Pós Granulados e Comprimidos TIF - 2017
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Pós Granulados e Comprimidos TIF - 2017 Definição Pó é uma forma farmacêutica finamente dividida e seca, resultante da divisão mecânica de matériasprimas de origem natural ou sintética. Preparações constituídas por partículas sólidas, livres , secas e finas, devendo apresentar, dentro de cada categoria, uma homogeneidade entre as partículas que os constituem. Usos I- Administração direta ou intermediário do processo. Pós são formas farmacêuticas de administração direta de fármacos Preparação de outras formas farmacêuticas Pós sólidas Semi-sólidas líquidas Grânulos, cápsulas, comprimidos Pomadas, pastas, supositórios e óvulos Soluções e suspensões UsosInterno: via gastrointestinal (deglutidos após reconstituição com água) Antiácidos: Bicarbonato de sódio, sal de fruta (ENO®), estomazil® Laxante: cáscara sagrada (fitoterápico) Suplemento alimentar: aminoácidos e carboidratos (aumento de massa muscular) Pós para inalação: administração pulmonar (dispositivos que permitem a inalação de partículas do fármaco dispersas no ar, partículas <2µm alcançam alvéolos) Externo: administração tópica (aplicados na superfície da pele e mucosas) Antisséptico: Tênis pé Baruel, Polvilho antiséptico Granado Antimicrobiano: sulfas (sulfadiazina de prata- feridas e queimaduras); Vodol ® (po) Secante: talco Aftas: Albocresil® Vantagens dos Pós Forma farmacêutica sólida mais estável que as preparações liquidas; Excelente conservação devido ao baixo teor de água (inibe crescimento de microorganismos) Conveniente para dispensar alta dose de fármaco (diluição em água antes do uso evita uma FF sólida muito grande para deglutir) Pós são formados de pequenas partículas com grande área superficial de exposição do fármaco ao solvente apresentando rápida dissolução nos fluidos do trato gastrointestinal; Absorção mais rápida e regular que os comprimidos (desintegração e desagregação); Menor irritação gástrica devido à rápida dissolução quando comparado aos comprimidos; Desvantagens dos Pós • Pós tem grande área superficial de exposição e o fármaco está mais sujeito a problemas: • Higroscopia: absorção de água do ar • Hidrólise: armazenamento em ambientes úmidos (ácido acetilsalicílico) • Sublimação: passagem do fármaco do estado sólido para vapor (iodo) • Oxidação: contato direto com o ar • Fotólise: exposição à luz (vitaminas A, E e D) • Pós não tem capacidade de mascarar sabor e odor desagradável. TAMANHO DAS PARTÍCULAS : O grau de pulverização para substâncias químicas é definido como : • Pó Grande ( ou no 20) – Todas as partículas passam pelo tamis 20 e não mais que 60 % através do tamis 40 • Pó moderadamente grande ( 40 ) - Todas as partículas passam através do tamis 40 e não mais de 60% através do tamis 60 • Pó fino ( 80 ) –Todas as partículas passam pelo tamis 80. Não há limite para grau de pulverização maior. • Pó muito fino ( 120 ) – Todas as partículas passam através do tamis 120 e não há limita para grau de pulverização maior. Redução do tamanho de partículas • Cominuição • Escolha do método vai depender: • Grau de divisão desejado (micro ou nanopartículas) • Produção pretendida: pequena escala (farmácia de manipulação) grande escala (industria farmacêutica) • Características físico-químicas do fármaco (polimorfismo): estrutura cristalina e mais difícil de triturar do que a estrutura amorfa Redução do tamanho de partículas Farmácia de manipulação (pequena escala) I- Trituração: moagem do material em gral de porcelana e pistilo, a superfície áspera do recipiente contribui para a quebra das partículas (compressão) II- Levigação: redução do tamanho de partículas para evitar aspereza e irritação de uma formulação semisólida (pomadas) ou líquidas (suspensões) Método: adição de um líquido de levigação insolúvel no pó, trituração para formação de uma pasta e incorporação na base para pomadas. Liquido levigante: