fármacos simpatolíticos

UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS E COLINOMIMÉTICOS
Prof. Marcelo Duzzioni
Maceió, 2013.
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
REVISÃO
SNA simpático
Neurotransmissores:
Acetilcolina (Ach)
Noradrenalina (NA)
Adrenalina (85%)
REVISÃO
SNA simpático
Transmissão noradrenérgica:
Vesícula:
NA armazenada com dopamina-βhidroxilase, ATP e peptídios
(cotransmissores).
Fenda sináptica:
NA recapturada (mesmo terminal
ou células da vizinhança).
REVISÃO
SNA simpático
Receptores adrenérgicos:
1
1A 1B 1D 2A 2B 2C
Gq
Ativa PLC → IP3 e DAG
↑[Ca]i e ativa PKC

2
Gi
inibem adenilil
ciclase
↓AMPc
1
2
Gs
3
ativam adenilil
ciclase
↑AMPc
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
?
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
 Locais de ação de fármacos simpatolíticos:
• Inibidores da síntese de catecolaminas;
• Inibidores do armazenamento das catecolaminas;
• Inibidores da liberação
terminações simpáticas;
de
noradrenalina
nas
• Antagonistas dos receptores α- e β-adrenérgicos.
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
 Inibidores da síntese de catecolaminas:
• Utilidade clínica limitada, pois inibem de modo
inespecífico a formação de todas as catecolaminas.
• α-metiltirosina: inibe a tirosina hidroxilase
Tirosina
α-metiltirosina
- Utilizada no tratamento da hipertensão associada
ao
feocromocitoma
→
tumor
de
células
enterocromafins da medula supra-renal.
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
 Inibidores do armazenamento das catecolaminas:
• Reserpina:
Rauwolfia serpentina
- Mecanismo de ação:
Inibe irreversivelmente o VMAT.
Depleção do reservatório de catecolaminas
disponíveis.
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
 Inibidores do armazenamento das catecolaminas:
• Reserpina:
- Uso clínico: Hipertensão (obsoleto).
- Efeitos indesejados:
Rubor e congestão nasal;
↑ motilidade gastrintestinal;
↑ secreção gástrica;
↓ da libido;
↑ níveis de prolactina e ginecomastia;
Letargia;
Depressão.
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
 Inibidores da liberação de noradrenalina nas terminações
simpáticas:
• α-metildopa: pró-fármaco.
metildopa
conversão
endógena
metilnoradrenalina
(agonista α2)
↓da descraga simpática no SNC → Redução da PA
• Uso clínico:
Tratamento da hipertensão durante a gravidez.
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
 Inibidores da liberação de noradrenalina nas terminações
simpáticas:
• Clonidina: agonista α2.
↓da descraga simpática no SNC → Redução da PA
- Agente simpatolítico no tratamento dos sintomas
associados à abstinência de drogas.
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
 Antagonistas dos receptores α- e β-adrenérgicos:
• Bloqueiam a ligação das catecolaminas endógenas aos
receptores α- e β-adrenérgicos.
• Ação na periferia, não no SNC.
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
Antagonistas α-adrenérgicos
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
 Antagonistas dos receptores α-adrenérgicos:
• Causam:
- Vasodilatação → Diminuição da RVP;
- ↓ Pressão arterial;
Reflexo barorreceptor procura compensar a ↓ PA,
resultando em ↑ da frequência cardíaca (β1) e do
débito cardíaco.
Potencializada pelo bloqueio α2.
- Hipotensão postural (α1).
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
 Antagonistas dos receptores α-adrenérgicos:
• Causam:
- Miose (constrição da pupila);
- Congestão nasal;
- ↓ a resistência ao fluxo da urina (receptores α1
localizados na bexiga e prostata).
uso
tratamento da retenção urinária causada
pela hiperplasia prostática
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
 Fenoxibenzamina:
• Mecanismo de ação:
- Antagonista irreversível dos receptores α1- e α2adrenérgicos (seletividade relativa por α1);
- Inibe a recaptação de noradrenalina;
- Bloqueia os receptores histamínicos (H1), de
acetilcolina e de serotonina.
• Ação de longa duração.
• Uso terapêutico:
- Feocromocitoma;
- Conduta pré-operatória do feocromocitoma.
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
 Fenoxibenzamina:
• Efeitos indesejados:
-
Hipotensão postural;
Taquicardia;
Congestão nasal;
Inibição da ejaculação;
Fadiga;
Sedação; efeito central
Náusea.
