HED - Biologia do Desenvolvimento
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FENÓTIPOS, GENÓTIPOS E MODELOS ANIMAIS DAS DISPLASIAS ECTODÉRMICAS HIPOIDRÓTICAS Biologia do Desenvolvimento Docente: Paulo de Oliveira Discentes: Adriana Almeida, 26990 Cátia Barra, 25771 Biologia Humana DISPLASIA ECTODÉRMICA Displasia Hidrótica Displasia Anidrótica ou Hipoidrótica (HED) Doença hereditária que acarreta consequências ao nível das estruturas ectodérmicas, afectando, principalmente, cabelos, unhas, pele e dentes. DIAGNÓSTICO E TRATAMENTO DAS HED •Não há cura •Tratamentos correctivos ou encobridores de sinais associados à displasia •Biópsia da pele •História familiar •Descamação da pele •Idade de erupção dentária Diagnóstico Implantes Dentários Tratamento Perucas CARACTERIZAÇÃO DA HED Hipodontia • O indivíduo apresenta um menor número de dentes, relativamente ao normal. Hipotricose • Crescimento reduzido do sistema piloso. Hipoidrose • Transpiração anormalmente baixa relativamente ao que é exigido para a regulação da temperatura corporal, causando uma menor capacidade sudorípara. GENES/TRANSMISSÃO Genes Proteína Transmissão EDA Ectodysplasin-A Ligada ao cromossoma X EDAR Ectodysplasin-A Receptor Autossómica EDARADD Ectodysplasin-A receptor-associated adapter protein Autossómica DEFINIÇÃO HED Doença genética Herança recessiva ligada ao cromossoma X Frequência 1:100.000 nascimentos “Síndrome de Chirs-SiemensTouraine”, “Displasia ectodérmica ligada ao X” e “displasia ectodérmica anidrótica” TRANSMISSÃO POR HERANÇA DO CROMOSSOMA X Gene recessivo localizado no braço longo do cromossoma X (Xq11-21.1). Transmissão mais frequente, mas não a única VARIAÇÃO DA EXPRESSIVIDADE DAS HED Nestes distúrbios com padrão recessivo ligado ao cromossoma X, os homens apresentam expressão total do alelo; As mulheres heterozigóticas portadoras do alelo recessivo, apresentam-se clinicamente normais ou levemente afectadas, fenómeno explicado pela inactivação aleatória de um dos cromossomas X no início do período embrionário; Quando as mulheres apresentam-se com expressão total do alelo, pode-se afirmar que apresentam o padrão de herança autossómica dominante ou recessivo. DESENVOLVIMENTO DOS ÓRGÃOS ECTODÉRMICOS Formação de um espessamento epitelial (placas) Interacções entre o epitélio e mesênquima Células do mesênquima agregam-se sob as placas, que irão proliferar dando forma ao corpo No desenvolvimento da pele e dentes, a placa invagina-se para forma um primórdio: O primórdio do folículo piloso cresce rapidamente para baixo e encerra um conjunto de células dérmicas que formam a papila dérmica O epitélio no dente sofre mais dobramentos complexos MECANISMOS MOLECULARES NOS DIFERENTES TIPOS DE FOLÍCULOS PILOSOS Folículo primário: activação do NF-kB pelo Traf6 (activado pelo Edar/Edaradd). Folículo secundário: Edar e Troy actuam sobre o Traf6 para induzir a activação do NF-kB. Folículo terciário: Edar e Troy têm funções sobrepostas e podem ser compensadas com outros sinais de outras partes do corpo. REGULAÇÃO DA MORFOGÉNESE DOS ÓRGÃOS ECTODÉRMICOS Vários factores: EDA EDAR EDARADD TRAF6 TAB2 TAK1 Complexo IKK MUTAÇÕES NO GENE EDA VARIAÇÃO DA EXPRESSIVIDADE DAS HED Expressividade: É o grau de expressão do fenótipo. Quando a manifestação de um fenótipo difere em pessoas que apresentam o mesmo genótipo diz-se que o fenótipo tem expressividade variável. FENÓTIPOS CONCEITOS: Splicing alternativo: processo pelo qual os exões de um pré-mRNA se ligam de maneiras diferentes durante o splicing de RNA. Isoformas: múltiplas formas de uma mesma proteína, com diferenças na sua sequência de aminoácidos. ISOFORMAS DO GENE EDA Isoformas de EDA podem correlacionar-se com diferentes papéis durante o desenvolvimento embrionário. MODELOS ANIMAIS Os modelos animais usados para estudar esta doença foram principalmente: Ratinhos “Tabby” e Cães. MODELOS ANIMAIS Ratinhos “Tabby”: Fisiologia semelhante à humana Período de gestação curto Modelo canino: Estudar o impacto do desenvolvimento da EDA (Ectodisplasina-A) na dentição secundária (uma vez que os cães têm uma dentição braquidonte difiodonte completa, semelhante à dos humanos, ao contrário dos ratinhos que têm apenas dentes permanentes (monofiodonte) MODELOS ANIMAIS: RATINHOS “TABBY” Na clonagem do gene Rato “Tabby” (homólogo do gene EDA em Humanos) identificou-se: Três isoformas diferentes na transcrição que codificam proteínas 391, 177 e 220 aminoácidos. Todos