glicerina, propilenoglicol, óleo mineral. III- Intervenção (recristalização): processo de redução de partículas de fármacos com estrutura cristalina de difícil trituração. Adição de um solvente volátil ao pó formando uma solução que é triturada até evaporação do solvente e formação de pequenas partículas. Ex.: canfora e álcool; peróxido de benzoíla e acetona Redução do tamanho de partículas • Indústria farmacêutica (grande escala) I- Moinhos de facas: fratura das partículas entre 2 conjuntos de facas (corte) II- Moinho de martelo: quebra da partícula por movimento giratório de martelos (impacto) Redução do tamanho de partículas • Indústria farmacêutica (grande escala) III- Moinhos de rolo: 2 rolos dispostos horizontalmente e separados por uma fenda de 20µm quebram as partículas por fricção (atrito) IV- Moinho de bolas: tambor com bolas de tamanhos diferentes, o impacto e o atrito entre as bolas é responsável pela quebra das partículas (atrito e impacto) Redução do tamanho de partículas • Indústria farmacêutica (grande escala) V- Spray drying: solução do fármaco é aspergida dentro de uma câmara de secagem sob uma corrente de ar quente e seco que evapora o solvente das gotículas formando partículas (Sabão em pó, leite em pó, café solúvel) Produtos termolábeis Acido cítrico Gelatina Fosfato de sódio Antibióticos para reconstituição Fármacos a serem liberados de inaladores (1-7µm Produto é nebulizado e seco: pó obtido tem aparência uniforme, forma de esferas ocas. A medida que a gotícula entra na corrente de ar aquecido é seca pelo lado externo formando uma crosta externa e o líquido remanescente no interior evapora formando um orifício na esfera Redução do tamanho de partículas • Industria farmacêutica (grande escala) VI- Micronizadores: o equipamento tem uma turbina que produz um jato de ar em alta velocidade que arrasta as partículas e quando estas atingem um anteparo quebram em partículas menores Gera partículas de 1 a 20micra Sulfadiazina de prata micronizada Redução do tamanho de partículas VII- Misturas de pós: mistura de pós simples previamente pulverizados (pós compostos) Sequencia lógica de operações: TRITURAÇÃO TAMISAÇÃO PESAGEM MSTURA DOS PÓS Redução do tamanho de partículas VII- Misturas de pós: No processo de mistura, os pós devem ser semelhantes quanto ao tamanho, forma e densidade das partículas para evitar segregação (separação das partículas em camadas diferentes) Problemas de segregação são resolvidos pela granulação Redução do tamanho de partículas VII- Misturas de pós: Equipamentos para operação de misturas. Pequena escala (farmácia): trituração em gral com pistilo Grande escala (indústria): misturadores em V Redução do tamanho de partículas VII- Misturas de pós: Cada componente pulverizado separadamente Mistura de pós de fármacos potentes: progressão geométrica Substâncias em quantidades muito pequenas (diluições); Substância higroscópica (diluição + estabilizante): anfepramona+acido tartárico+aerosil – Fc Substância deliquescente: higroscópicas que absorvem umidade liquefazendo-se total ou parcialmente Desumidificadores 30-40% UR, granulação para reduzir superfície de exposição, substâncias absorventes Cloral hidratado, heparina sódica, fenitoína sódica, amoxicilina, vit B12 Redução do tamanho de partículas VII- Misturas de pós: Mistura eutética: mistura com PF menor e se liquefazem a temperatura ambiente adicionar compostos absorventes (caulim, sílica, amido, carbonato Mg) com elevado PF Ácido salicílico, resorcina AAS, antipirina Misturas explosivas: quando agente oxidante forte é triturado em gral com agente redutor forte pulverizadas separadamente e misturadas em papel. Peróxido de benzoíla com enxofre Determinação da homogeneidade de uma mistura de pós: deve ser feita pela coleta de amostras do pó em diferentes pontos da mistura e analisando o teor do fármaco em cada amostra Redução do tamanho de partículas VIII- Tamanho das partículas: 1- Velocidade de dissolução do fármaco e consequentemente na absorção. O processo de dissolução pode ser entendido pela equação de Noyes-Whitney: dC/dt= K. A (Cs – C)/h dC/dt = taxa de dissolução K= constante de difusão A= área de superfície Cs= concentração na camada de difusão (conc. de saturação) C= concentração no meio de dissolução h= espessura da camada de difusão Redução do tamanho de partículas VIII- Tamanho das partículas: 2- Uniformidade da mistura de pós: pós com tamanho de partículas diferentes tendem a segregação. 