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
 Fentolamina:
• Mecanismo de ação:
- Antagonista reversível dos receptores α1- e α2adrenérgicos;
- Efeito inibitório em receptores serotonérgicos;
- Agonista em receptores muscarínicos e da
histamina (H1 e H2).
• Ação é de curta duração.
• Uso terapêutico:
- Feocromocitoma.
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
 Fentolamina:
• Efeitos indesejados:
- Taquicardia;
- Arritmias;
- Isquemia do miocardio.
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
 Prazosina:
• Mecanismo de ação:
- Antagonista reversível
adrenérgicos.
dos
receptores
Afinidade por α1 é 1.000 vezes > que e α2.
• Ação é de curta duração.
• Uso terapêutico:
- anti-hipertensivo.
* Pouca tendência em ↑ o débito cardíaco e a frequência cardíaca.
↓ da pré-carga (dilatação dos vasos de capacitância).
α 1-
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
 Prazosina:
• Efeito indesejado:
- Severa hipotensão postural.
 Terazosina e Doxazosina:
- Mesma classe do prazosin, porém com t½ vida
mais longo.
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
 Tansulosina:
• Mecanismo de ação:
- Antagonista α1A seletivo.
Inibe a contração do músculo liso prostático >> músculo liso vascular
• Uso terapêutico:
- Hipertrofia prostática benigna.
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
Antagonistas β-adrenérgicos
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
Classificação dos
antagonistas βadrenérgicos
quanto a
seletividade
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
 Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos:
• Causam:
- Uso prolongado promove ↓ na pressão arterial:
1. ↓ da liberação de renina pelo aparelho
justaglomerular (β1);
2. Ação no SNC;
3. Bloqueio de receptores -adrenérgicos présinápticos envolvidos na facilitação da
liberação de noradrenalina.
Em geral, não causam hipotensão em
indivíduos saudáveis (PA normal)
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
 Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos:
• Causam:
- Bloqueiam as ações cronotrópicas e inotrópicas
positivas das catecolaminas endógenas (β1).
↓DC
- ↓ pressão
glaucoma.
intraocular,
especialmente
↓ produção de humor aquoso
no
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
 Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos:
• Causam:
- Broncoconstrição (β2 no músculo liso brônquico);
Potencialmente fatal em pacientes asmáticos e com doença
pulmonar obstrutiva crônica
- Mascaram os sintomas da hipoglicemia em
pacientes diabéticos
Taquicardia
receptores β2 → glicogenólise → hiperglicemia.
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
 Efeitos adversos:
• Broncoconstrição;
• Insuficiência cardíaca;
• Bradicardia;
• Hipoglicemia;
• Extremidades frias.
FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS
INTRODUÇÃO
SNA parassimpático:
Neurotransmissor:
Acetilcolina (ACh)
INTRODUÇÃO
SNA parassimpático:
Transmissão colinérgica:
Fontes de colina no SNC:
1) Próprio metabolismo da ACh (35 a 50%);
2) Reservas plasmáticas (Fosfatidilcolina);
3) Fosfolipídios (Fosforilcolina).
Acetil CoA provém da glicólise.
Armazenada com ATP.
Degradação: Acetilcolinesterase (AChE)
Butirilcolinesterase (BuChE)
(ChAT)
INTRODUÇÃO
SNA parassimpático:
Receptores colinérgicos:
• Receptores colinérgicos muscarínicos (mAChR)
• Receptores colinérgicos nicotínicos (nAChR)
INTRODUÇÃO
SNA parassimpático:
Receptores colinérgicos nicotínicos (nAChR):
• canais iônicos regulados por ligante;
• Tipos:
NM ou N1 → Músculo esquelético na JNM;
NN ou N2 → Gânnglios autônomos;
SNC;
Medula supra-renal.
INTRODUÇÃO
SNA parassimpático:
Receptores colinérgicos nicotínicos (nAChR):
• Estrutura: → JNM
- Pentâmero (α, β, δ e ε ou γ);
- Cada subunidade
Proteína transmembrana
4 regiões alfa-helicoidais
(M1, M2, M3 e M4)
INTRODUÇÃO
SNA parassimpático:
Receptores colinérgicos muscarínicos (mAChR):
• receptores acoplados a proteína G;
• Tipos:
M1 (SNC, gânglios autônomos);
M2 (cardíaco);
M3 (glandular/músculo liso);
M4 (SNC);
M5 (SNC).
M1, M3 e M5 → Gq/11 → PLC → ↑IP3 + ↑ DAG → ↑ Ca2+ + ↑PKC
M2 e M4 → inibe AC e ↑ abertura dos canais de K+
INTRODUÇÃO
 Resposta produzida
nicotínicos (NM e NN):
pela
ativação
dos
receptores
INTRODUÇÃO
 Resposta produzida pela ativação
muscarínicos nos tecidos periféricos:
dos
receptores
FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS
FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS
?
FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS
 Agonistas nicotínicos
Ação direta
 Agonistas muscarínicos
 Inibidores da acetilcolinesterase
Ação Indireta
AGONISTAS MUSCARÍNICOS
FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS
 Agonistas muscarínicos:
• Ésteres de colina:
- Acetilcolina;
- Metacolina;
- Ácido carbâmico;
- Carbacol;
- Betanecol.
• Alcalóides:
- Pilocarpina;
- Oxotremorina;
- Muscarina;
 Absorvida pelo TGI.
 Penetra no SNC.
 Pouco absorvida pelo TGI.
FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS
 Agonistas muscarínicos:
• Os ésteres de colina e os alcalóides diferem quanto à
suscetibilidade as ações das colinesterases, o que se
reflete na duração de ação/efeito de cada droga.
- A ACh sofre hidrólise extremamente rápida pela
acetilcolinesterase (AChE) e pseudocolinesterase;
- Metacolina é pelo menos 3 vezes mais resistente
do que a ACh à hidrólise pela AChE;
- Carbacol e betamecol
colinesterases.
são
resistentes
às
FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS
 Efeitos dos agonistas muscarínicos:
FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS
 Uso clínico/diagnóstico dos agonistas muscarínicos:
• Glaucoma: Pilocarpina e Carbacol (possui também
ação agonista nicotínico – uso tópico);
• Promover a motilidade do TGI e do trato urinário,
particularmente para retenção urinária no pósoperatório, pós-parto e relacionada com fármacos:
Betanecol;
• Diagnóstico da asma (teste de hiper-reatividade
brônquica): Metacolina.
FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS
 Efeitos adversos:
INIBIDORES DA
ACETILCOLINESTERASE (AChE)
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
Os inibidores da AChE promovem um ↑ [ACh] endógena
nos receptores colinérgicos
Permite a ativação de receptores colinérgicos adjacentes
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
 Existem 3 classes químicas desses agentes:
• Diferem quanto a duração de ação (inibição).
curta (min.)
média (½ - 6h)
Reversíveis
centenas de h
Irreversíveis
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
 Considerações gerais: Reversíveis
• Edrofônio:
- Composto de curta duração (2 a 10 min.);
- Utilizado como teste diagnóstico para a miastenia
grave.
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
 Considerações gerais: Reversíveis
• Neostigmina:
- Também possui ação direta, ou seja, liga-se
aos
receptores
nicotínicos
na
junção
neuromuscular, ativando-os.
• Fisiostigmina:
- Atravessa a barreira hematoencefálica. O
resultado inicial consiste em excitação, que
pode resultar em convulsões.
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
 Uso clínico:
• Glaucoma;
(Ecotiopato; ↓ Pressão intraocular → Facilita o efluxo
do humor aquoso)
• Miastenia grave;
Neostigmina e Piridostigmina
• Reversão do bloqueio neuromuscular;
Neostigmina
• Ílieo paralítico e atonia de bexiga;
• Mal de Alzheimer; Donepezila, Rivastigmina e Galantamina
• Intoxicações por agentes anticolinérgicos.
Fisostigmina é o fármaco de escolha
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
 Efeitos adversos:
•
•
•
•
•
•
•
•
Bradicardia (modesta);
↑ Pressão arterial (↑ resistência vascular);
↑ Secreções;
Broncoconstrição;
Hipermotilidade gastrintestinal;
Redução da pressão intraocular;
Miose;
Visão turva;
Em altas doses (tóxicas):
Marcada bradicardia, diminuição
significativa do débito cardíaco e
hipotensão.
FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS
 Inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase:
• Ecotiofato, paration, malation, malaoxon.
• Lipossolúveis e rapidamente absorvidos (todas as
vias).
FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS
 Inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase:
• Usos:
- Inseticidas;
- Glaucoma (Ecotiofato – na forma de gotas
oftálmicas).
FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS
 Inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase:
• Os organofosforados podem causar um tipo
grave de desmielinização dos nervos periféricos,
resultando em lento desenvolvimento de fraqueza
e perda sensitiva.
FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS
 Tratamento das intoxicações com organofosforados:
• Atropina
• Pralidoxima (reativador da enzima AChE)
Deve ser usadaa precocemente, antes
do “envelhecimento” da enzima.
Depende do fármaco
(min – h)
Não atravessa a barreira
hematoencefálica.
Obrigado!