introdução a biofarmacia-medicamento

Introdução a biofarmácia
comprimidos
Definição
• Forma farmacêutica mais utilizada por via oral;
• Formas farmacêuticas sólidas obtidas:
1) Pela compressão de pós ou grânulos utilizando matriz e punções;
2) Pela moldagem forçando o material umedecido no molde
(triturados para
serem usados no preparo de outra formulação)
• Variação: tamanho, forma, espessura, coloração (identificação), dureza,
desintegração e liberação (imediata, retardada, repetida e sustentada)
Classificação
• Liberação imediata
• Deglutição com água e desintegração no estômago, para liberação das partículas do fármaco que
sofrem dissolução nos fluidos do TGI e posterior absorção no intestino
• Aspirina , AAS, Anador
• Dispersíveis
• O comprimido é colocado num copo com água sofrendo desintegração e solução formada é
deglutida
• Problemas de dores estomacais e gastrite, crianças e idosos que tem dificuldade de deglutir cp
• Biofenac dispersível, cataflan D,
• Mastigáveis
• Administrados na cavidade bucal, sendo a desintegração rápida e suave devido ao ato da
mastigação. Indicação: crianças e idosos com dificuldade de deglutição
• Ex.: Polivitamínicos e vermífugos (desintegração e dissolução bucal e ação intestinal ou sistêmica)
• Antiácidos: (desintegração bucal e ação estomacal)
Classificação
• Bucal ou pastilhas
• O comprimido sofre desintegração lenta, o fármaco é liberado lentamente para ação na
cavidade bucal
• Indicação: administração local (tópica)
• Ex.: nistatina para tratamento de candidíase bucal
• Anestésicos e antibióticos para amidalite
• Sublingual
• O comprimido é colocado na mucosa abaixo da língua e sofre desintegração imediata para
liberação do fármaco.
• Mucosa sublingual: muito úmida, fina e ricamente vascularizada
• Ação cardíaca: após absorção o fármaco vai direto para o coração
• Ex.: nitroglicerina para tratamento da angina
Classificação
• Intravaginal
• Administração de fármacos na mucosa vaginal
• Ex.: Naxogin (nistatina, nimizarol e cloranfenicol)
• Efervescentes
• Apresentam um sistema ácido-base (ácido cítrico-bicarbonato) que em contato com a água
produz gás (CO2) que facilita a desintegração do comprimido e dissolução do fármaco (início
da ação mais rápida)
• Obtidos por compressão dos sais na forma de grânulos ou substâncias que liberam gases em
contato com a água
• Exemplos: paracetamol, aspirina efervescente, antiácidos (sonrisal)
Classificação
• Comprimidos obtidos por múltipla compressão
• Permite veiculação de fármacos incompatíveis em compartimentos diferentes
• Melhora a aceitação do produto (Estratégia de Marketing)
• Existem 2 tipos de sistemas:
• Sistema de dupla camada:
• Sistema reservatório:
•
Ex.: Coristina D
Vantagens
• Formas farmacêutica sólida mais estável que a líquida;
• Excelente conservação (baixo teor de umidade inibe crescimento microbiano);
• Fáceis de serem produzidas em larga escala, o que torna o produto barato;
• Doses precisas, quando bem produzidos
• Possibilidade de revestimento para proteção do fármaco, liberação modificada
(retardada ou repetida);
• Facilidade de transporte, administração simples, conveniente, segura.
Desvantagens
• Fármacos pouco solúveis apresentam baixa absorção (Classificação
Biofarmacêutica: Classe IV)
• Desintegração pode causar problemas de irritação gástrica.
Produção de comprimidos
• Obtidos por compressão de pós e grânulos utilizando matriz e punções.
• FLUIDEZ – escoamento livre do alimentador para a matriz da máquina de
compressão/ pode ser melhorada pela adição de lubrificantes e deslizantes
• COMPRESSIBILIDADE – pós ou grânulos devem formar uma unidade
compacta após compressão/ pode ser melhorada pela adição de
aglutinante seco ou úmido.
• GRÂNULOS TEM MELHOR FLUIDEZ E COMPRESSIBILIDADE QUE OS POS E
POR ISSO SÃO UTILIZADOS NA FABRICAÇÃO DE COMPRIMIDOS
Métodos de preparação
• Granulação via úmida (grânulos)
• Granulação via seca (grânulos)
• Compressão direta (mistura de pós)
Métodos de preparação
• Granulação via úmida (grânulos)
• Granulação transforma a mistura de pós em grânulos, melhorando a fluidez
e a compressibilidade
Operações da granulação via úmida
1- Mistura (fármaco, diluente, desintegrante)
2- Molhagem dos pós (Solução do aglutinante) e Granulação (Tamis)
3- Secagem do granulado (Estufa)
4- Tamisação (ajuste de granulometria)
5- Mistura (lubrificante e deslizante)
6- Compressão (máquinas excêntricas e rotativas): matriz e punções
GRANULADOR
MISTURADOR
ESTUFA
LEITO FLUIDIZADO
Operações da granulação via úmida
GRANULADOR
MISTURADOR
Profa. Raquel Rennó Braga - Farmacotécnica I
ESTUFA
Operações da granulação via úmida
Atualmente a granulação pode ser efetuada em equipamento sofisticado
LEITO FLUIDIZADO: mistura de pós, granulação e secagem é efetuada no
mesmo equipamento com economia de custo, espaço e tempo.