3- Penetração partículas no sistema respiratório (partículas menores 2µm conseguem alcançar os alvéolos) 4- Aspereza e irritabilidade de pomadas e preparações oftálmicas (quanto maior o tamanho das partículas maior a aspereza e a irritabilidade) Coesão e fluxo Quando a força de atração entre as partículas são fortes os pós apresentam fluxo ruim, entretanto quando a s forças são fracas os pós apresentam fluxo bom a regular. As propriedades de fluxo interferem no enchimento de cápsulas e compactação de comprimidos (pós podem ser utilizados no preparo de cápsulas e comprimidos). Pós com bom fluxo apresentam cápsulas e comprimidos com peso uniforme. Coesão e fluxo Como avaliar as propriedades de fluxo dos pós? Ângulo de repouso Calculado a partir de uma pilha cônica do pó formada pela passagem das partículas por um funil. Existe uma relação entre o ângulo de repouso e o fluxo: Pós com < 30°: bom fluxo Pós com > 40°: fluxo ruim e necessita de agentes deslizantes (Aerosil®) Pós com ângulo de repouso baixo fluem livremente; Tamanho e forma das partículas determinam a fluidez dos pós; Partículas esféricas, maiores (250 – 2000µ) –PÓ GROSSO ESCOA FACILMENTE Alterações causadas pela redução do tamanho 1- Físicas: • Sabor e odor são aumentados devido ao aumento da área superficial • Cor: pós tornam-se mais claros devido à reflexão da luz • Solubilidade é aumentada devido ao aumento da área superficial Equação de Noyes-Whitney dC/dt= KA (Cs – C)/h Alterações causadas pela redução do tamanho 1- Físicas: Volume ocupado pelas partículas e pelo ar intersticial Volume ocupado por uma determinada massa de pó em uma proveta • Volume aparente: aumentado pelo rearranjo das partículas e incorporação de ar. • Determinação do volume aparente: proveta graduada (método simples) • Pós leves: baixa densidade e alto volume aparente (ocupam muito espaço) • Pós pesados: alta densidade e baixo volume aparente • Pós compostos x simples • Tipo de pulverização: estrutura esférica, cúbica d= m/v Alterações causadas pela redução do tamanho 1- Físicas: • Higroscopia: aumentada devido aumento da área superficial de exposição ao meio ambiente • Evita-se: • Controle da umidade do ar (30-45%) • Granulação do pó e revestimento dos granulos • Adição de adsorvente (MgO2, SiO2 coloidal) Alterações causadas pela redução do tamanho 1- Físicas: • Eflorescência: fármacos que ao serem pulverizados • liberam água de hidratação tornando-se pastosos ou líquidos • Evita-se: • Substituindo a forma hidratada pela anidra 2- Químicas: Na trituração há produção de calor que pode provocar Hidrólise: AAS Acondicionamento para dispensação Pós a granel: Pó ou mistura de pós em grande quantidade acondicionados em recipientes de boca larga para facilitar a saída do pó, Exemplos: antiácidos (sal de frutas ENO®), suplementos alimentares Pós divididos: Pós acondicionados em pequenas embalagens para 1 dose (sachets)Exemplos: pós efervescentes (antiácidos) Pós em polvilhador múltipla dose: Recipientes com tampa que facilita a aplicação do pó na pele Exemplos: antisépticos, antimicrobianos e desodorizantes Grânulos • São aglomerados de partículas menores • Características: tamanho de 0,2 a 4mm • Podem ser usados como FF final ou misturados a excipientes para preparação de comprimidos ou cápsulas. • Razões para granulação: • Prevenir segregação dos constituintes de uma mistura de pos; • Melhorar propriedades de fluxo de uma mistura; • Melhorar características