25 Dra. Patricia Prolla

Resultados preliminares: Caracterização molecular de
famílias HBOC no Rio Grande do Sul
MSc Bárbara Alemar
MSc Cleandra Gregório
Biom. Gustavo S Silva
Enfa. Patrícia S. Silva
Profa. Suzi Alves Camey
Médicos Geneticistas:
Camila Bittar
Cristina Netto
Ida Schwartz
Osvaldo Artigalás
Patricia Ashton-Prolla
421 probandos não relacionados
com critérios ANS/NCCN para Síndrome
de Câncer de Mama e
Ovário Hereditários (HBOC)
Sequenciamento +
MLPA (ou painel com capacidade de
detecção CNV)
78 (18,5%) com mutação patogênica
identificada
Prevalência de mutações em BRCA1/2
103 variantes
encontradas
81 variantes patogênicas
(3 pacientes com 2 mutações)
78 probandos
BRCA1 (61.7%)
 SNV/INDELs : 46
 Rearrangements: 4
22 VUS*
Prevalência = 18.5%
BRCA2 (38.3%)
 SNV/INDELs 30
 Rearrangements: 1
*identificadas em 22 probandos, nenhum dos quais com mutações
patogênicas em BRCA1 ou BRCA2
CASO 1
Paciente 38 anos, tumor triplo negativo de
Mama direita (7 cm) com linfonodos axilares fusionados resposta parcial à quimioterapia neoadjuvante. Indicada
mastectomia a direita com linfadenectomia e reconstrução
com grande dorsal.
Sem história familiar de câncer.
Dados adicionais:
- Ausência de doença metastática
- Tem 3 filhos e duas irmãs hígidas mais novas
- Ausência de câncer de mama e outros tumores na família materna e paterna (3
gerações). A história famiiar não é limitada.
Paciente 38 anos,
câncer de mama triplo negativo
DIAGNÓSTICO
• Indicação formal para teste genético, preenche critérios mesmo sem
história familiar
• Definir tipo de teste: BRCA1/BRCA2 ou painel ?
• Motivações:
- Aconselhamento genético de familiares potencialmente em risco;
- Definição do manejo: se for portadora de uma mutação em gene
BRCA: candidata a inibidores de PARP em estudo de pesquisa ?
Benefício de QxT com platinas ?
- Necessidade/desejo de cirurgias redutoras de risco ?
Diretrizes NCCN
www.nccn.org
Rol de Procedimentos – ANS
www.and.gov.br
Prevalência de mutações BRCA1/BRCA2
em mulheres com CMTN
Prevalência média relatada em séries não selecionadas
(independente da idade e da HF CM/CO)
BRCA1 mut = 9 - 28%
BRCA2 mut = 4 - 17%
Euhus & Robinson, 2013
1.824 pacientes com CMTN, não selecionadas para HF ou idade.
 95% brancas, idade média ao diagnóstico 52 anos.
Prevalência de mutações utilizando painel de 17 genes
BRCA1: 8.5 %
GLOBAL: 14,9%
BRCA2: 2.7 %
OUTROS 15 GENES: 3.7 %
PALB2 (1.2%) e BARD1, RAD51D, RAD51C, BRIP1 (0.3% to 0.5%)
Paciente 38 anos,
câncer de mama triplo negativo
MANEJO
•
SE portadora de mutação germinativa BRCA
Salpingo-ooforectomia redutora de risco ?
Mastectomia contralateral redutora de risco ?
•
CONSIDERAR:
PROGNÓSTICO DA PACIENTE
RISCOS DE CÂNCER PELA MUTAÇÃO BRCA
RISCOS/BENEFICIOS CIRURGIAS RED. RISCO
(2008)
1118 pacientes
QT Neo
E I-III
255 TNBC
˜55% vivas
em 5 anos
Cortazar et al 2014
2o tumor primário em
portadoras de mutação BRCA
Benefício da Salpingo-ooforectomia Redutora
de Risco em Mulheres com Mutação BRCA
(Redução de Mortalidade)
CASO 2
Paciente 33 anos com carcinoma invasor tubular de 1 cm,
luminal A. Axila negativa. Submetida a setorectomia e
linfonodo sentinela.
Avó com Ca gástrico, mãe com Melanoma (53), tia materna
com ca gástrico (48) e a outra tia materna com ca de mama
(43).
Dúvidas:
Tipo histológico do câncer de mama da tia?
Tipo histológico do câncer gástrico da avó e da tia?