compartilhavam o mesmo exão 1, que apresentou 88% de homologia com os primeiros 132 aminoácidos da EDA Humana. MODELOS ANIMAIS: RATINHOS “TABBY” Demonstrando, assim, que o gene é expresso em dentes em desenvolvimento, mas na epiderme não se encontrou nenhuma expressão correspondente nos tecidos. A partir de Northern Blotting, foi possível mostrar que o gene era expresso em níveis crescentes durante a embriogénese, período em que estas estruturas são afectadas. MODELOS ANIMAIS: RATINHOS “TABBY” Os Ratinhos “Tabby” transgénicos mostraram uma recuperação quase completa do crescimento do pêlo, cumes cutâneos, glândulas sudoríparas e molares. Estes dados forneceram evidências fisiológicas directas que EDA-A1 é um regulado chave do folículo piloso e glândulas sudoríparas. MODELOS ANIMAIS: RATINHOS “TABBY” Tratamento em Ratinhos “Tabby” prenhes com uma forma recombinante da EDA-A1, projectada para atravessar a barreira placentária do fenótipo Ta na descendência. Notavelmente, as glândulas sudoríparas também podem ser induzidas por EDA-A1 após o nascimento. MODELOS ANIMAIS: RATINHOS “TABBY” Pela transcrição comparativa de pele durante o desenvolvimento embrionário do folículo piloso em Ratinhos Selvagens e “Tabby” constata-se proteínas de EDA reguladas envolvidas em quatro vias de sinalização. MODELOS ANIMAIS: RATINHOS “TABBY” Estas incluem: Dkk4 na via de sinalização Wnt Shh na via de sinalização hedgehog LTB na via de sinalização NF-kB Sosdtc1 na via de sinalização BMP MODELOS ANIMAIS: CÃES Os sinais clínicos em Humanos e Cães com XLHED (Displasia Ectodérmica Hipohidrótica Ligada ao cromossoma X) são praticamente idênticas, incluindo infecções respiratórias frequentes. No modelo canino EDA geneticamente ausente foi compensada por administração intravenosa pós-natal do EDA solúvel recombinante. MODELOS ANIMAIS: CÃES A doença respiratória em humanos e cães é pensado ser devido a ausência de glândulas da traqueia e dos brônquios, que são uma parte vital do mecanismo de depuração mucociliar. Verificou-se também que apresentam elevada temperatura corporal, provavelmente devido ao défice nas glândulas sudoríparas. Após o tratamento com EDA, a normalização significativa de dentes adultos foi alcançada. MODELOS ANIMAIS: CÃES A terapêutica não se restringiu ao seu efeito sobre os dentes do adulto, mas também: melhorou o aumento de peso • restaurou os níveis de lacrimejamento prevenindo infecções oculares e queratoconjuntivite seca • induziu a formação de números moderados de glândulas sudoríparas funcionais • melhorou significativamente a depuração mucociliar no tracto respiratório • MODELOS ANIMAIS: CÃES No entanto, a hipotricose modelada não foi corrigida, muito provavelmente porque a diferenciação pilosa no cão é um evento pré-natal. Estas conclusões têm implicações directas para o tratamento de pacientes Humanos com XLHED, porque o diagnóstico muitas vezes não é feito até após o nascimento, e o tratamento pós-natal ainda pode resultar em melhoria das características clínicas da doença. BIBLIOGRAFIA Araújo, B.F., Nora, A.B., Marcon, M.Z., Medeiros, D.B., Araújo, E.S. & Fachinello, F.Z. (2001). Anhidrotic ectodermal dysplasia syndrome in the neonatal period - case report. Jornal de Pediatria 77(1): 55-58. Freire–Maia, N. (2002). Displasias Ectodérmicas: Aspectos embriológicos, clínicos, nosológicos, moleculares e genéticos. Universidade federal do Paraná. Centro de estudos de displasias ectodérmicas. Curitiba, PR, Brasil. Hout, A.H., Oudesluijs, G.G., Venema, A., Verheij, J.B.G.M., Mol, B.G.J., Rump, P., Brunner, H.G., Vos, Y.J. & Essen, A.J. (2008). Mutation screening of the Ectodysplasin-A receptor gene EDAR in hypohidrotic ectodermal dysplasia. European Journal of Human Genetics 16: 673–679. Morlon, A., Munnich, A., and Smahi, A. (2005) TAB2, TRAF6 and TAK1 are involved in NF-kB activation induced by the TNF-receptor, Edar and its adaptator Edaradd Perry, D. (2005). Living with X-linked Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia. Ectodermal Dysplasia Society. Registered Charity No. 1089135. England Schneider, P., Street, S.L., Gaide, O., Hertig, S., Tardivel, A., Tschopp, J., Runkeli, L., Alevizopoulos, K., Ferguson, B.M. & Zonana, J. (2001). Mutations Leading to Xlinked Hypohidrotic Ectodermal Dysplasia Affect Three Major Functional Domains in the Tumor Necrosis Factor Family Member Ectodysplasin-A. The journal of biological chemistry 276(22): 18819–18827 FIM!!!