de compactação da mistura. • Métodos: • Via umida; • Via seca (sem aquecimento/ compressão e quebra) Grânulos • VANTAGENS • Melhor estabilidade que os pós devido a menor área de exposição ao ar, umidade, luz e calor. • Preparações extemporâneas: fármacos instáveis em solução ou suspensão podem ser dispensados na forma de grânulos secos que são dissolvidos com água antes do uso (Fluimucil ®, n-acetil cisteína, eliminação de muco das vias respiratórias) • Melhor fluidez e compressibilidade: do que os pós (propriedades uteis na fabricação de comprimidos) – COMPRIMIDOS MAIS RESISTENTES • Possibilidade de revestimento: mascara o odor e sabor desagradável, proteção do fármaco e possibilidade de liberação modificada • Reduz risco associado à produção de poeira toxica: manipulação de pós tóxicos; • Ocupam menos espaço: grânulos são mais densos que pós, são estocados mais facilmente pois ocupam menor volume por unidade de peso. Processo de Granulação • Via úmida: 1- Pós são triturados separadamente, tamisados, pesados e misturados 2- Adição da solução do aglutinante na mistura de pós formação de uma massa úmida e coesa (algutinante aumenta a adesão entre as partículas) Exemplos: álcool, xarope, solução aquosa de gelatina, de amido, de PVP. 3- Massa úmida é passada em um tamis para formação dos grânulos úmidos; 4- Os grânulos são secos na temperatura ambiente ou em estufa (40-45°C) 5- O granulado é tamisado para calibração do tamanho dos grânulos. DILUENTES, DESINTEGRANTES, AGLUTINANTES Processo de Granulação • Granulação em escala industrial Leito Fluidizado: Permite efetuar mistura dos pos, granulação e secagem no mesmo equipamento com economia de custo, espaço e tempo, entretanto, o investimento inicial é elevado. Spray drying: Permite obter grânulos a partir de solução ou suspensão de fármaco e adjuvantes, melhorando as propriedades de compactação. Spray drying Leito fluidizado Processo de Granulação • Grânulos efervescentes Fármaco+ excipiente + bicarbonato de sódio (base) + ácido cítrico (acido) Efervescência: Em meio aquoso base e acido reagem liberando gás (CO2), que produz efervescência que mascara sabor desagradável dos fármacos. Os grânulos efervescentes proporcionam rápida dissolução do fármaco que será absorvido no TGI Processo de Granulação • Grânulos efervescentes VANTAGENS: Solução carbonatada e a liberação de CO2 mascaram sabores salinos e amargos; Os grânulos apresentam vantagem sobre os pós, pelo controle da velocidade da efervescência - o pó dissolve mais rápido (maior superfície) do que os grânulos que hidratam e dissolvem lentamente. DESVANTAGENS: Baixa estabilidade, devido a alta reatividade (efervescência); Dificuldade na manipulação (dificuldade de manter os ingredientes secos durante o preparo e armazenamento) Comprimidos Definição • Forma farmacêutica mais utilizada por via oral; • Formas farmacêuticas sólidas obtidas: Pela compressão de pós ou grânulos utilizando matriz e punções; • Variação: tamanho, forma, espessura, coloração (identificação), dureza, desintegração e liberação (imediata, retardada, repetida e sustentada) Classificação • Liberação imediata • Deglutição com água e desintegração no estômago, para liberação das partículas do fármaco que sofrem dissolução nos fluidos do TGI e posterior absorção no intestino • Aspirina , AAS, Anador • Dispersíveis • O comprimido é colocado num copo com água sofrendo desintegração e solução formada é deglutida • Problemas de dores estomacais e gastrite, crianças e idosos que tem dificuldade de deglutir cp • Biofenac dispersível, cataflan D, • Mastigáveis • Administrados na cavidade bucal, sendo a desintegração rápida e suave devido ao ato da mastigação. Indicação: crianças e idosos com dificuldade de deglutição • Ex.: Polivitamínicos e vermífugos (desintegração e dissolução bucal e ação intestinal ou sistêmica) • Antiácidos: (desintegração bucal e ação estomacal) Classificação • Bucal ou pastilhas • O comprimido