fármacos simpatolíticos
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS E DA SAÚDE FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS E COLINOMIMÉTICOS Prof. Marcelo Duzzioni Maceió, 2013. FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS REVISÃO SNA simpático Neurotransmissores: Acetilcolina (Ach) Noradrenalina (NA) Adrenalina (85%) REVISÃO SNA simpático Transmissão noradrenérgica: Vesícula: NA armazenada com dopamina-βhidroxilase, ATP e peptídios (cotransmissores). Fenda sináptica: NA recapturada (mesmo terminal ou células da vizinhança). REVISÃO SNA simpático Receptores adrenérgicos: 1 1A 1B 1D 2A 2B 2C Gq Ativa PLC → IP3 e DAG ↑[Ca]i e ativa PKC 2 Gi inibem adenilil ciclase ↓AMPc 1 2 Gs 3 ativam adenilil ciclase ↑AMPc FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS ? FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Locais de ação de fármacos simpatolíticos: • Inibidores da síntese de catecolaminas; • Inibidores do armazenamento das catecolaminas; • Inibidores da liberação terminações simpáticas; de noradrenalina nas • Antagonistas dos receptores α- e β-adrenérgicos. FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Inibidores da síntese de catecolaminas: • Utilidade clínica limitada, pois inibem de modo inespecífico a formação de todas as catecolaminas. • α-metiltirosina: inibe a tirosina hidroxilase Tirosina α-metiltirosina - Utilizada no tratamento da hipertensão associada ao feocromocitoma → tumor de células enterocromafins da medula supra-renal. FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Inibidores do armazenamento das catecolaminas: • Reserpina: Rauwolfia serpentina - Mecanismo de ação: Inibe irreversivelmente o VMAT. Depleção do reservatório de catecolaminas disponíveis. FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Inibidores do armazenamento das catecolaminas: • Reserpina: - Uso clínico: Hipertensão (obsoleto). - Efeitos indesejados: Rubor e congestão nasal; ↑ motilidade gastrintestinal; ↑ secreção gástrica; ↓ da libido; ↑ níveis de prolactina e ginecomastia; Letargia; Depressão. FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Inibidores da liberação de noradrenalina nas terminações simpáticas: • α-metildopa: pró-fármaco. metildopa conversão endógena metilnoradrenalina (agonista α2) ↓da descraga simpática no SNC → Redução da PA • Uso clínico: Tratamento da hipertensão durante a gravidez. FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Inibidores da liberação de noradrenalina nas terminações simpáticas: • Clonidina: agonista α2. ↓da descraga simpática no SNC → Redução da PA - Agente simpatolítico no tratamento dos sintomas associados à abstinência de drogas. FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Antagonistas dos receptores α- e β-adrenérgicos: • Bloqueiam a ligação das catecolaminas endógenas aos receptores α- e β-adrenérgicos. • Ação na periferia, não no SNC. FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Antagonistas α-adrenérgicos FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Antagonistas dos receptores α-adrenérgicos: • Causam: - Vasodilatação → Diminuição da RVP; - ↓ Pressão arterial; Reflexo barorreceptor procura compensar a ↓ PA, resultando em ↑ da frequência cardíaca (β1) e do débito cardíaco. Potencializada pelo bloqueio α2. - Hipotensão postural (α1). FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Antagonistas dos receptores α-adrenérgicos: • Causam: - Miose (constrição da pupila); - Congestão nasal; - ↓ a resistência ao fluxo da urina (receptores α1 localizados na bexiga e prostata). uso tratamento da retenção urinária causada pela hiperplasia prostática FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Fenoxibenzamina: • Mecanismo de ação: - Antagonista irreversível dos receptores α1- e α2adrenérgicos (seletividade relativa por α1); - Inibe a recaptação de noradrenalina; - Bloqueia os receptores histamínicos (H1), de acetilcolina e de serotonina. • Ação de longa duração. • Uso terapêutico: - Feocromocitoma; - Conduta pré-operatória do feocromocitoma. FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Fenoxibenzamina: • Efeitos indesejados: - Hipotensão postural; Taquicardia; Congestão nasal; Inibição da ejaculação; Fadiga; Sedação; efeito central