Diagnóstico Diferencial
•
•
•
•
Síndrome de predisposição hereditária ao câncer de mama e ovário
(BRCA1/BRCA2)
Síndrome de câncer gástrico difuso hereditário (CDH1)
Síndrome de Li-Fraumeni (TP53)
Síndrome de predisposição hereditária ao câncer de mama (PALB2)
Motivações para o teste:
Paciente: risco para outros tumores ? Intervenções ?
Familiares: aconselhamento genético.
Teste ideal (critérios para mais de uma síndrome): PAINEL
BRCA1 e BRCA2 são responsáveis por
25% dos casos de câncer de mama hereditário
Utilidade Clínica
??
Adaptado de Melchor e Benítez, 2013.
Análise com painel de genes em pacientes com critérios
NCCN para Síndrome HBOC
Taxa de Mutação vs. Taxa de VUS
Ausência de mutação
BRCA1/BRCA2
Referencia
Maxwell et al.
(Genet Med)
2015
La Duca et al.
(Genet Med)
2014
Painel genes
Taxa de detecção
de mutação ?
Painel
Variantes
patogênicas N (%)
Taxa de
VUS (%)
BRCA1/BRCA2 WT
Ca mama < 40
N = 278
22 genes
31/278 (11.1)
19
BRCA1/BRCA2 WT
Criterios NCCN
14 genes
(BreastNext,
Ambry)
65/874 (7.4)
20
Critérios de
Inclusão
VUS = Variante de Significado Incerto
Informação de VUS não deve ser usada para
decisão de conduta
Prevalência de VUS de acordo com
o tamanho do painel
Genes
2
6
12
Lincoln et al., 2015.
17
29
N = 10.030
Gene DX
N = 10.030
Gene DX
Em relação ao teste genético
• Em muitas pacientes com critérios para testar não se
identificam mutações patogênicas em genes de alta
penetrância;
• BRCA1 e BRCA2 são os principais genes com mutação
patogênica em mulheres com câncer de mama e ovário;
• Mutações em genes MMR são mais comuns em
associação com câncer de endométrio;
• Análise com painel de genes pode agregar cerca de
10-12% de resolutividade no diagnóstico molecular;
• É importante discutir antecipadamente ao teste a
ocorrência de VUS e a conduta caso sejam identificadas;
• ACONSELHAMENTO PRE-TESTE é sempre recomendado.
Caso 3
Paciente com 60 anos e mutaçao BRCA2,
sem comorbidades.
Mamografia e ecografia mamárias normais.
Diagnosticada há menos de 3 meses.
Nega cirurgias prévias.
MANEJO
(1) Aconselhamento genético dos familiares
(2) Considerar SORR
(3) Discutir opções de redução de risco de câncer de mama
Rastreamento
Quimioprevenção
Não desconsiderar cirurgia
Domchek
2010
Prospectivo
2482 portadoras
F/U médio 3.6 anos
Finch
2014
Retrospectivo
5.783 portadoras
F/U médio 5,6 anos
Riscos de câncer de mama por idade e gene
mutado em portadoras de mutação
Caso 4
Mulher de 72 anos encaminhada para avaliação genética
por diagnóstico de tumor peritoneal aos 70 anos, história
familiar paterna de câncer colorretal e tumores
ginecológicos.
Principal motivação para teste: riscos de câncer para os filhos
Irmã: Adenocarcinoma de endométrio dMMR em idade jovem
Amostra do tumor da paciente para análise MMR: perdida
Avó materna: câncer de mama pós-menopáusico
Hipótese inicial: Síndrome de Lynch, ramo paterno
dMMR
Lost MSH2/MSH6
• Carcinomas
primários de
peritônio estão
relacionados a
mutações
germinativas em:
BRCA1, BRCA2,
MLH1, MSH2,
MSH6, PMS2,
EPCAM, TP53,
STK11, BRIP1,
RAD51C, RAD51D
Norquist et al 2015
Análise com painel de
genes:
BRCA1, BRCA2, EPCAM,
MLH1, MSH2, MSH6,
PMS2, PTEN, TP53
dMMR
Lost MSH2/MSH6
Resultado:
BRCA2 c.1137delA
(p.Ser380Valfs*19) em
heterozigose
Sem contato com familiares maternos
pMMR
Variante PAT
BRCA2
MSH2 WT
Ovarian cancer
BRCA2 WT
Variante PAT
MSH2
dMMR
Lost MSH2/MSH6
Teste ?
BRCA2 WT
Variante PAT
MSH2
BRCA2/MSH2
88% critérios NCCN Lynch
25% critérios NCCN HBOC
155 (12.3%) com mutação patogênica
433 (34%) com pelo menos uma VUS
(ATM, APC, NBN, BRIP1, CDKN2A, CHEK2)
Yurgelun et al. N= 1260 pacientes com tumor do
espectro Lynch