sofre desintegração lenta, o fármaco é liberado lentamente para ação na cavidade bucal • Indicação: administração local (tópica) • Ex.: nistatina para tratamento de candidíase bucal • Anestésicos e antibióticos para amidalite • Sublingual • O comprimido é colocado na mucosa abaixo da língua e sofre desintegração imediata para liberação do fármaco. • Mucosa sublingual: muito úmida, fina e ricamente vascularizada • Ação cardíaca: após absorção o fármaco vai direto para o coração • Ex.: nitroglicerina para tratamento da angina Classificação • Intravaginal • Administração de fármacos na mucosa vaginal • Ex.: Naxogin (nistatina, nimizarol e cloranfenicol) • Efervescentes • Apresentam um sistema ácido-base (ácido cítrico-bicarbonato) que em contato com a água produz gás (CO2) que facilita a desintegração do comprimido e dissolução do fármaco (início da ação mais rápida) • Obtidos por compressão dos sais na forma de grânulos ou substâncias que liberam gases em contato com a água • Exemplos: paracetamol, aspirina efervescente, antiácidos (sonrisal) Classificação • Comprimidos obtidos por múltipla compressão • Permite veiculação de fármacos incompatíveis em compartimentos diferentes • Melhora a aceitação do produto (Estratégia de Marketing) • Existem 2 tipos de sistemas: • Sistema de dupla camada: • Sistema reservatório: • • Ex.: Coristina D Vantagens • Formas farmacêutica sólida mais estável que a líquida; • Excelente conservação (baixo teor de umidade inibe crescimento microbiano); • Fáceis de serem produzidas em larga escala, o que torna o produto barato; • Doses precisas, quando bem produzidos • Possibilidade de revestimento para proteção do fármaco, liberação modificada (retardada ou repetida); • Facilidade de transporte, administração simples, conveniente, segura. Desvantagens • Fármacos pouco solúveis apresentam baixa absorção (Classificação Biofarmacêutica: Classe IV) • Desintegração pode causar problemas de irritação gástrica. Produção de comprimidos • Obtidos por compressão de pós e grânulos utilizando matriz e punções. • FLUIDEZ – escoamento livre do alimentador para a matriz da máquina de compressão/ pode ser melhorada pela adição de lubrificantes e deslizantes • COMPRESSIBILIDADE – pós ou grânulos devem formar uma unidade compacta após compressão/ pode ser melhorada pela adição de aglutinante seco ou úmido. • GRÂNULOS TEM MELHOR FLUIDEZ E COMPRESSIBILIDADE QUE OS POS E POR ISSO SÃO UTILIZADOS NA FABRICAÇÃO DE COMPRIMIDOS Métodos de preparação • Granulação via úmida (grânulos) • Granulação via seca (grânulos) • Compressão direta (mistura de pós) Métodos de preparação • Granulação via úmida (grânulos) • Granulação transforma a mistura de pós em grânulos, melhorando a fluidez e a compressibilidade Operações da granulação via úmida 1- Mistura (fármaco, diluente, desintegrante) 2- Molhagem dos pós (Solução do aglutinante) e Granulação (Tamis) 3- Secagem do granulado (Estufa) 4- Tamisação (ajuste de granulometria) 5- Mistura (lubrificante e deslizante) 6- Compressão (máquinas excêntricas e rotativas): matriz e punções GRANULADOR MISTURADOR ESTUFA LEITO FLUIDIZADO Operações da granulação via úmida GRANULADOR MISTURADOR ESTUFA Operações da granulação via úmida Atualmente a granulação pode ser efetuada em equipamento sofisticado LEITO FLUIDIZADO: mistura de pós, granulação e secagem é efetuada no mesmo equipamento com economia de custo, espaço e tempo. Leito fluidizado Operações da granulação via úmida Máquina de compressão Korsch Pharmapress 1.000.000 de cp/h Operações da granulação via úmida Excipientes para comprimidos: DILUENTES: Excipientes que fornecem volume à formulação permitindo ajuste do peso do comprimido (concentração variável) Deve ser quimicamente inerte, não higroscópico, biocompatível, possuir boas propriedades biofarmacêuticas (hidrossolúvel), possuir boas propriedades técnicas (compactabilidade e capacidade de dissolução), gosto aceitável e baixo custo. Exemplos: lactose, sacarose amido, celulose microcristalina, fosfato de cálcio Operações da granulação via úmida Excipientes para comprimidos: DESINTEGRANTES: Excipientes que promovem a desintegração dos comprimidos (uso de 2 a 10%) Absorvem água (intumescem), expandem volume e rompem o comprimido. Exemplos: amido, glicolato de amido sódico, celulose, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona de cadeia cruzada (crospovidona – 2 a 5%) Influência na biodisponibilidade: aumento da área superficial - dissolução Podem ser adicionados no(a): Mistura de pós para o preparo do granulado (desintegrante intragranular) Granulado pronto antes da compressão (desintegrante extragranular) Operações da granulação via úmida Excipientes para comprimidos: AGLUTINANTES: Excipientes que melhoram as propriedades de coesão entre as partículas possibilitando a formação de grânulos (concentração de 2 a 10%) e conferem maior resistência (dureza) aos comprimidos Exemplos: soluções de amido (10-20%), amido pré-gelatinizado, glicose (20-25%), sacarose, gelatina, carboximetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona Molhagem: adição de solução do aglutinante no pó e formação de uma massa úmida e coesa. CUIDADO: excesso de líquido forma grânulos duros (ruim) falta de liquido forma grânulos friáveis (desprendem pós) Operações da granulação via úmida Excipientes para comprimidos: LUBRIFICANTES: Reduzem o atrito entre o comprimido e a superfície metálica da matriz e dos punções facilitando a ejeção do comprimido (concentração de 0,1 a 1%) Exemplos: ácido esteárico, estearato de magnésio (0,25 a 2%), parafina líquida Influência na biodisponibilidade: retardam a molhabilidade e a absorção CUIDADO: a superfície dos comprimidos podem ficar cobertas com lubrificantes que são hidrofóbicos, retardando a desintegração. Operações da granulação via úmida Excipientes para comprimidos: DESLIZANTES: Excipientes que melhoram as propriedades de fluxo dos pós ou grânulos do alimentador para a matriz da máquina de compressão Concentração de 0,1 a 1% Exemplo: óxido de sílica coloidal (Aerosil) Operações da granulação via úmida Excipientes para comprimidos: MOLHANTES: Excipiente de fármacos pouco solúveis ou hidrofóbicos para favorecer a molhabilidade. Surfactantes (tensoativos aniônicos e não iônicos) Influência na biodisponibilidade: facilitam o contato com os líquidos gastrointestinais, facilitando a molhagem e favorecendo a dissolução Exemplos: Lauril sulfato de sódio 1 a 2%, docusato de sódio 0,5% (aniônico) Polisorbato 80, 20, 60, lecitina de soja (não-iônico) CUIDADO: Tensoativos aniônicos incompatíveis com fármacos catiônicos Compressão Matriz Punções O granulado flui do alimentador para o orifício da matriz; Punção superior desce e comprime o granulado formando o comprimido; Punção superior retrai-se; Punção inferior eleva-se e ejeta o comprimido iniciando um novo ciclo. Ajuste da profundidade da matriz e o volume de granulado ou pó que preencherá a mesma: determina o peso do comprimido Formato das punções e matrizes utilizados na compressão: determina o diâmetro e a forma dos comprimidos Compressão Matriz Punções Compressão Tipos de máquinas de compressão: Excêntrica - Uma matriz/ um par de punções; - Velocidade de compressão: 150 – 200cp/min; - Produção em pequena escala; - Desenvolvimento e escala piloto. Excêntrica Matriz Punções Compressão Tipos de máquinas de compressão: Rotativa - Varias matrizes/ conjunto de punções; - Velocidade de compressão: 10.000cp/min; - Produção em grande escala; (600.000 cp/hora) Rotativa Métodos de preparação • Granulação via seca (grânulos) • A granulação é efetuada pela adição do aglutinante seco como Celulose microcristalina e Crospovidona. 