Náusea. FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Fentolamina: • Mecanismo de ação: - Antagonista reversível dos receptores α1- e α2adrenérgicos; - Efeito inibitório em receptores serotonérgicos; - Agonista em receptores muscarínicos e da histamina (H1 e H2). • Ação é de curta duração. • Uso terapêutico: - Feocromocitoma. FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Fentolamina: • Efeitos indesejados: - Taquicardia; - Arritmias; - Isquemia do miocardio. FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Prazosina: • Mecanismo de ação: - Antagonista reversível adrenérgicos. dos receptores Afinidade por α1 é 1.000 vezes > que e α2. • Ação é de curta duração. • Uso terapêutico: - anti-hipertensivo. * Pouca tendência em ↑ o débito cardíaco e a frequência cardíaca. ↓ da pré-carga (dilatação dos vasos de capacitância). α 1- FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Prazosina: • Efeito indesejado: - Severa hipotensão postural. Terazosina e Doxazosina: - Mesma classe do prazosin, porém com t½ vida mais longo. FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Tansulosina: • Mecanismo de ação: - Antagonista α1A seletivo. Inibe a contração do músculo liso prostático >> músculo liso vascular • Uso terapêutico: - Hipertrofia prostática benigna. FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Antagonistas β-adrenérgicos FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Classificação dos antagonistas βadrenérgicos quanto a seletividade FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos: • Causam: - Uso prolongado promove ↓ na pressão arterial: 1. ↓ da liberação de renina pelo aparelho justaglomerular (β1); 2. Ação no SNC; 3. Bloqueio de receptores -adrenérgicos présinápticos envolvidos na facilitação da liberação de noradrenalina. Em geral, não causam hipotensão em indivíduos saudáveis (PA normal) FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos: • Causam: - Bloqueiam as ações cronotrópicas e inotrópicas positivas das catecolaminas endógenas (β1). ↓DC - ↓ pressão glaucoma. intraocular, especialmente ↓ produção de humor aquoso no FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Antagonistas dos receptores β-adrenérgicos: • Causam: - Broncoconstrição (β2 no músculo liso brônquico); Potencialmente fatal em pacientes asmáticos e com doença pulmonar obstrutiva crônica - Mascaram os sintomas da hipoglicemia em pacientes diabéticos Taquicardia receptores β2 → glicogenólise → hiperglicemia. FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Efeitos adversos: • Broncoconstrição; • Insuficiência cardíaca; • Bradicardia; • Hipoglicemia; • Extremidades frias. FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS INTRODUÇÃO SNA parassimpático: Neurotransmissor: Acetilcolina (ACh) INTRODUÇÃO SNA parassimpático: Transmissão colinérgica: Fontes de colina no SNC: 1) Próprio metabolismo da ACh (35 a 50%); 2) Reservas plasmáticas (Fosfatidilcolina); 3) Fosfolipídios (Fosforilcolina). Acetil CoA provém da glicólise. Armazenada com ATP. Degradação: Acetilcolinesterase (AChE) Butirilcolinesterase (BuChE) (ChAT) INTRODUÇÃO SNA parassimpático: Receptores colinérgicos: • Receptores colinérgicos muscarínicos (mAChR) • Receptores colinérgicos nicotínicos (nAChR) INTRODUÇÃO SNA parassimpático: Receptores colinérgicos nicotínicos (nAChR): • canais iônicos regulados por ligante; • Tipos: NM ou N1 → Músculo esquelético na JNM; NN ou N2 → Gânnglios autônomos; SNC; Medula supra-renal. INTRODUÇÃO SNA parassimpático: Receptores colinérgicos nicotínicos (nAChR): • Estrutura: → JNM - Pentâmero (α, β, δ e ε ou γ); - Cada subunidade Proteína transmembrana 4 regiões alfa-helicoidais (M1, M2, M3 e M4) INTRODUÇÃO SNA parassimpático: Receptores colinérgicos muscarínicos (mAChR): • receptores acoplados a proteína G; • Tipos: M1 (SNC, gânglios autônomos); M2 (cardíaco); M3 (glandular/músculo liso); M4 (SNC); M5 (SNC). M1, M3 e M5 → Gq/11 → PLC → ↑IP3 + ↑ DAG → ↑ Ca2+ + ↑PKC M2 e M4 → inibe AC e ↑ abertura dos canais de K+ INTRODUÇÃO Resposta produzida nicotínicos (NM e NN): pela ativação dos receptores INTRODUÇÃO Resposta produzida pela ativação muscarínicos nos tecidos periféricos: dos receptores FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS ? FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS Agonistas