATTATCGATCGAACCTTGGCGCGCATCG
ACGTAACCTG
TGACTTACGCGATCGATTCCGCCGGACGACGATTCA
CTAGCTAGCC
ATCGGCCAATTATCGATCGAACCTTGGCGCGCATCG
ACGTAACCTG
ATCGGCCAATTATCGATCGAACCTTGGCGCGCATCG
ACGTAACCTG
TGACTTACGCGATCGATTCCGCCGGACGACGATTCA
Replicação
DNA
RNA
Transcrição
PROTEÍNA
Tradução
Tradução
G U
C
G G
A
U A
U
{
{
{
{
A U
C
Isoleucina Valina Glicina Tirosina
A
G
A
C
Sem mudança na
sequência da
proteína
Mudança na
sequência
da proteína
GANHO DE
FUNÇÃO
PERDA DE
FUNÇÃO
SEM FUNÇÃO
Do que estamos falando?
Receptores hormonais
Ciclo Celular
Receptores hormonais
Receptores hormonais
Ciclo Celular
Sistema
Fibrinolítico
Inibição do sistema
fibrinolítico
uPA – ativador do
plasminogênio
TAFI – inibidor da fibrinólise
No Association
Ciclo Celular
Controle do ciclo celular
Gene envolvido na regulação
do crescimento,
diferenciação, migração,
sobrevivência celular e
resposta imune
Autoimunidade
Diminui a atividade das
células T
Desenvolvimento de células
Treg
Aumento da produção de
autoanticorpos
Regulação do sistema imune
e da fisiologia uterina
Inibir a ativação das células T
Resposta imune e na mediação
da inflamação
Modula a proliferação, invasão,
adesão, apoptose e
angiogênese
 O genótipo combinado dos polimorfismos
demonstrou um risco aumentado para a
endometriose de acordo com a presença
de um ou dois alelos polimórficos*
FCRL3TT/FOXP3CT - OR 2.14
FCRL3CT/FOXP3CT – OR 3.25
FCRL3CC/FOXP3CT – OR 6.00
*FOXP3 – alelo T
**FCRL3 – alelo C
Modula eventos como lesão,
inflamação e proliferação
Assintomáticas???
Variações genômicas como fatores de risco no
desenvolvimento e progressão da endometriose
Aceito para publicação no JARG
Pool 1
EDT I/II
n = 50
Endometriose
n = 564
n = 100
Pool 2
EDT III/IV
n = 50
Seleção
Subdivisão
Controle
n = 652
Pool 3
n = 50
Seleção
Genes envolvidos
Tamanho
Localização Cromossômica
Região da CNV
(início – fim)
Número de sondas
Tipo de CNV
NUP93 e SLC12A3
61 kb
16q13
56851548-56912903
46
Ganho
(Nenhum)
58 kb
11p11.2
45413385-45471582
59
Perda
SLC25A25 e PTGES2
38 kb
9q34.11
130850879 - 130889600
30
Perda
PARVG
34 kb
22q13.31
44582820-44617272
69
Ganho
GPR144 e NR5A1
26 kb
9q33.3
127229652-127256223
30
Perda
CCDC64 e RAB35
23 kb
12q24.23
120525746-120548898
25
Perda
PCBD1
22 kb
10q22.1
72642702-72665347
32
Perda
CXXC5
17 kb
5q31.2
139020091-139037511
12
Perda
TMEM119
14 kb
12q23.3
108981642-108996162
22
Perda
VAV2
14 kb
9q34.2
136664428-136678685
20
Perda
SARDH
14 kb
9q34.2
136583939-136598128
22
Perda
(Nenhum)
12 kb
1p35.2
30816458-30828841
10
Perda
HERPUD1
9 kb
16q13
56965707-56975208
14
Perda
JPH3
8 kb
16q24.2
87702670-87711308
12
Perda
GLP1R
6 kb
6p21.2
39047753-39054138
21
Perda
PAX5
6 kb
9p13.2
36834277-36840446
10
Perda
FCGBP
4 kb
19q13.2
40360845 - 40365523
10
Ganho
Identificamos as variações no número de cópias dos loci 1p36,
17q25, 19p13, 20q13 previamente associados à endometriose,
juntamente com as novas regiões 16p13, 19q13.1 e 20p13 como
possivelmente envolvidas com o desenvolvimento e progressão
doença. Em relação aos SNPs, nossos resultados sugerem que
os polimorfismos rs16826658, rs3820282, rs10928050 e
rs2427284 possam estar envolvidos na patogênese da
endometriose nas mulheres inférteis estudadas.
Desreguladores
endocrinos???
Substâncias capazes de mimetizar,
bloquear ou modular a resposta
endócrina através da interação com os
receptores dos hormônios esteroides
Obrigado!