1- Mistura de pós (fármaco, diluente, desintegrante, aglutinante seco, lubrificante e deslizante); 2- Compactação em comprimidos grandes (briquetes); 3- Fragmentação em moinhos, formando grânulos; 4- Tamisação; 5- Mistura (lubrificantes); 6- Compactação a comprimidos. Método utilizado para evitar a exposição de pós hidrolisáveis e termolábeis a umidade e calor (AAS mantém estabilidade) Métodos de preparação • Compressão direta • A maioria dos fármacos precisa de granulação para produzir comprimidos: poucos fármacos são grânulos com compressibilidade (KCl, metenamina) boas propriedades de fluidez e • Compressão direta exige excipientes com propriedades de fluidez e compressibilidade • Diluente: Lactose Spray-drying, celulose microcristalina, maltose cristalina e fosfato de cálcio; - Desintegrantes: amido para compressão direta, carboximetilamido; - Deslizante: aerosil . Métodos de preparação • Compressão direta VANTAGENS: menor número de processos (mistura e compressão) tornando a produção mais rápida e barata; Estabilidade aumentada (não envolve água); Dissolução mais rápida devido à rápida desintegração em suas partículas primárias. DESVANTAGENS: Capeamento devido a incorporação de ar Problemas do processo de compressão • Laminação ou “Binding” • Aspecto: ranhuras, rugosidades, deformações • Causas: lubrificação insuficiente, umidade excessiva, matrizes e punções sujos; Soluções: • Aumento de lubrificante; • Aumento do tempo de secagem; • Limpeza e ajuste da matriz e dos punções. Problemas do processo de compressão • Capeamento ou “Capping” • Aspecto: comprimidos quebrados e lascados • Causas: força de compressão excessiva, ar adsorvido na compressão direta, falta de aglutinante, secagem exagerada do granulado, matriz e punções sujos, Soluções: • Ajuste da força de compressão; • Desaeração do material; • Aumento do aglutinante; • Limpeza do sistema da matriz e dos punções. Operações da granulação via úmida x seca VIA ÚMIDA VIA SECA Grânulos mais coesos e de maior densidade Grânulos menos coesos, desintegração e dissolução mais rápida Mais caro: equipamento para molhar e secar Menos processos Emprega água (hidrólise) Não emprega água Ensaios Controle de Qualidade Comprimidos Comprimido e cápsula devem conter a concentração correta do fármaco. A aparência do comprimido e da cápsula deve ser elegante, e seu peso, suas dimensões e sua aparência devem ser constantes. O fármaco deve ser liberado de modo controlado e reprodutível. O comprimido deve possuir resistência mecânica suficiente para resistir à fratura e à erosão no seu manuseio. Ensaios Determinação de Peso em Formas Farmacêuticas Segundo a Farmacopéia Brasileira V Edição: Comprimidos e Drágeas: Pesa-se individualmente 20 comprimidos/drágeas; determina-se o peso individual de cada unidade e o peso médio; Não mais que duas unidades fora dos limites tabelados, em relação ao peso médio, para comprimidos e não mais do que cinco para drágeas. Nenhuma acima ou abaixo do dobro do percentual limite. Determinação de Peso em Formas Farmacêuticas Formas Farmacêuticas Peso médio Limites de variação Até 80,0 mg ±10,0% Entre 80,0 e 250,0 mg ±7,5% Acima de 250,0 mg ±5,0% Drágeas e comprimidos revestidos Até 25,0 mg Entre 25,0 e 150,0 mg Entre 150,0 e 300,0 mg Acima de 300,0 mg ±15,0% ±10,0% ±7,5% ±5,0% Cápsulas duras e moles, cápsulas vaginais Até 300,0 mg Acima de 300,0 mg ±10,0% ±7,5% Supositórios e óvulos Para todos os pesos ±5,0% Pós e granulados Até 60,0 g Entre 60,0 e 150,0g ±10,0% ±5,0% Pós estéreis e liofilizados Abaixo de 40,0 mg Doseamento (±15,0%) ±10,0% Comprimidos, núcleos para drágeas, comprimidos efervescentes, comprimidos sublinguais, comprimidos vaginais e pastilhas Entre 60,0 e 150,0g Ensaios Uniformidade de Dose (Conteúdo e Peso) Uniformidade de Conteúdo (Ensaio analítico individual) Teste utilizado para garantir posologia correta das formas farmacêuticas sólidas quando: Quantidade de Fármaco <50 mg Quantidade de Fármaco <50 % do peso total da unidade de dosagem. Uniformidade de Dose por Peso Utilizada quando: Quantidade de Fármaco >50 mg Quantidade de Fármaco >50 % do peso total da unidade de dosagem Ensaios Determinação de Resistência Mecânica em Comprimidos