nicotínicos Ação direta Agonistas muscarínicos Inibidores da acetilcolinesterase Ação Indireta AGONISTAS MUSCARÍNICOS FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS Agonistas muscarínicos: • Ésteres de colina: - Acetilcolina; - Metacolina; - Ácido carbâmico; - Carbacol; - Betanecol. • Alcalóides: - Pilocarpina; - Oxotremorina; - Muscarina; Absorvida pelo TGI. Penetra no SNC. Pouco absorvida pelo TGI. FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS Agonistas muscarínicos: • Os ésteres de colina e os alcalóides diferem quanto à suscetibilidade as ações das colinesterases, o que se reflete na duração de ação/efeito de cada droga. - A ACh sofre hidrólise extremamente rápida pela acetilcolinesterase (AChE) e pseudocolinesterase; - Metacolina é pelo menos 3 vezes mais resistente do que a ACh à hidrólise pela AChE; - Carbacol e betamecol colinesterases. são resistentes às FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS Efeitos dos agonistas muscarínicos: FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS Uso clínico/diagnóstico dos agonistas muscarínicos: • Glaucoma: Pilocarpina e Carbacol (possui também ação agonista nicotínico – uso tópico); • Promover a motilidade do TGI e do trato urinário, particularmente para retenção urinária no pósoperatório, pós-parto e relacionada com fármacos: Betanecol; • Diagnóstico da asma (teste de hiper-reatividade brônquica): Metacolina. FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS Efeitos adversos: INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE (AChE) INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE Os inibidores da AChE promovem um ↑ [ACh] endógena nos receptores colinérgicos Permite a ativação de receptores colinérgicos adjacentes INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE Existem 3 classes químicas desses agentes: • Diferem quanto a duração de ação (inibição). curta (min.) média (½ - 6h) Reversíveis centenas de h Irreversíveis INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE Considerações gerais: Reversíveis • Edrofônio: - Composto de curta duração (2 a 10 min.); - Utilizado como teste diagnóstico para a miastenia grave. INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE Considerações gerais: Reversíveis • Neostigmina: - Também possui ação direta, ou seja, liga-se aos receptores nicotínicos na junção neuromuscular, ativando-os. • Fisiostigmina: - Atravessa a barreira hematoencefálica. O resultado inicial consiste em excitação, que pode resultar em convulsões. INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE Uso clínico: • Glaucoma; (Ecotiopato; ↓ Pressão intraocular → Facilita o efluxo do humor aquoso) • Miastenia grave; Neostigmina e Piridostigmina • Reversão do bloqueio neuromuscular; Neostigmina • Ílieo paralítico e atonia de bexiga; • Mal de Alzheimer; Donepezila, Rivastigmina e Galantamina • Intoxicações por agentes anticolinérgicos. Fisostigmina é o fármaco de escolha INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE Efeitos adversos: • • • • • • • • Bradicardia (modesta); ↑ Pressão arterial (↑ resistência vascular); ↑ Secreções; Broncoconstrição; Hipermotilidade gastrintestinal; Redução da pressão intraocular; Miose; Visão turva; Em altas doses (tóxicas): Marcada bradicardia, diminuição significativa do débito cardíaco e hipotensão. FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS Inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase: • Ecotiofato, paration, malation, malaoxon. • Lipossolúveis e rapidamente absorvidos (todas as vias). FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS Inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase: • Usos: - Inseticidas; - Glaucoma (Ecotiofato – na forma de gotas oftálmicas). FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS Inibidores irreversíveis da acetilcolinesterase: • Os organofosforados podem causar um tipo grave de desmielinização dos nervos periféricos, resultando em lento desenvolvimento de fraqueza e perda sensitiva. FÁRMACOS COLINOMIMÉTICOS Tratamento das intoxicações com organofosforados: • Atropina • Pralidoxima (reativador da enzima AChE) Deve ser usadaa precocemente, antes do “envelhecimento” da enzima. Depende do fármaco (min – h) Não atravessa a barreira hematoencefálica. Obrigado!