Demonstrar a resistência dos comprimidos à ruptura provocada por golpes ou fricção durante os processos de revestimento, embalagem, transporte, armazenagem, etc. Segundo Farm. Bras. 4ª ed. Dureza Dureza Friabilidade Resistência de um comprimido ao esmagamento ou à ruptura sob pressão radial. É proporcional a força de compressão e inversamente proporcional a sua porosidade. Aparelhagens: instrumento manual:Tipo Stokes instrumento eletro-eletrônico: Tipo Copley,Tipo Schleniger-Erweka Ensaios Teste consiste em submeter o comprimido a ação de um aparelho que mede a força aplicada diametralmente necessária para esmagá-lo; Unidades de Medida: Newton (N), kilograma-força (kgf), kilopond (kp) Força mínima aplicada: 3-4 kgf (F. Bras. IV) ou 30N * amostragem: 10 unidades. Ensaios Friabilidade Falta de resistência dos comprimidos à abrasão, quando submetidos à ação mecânica de aparelhagem específica. Objetivo: Avaliar a capacidade dos comprimidos de suportar a abrasão (choque e/ou atrito) durante os processos de revestimento, acondicionamento e transporte. Procedimento: Pesa-se 20 comprimidos e submetê-los à ação do aparelho. Retirá-los após 100 rotações (5 min) A perda deve ser inferior a 1,5% do peso, ou conforme a monografia. Cilindro de 20 cm de diâmetro e 4 cm de espessura. Velocidade de rotação de 20 r.p.m. Determinação de Tempo de Desintegração para Comprimidos e Cápsulas • Oficial nos EUA desde 1950 (USP XV) • Proposto para assegurar padrões mínimos de desmonte da forma sólida FF Sólida não Revestida Partículas Menores Granulados DESINTEGRAÇÃO DESAGREGAÇÃO DISSOLUÇÃO Fármaco em Solução ou dissolvido ABSORÇÃO Fármaco na corrente circulatória ou outros fluidos biológicos ou tecidos OBJETIVO Determinar se um COMPRIMIDO, revestido ou não, se desintegra em partículas menores ou agregados dentro de um determinado período de tempo. Segundo a Farmacopéia Brasileira IV Edição: Estado no qual nenhum resíduo da unidade, salvo fragmentos de revestimento ou matriz de cápsulas insolúveis, permanece no aparelho. * Formas Mastigáveis e de liberação modificada/controlada não requerem este ensaio Aparatos: Banho termostatizado (37 ºC ± 1 ºC) Motor e haste dotado de movimento oscilatório vertical Sistema de cestas e tubos Recipiente adequado para o líquido de imersão (água) Ensaios Determinação de Tempo de Dissolução para Comprimidos e Cápsulas A dissolução de um medicamento é definida como um fenômeno em que um fármaco no estado sólido se libera de sua forma farmacêutica de administração e entra em solução Ferramenta importante na Indústria Farmacêutica Orientar o desenvolvimento e avaliação de formulações e processos; Controle de qualidade de rotina; Prever o comportamento in vivo (perfil de dissolução); Monitorar processos de fabricação após aprovação do produto, minimizando o risco de falta de bioequivalência. Ensaios Correlação entre a dissolução e a biodisponibilidade de um fármaco: ALGUNS EXCIPIENTES PODEM RETARDAR A DISSOLUÇÃO DO FÁRMACO E CONSEQUENTEMENTE REDUZIR A ABSORÇÃO DA DROGA (EX. EXCIPIENTES HIDROFÓBICOS). A PRESENÇA DE ALTAS CONCENTRAÇÕES DE LUBRIFICANTES HIDROFÓBICOS, COMO ESTEARATO DE MAGNÉSIO PODE RETARDAR A DISSOLUÇÃO DA DROGA E COMPROMETER A BIODISPONIBILIDADE DA FÁRMACO VEICULADO. A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS A PARTIR DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS, ADMINISTRADAS POR VIA ORAL, DEPENDE DE SUA LIBERAÇÃO, DA DISSOLUÇÃO OU SOLUBILIZAÇÃO DOS MESMOS EM CONDIÇÕES FISIOLÓGICAS E DA PERMEABILIDADE DAS MEMBRANAS DO TRATO GARSTROINTESTINAL. PORTANTO, A DISSOLUÇÃO IN VITRO CONSTITUI GERALMENTE EM UMA ETAPA IMPORTANTE PARA SE PREVER O DESEMPENHO IN VIVO DO FÁRMACO. Ensaios Correlação entre a dissolução e a biodisponibilidade de um fármaco: Ex.: DROGA POUCO SOLÚVEL EM ÁGUA DIFICULDADE DE DISSOLUÇÃO EM MEIO AQUOSO (MEIO GÁSTRICO OU ENTÉRICO) BAIXA VELOCIDADE DE DISSOLUÇÃO POBRE ABSORÇÃO BAIXA BIODISPONIBILIDADE ADIÇÃO DE AGENTE MOLHANTE