Leito fluidizado
Operações da granulação via úmida
Máquina de compressão
Korsch Pharmapress
1.000.000 de cp/h
Operações da granulação via úmida
Excipientes para comprimidos:
DILUENTES:
Excipientes que fornecem volume à formulação permitindo ajuste do peso do
comprimido (concentração variável)
Biofarmácia : Deve ser quimicamente inerte, não higroscópico,
biocompatível,
possuir
boas
propriedades
biofarmacêuticas
(hidrossolúvel), possuir boas propriedades técnicas (compactabilidade e
capacidade de dissolução), gosto aceitável e baixo custo.
Exemplos: lactose, sacarose
amido, celulose microcristalina, fosfato de cálcio
Operações da granulação via úmida
Excipientes para comprimidos:
DESINTEGRANTES:
Excipientes que promovem a desintegração dos comprimidos (uso de 2 a 10%)
Absorvem água (intumescem), expandem volume e rompem o comprimido.
Exemplos: amido, glicolato de amido sódico, celulose, carboximetilcelulose sódica,
polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona de cadeia cruzada (crospovidona – 2 a 5%)
Influência na biodisponibilidade: aumento da área superficial - dissolução
Podem ser adicionados no(a):
Mistura de pós para o preparo do granulado (desintegrante intragranular)
Granulado pronto antes da compressão
(desintegrante extragranular)
Operações da granulação via úmida
Excipientes para comprimidos:
AGLUTINANTES:
Excipientes que melhoram as propriedades de coesão entre as partículas
possibilitando a formação de grânulos (concentração de 2 a 10%) e conferem
maior resistência (dureza) aos comprimidos
Exemplos: soluções de amido (10-20%), amido pré-gelatinizado, glicose (20-25%),
sacarose, gelatina, carboximetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona
Molhagem: adição de solução do aglutinante no pó e formação de uma massa
úmida e coesa.
CUIDADO: excesso de líquido forma grânulos duros (ruim)
falta de liquido forma grânulos friáveis (desprendem pós)
• São Tres os tipos de desintegração:
Macrogranular
Microgranular
micronisada
• Tres tipos de desintegrantes
• 1. solúveis
• 2. insolúveis
• 3. amidos
Operações da granulação via úmida
Excipientes para comprimidos:
LUBRIFICANTES:
Reduzem o atrito entre o comprimido e a superfície metálica da matriz e dos punções
facilitando a ejeção do comprimido (concentração de 0,1 a 1%)
Exemplos:
ácido esteárico, estearato de magnésio (0,25 a 2%), parafina líquida
Influência na biodisponibilidade: retardam a molhabilidade e a
absorção
CUIDADO: a superfície dos comprimidos podem ficar cobertas com lubrificantes que são
hidrofóbicos, retardando a desintegração.
Operações da granulação via úmida
Excipientes para comprimidos:
DESLIZANTES:
Excipientes que melhoram as propriedades de fluxo dos pós ou grânulos do
alimentador para a matriz da máquina de compressão
Concentração de 0,1 a 1%
Exemplo: óxido de sílica coloidal (Aerosil)
Operações da granulação via úmida
Excipientes para comprimidos:
MOLHANTES:
Excipiente de fármacos pouco solúveis ou hidrofóbicos para favorecer a
molhabilidade. Surfactantes (tensoativos aniônicos e não iônicos)
Influência na biodisponibilidade: facilitam o contato com os líquidos gastrointestinais,
facilitando a molhagem e favorecendo a dissolução
Exemplos:
Lauril sulfato de sódio 1 a 2%, docusato de sódio 0,5% (aniônico)
Polisorbato 80, 20, 60, lecitina de soja (não-iônico)
CUIDADO: Tensoativos aniônicos incompatíveis com fármacos catiônicos
Compressão
Matriz
Punções
O granulado flui do alimentador para o orifício da matriz;
Punção superior desce e comprime o granulado formando o comprimido;
Punção superior retrai-se;
Punção inferior eleva-se e ejeta o comprimido iniciando um novo ciclo.
Ajuste da profundidade da matriz e o volume de granulado ou pó que preencherá a
mesma: determina o peso do comprimido
Formato das punções e matrizes utilizados na compressão: determina o diâmetro e a
forma dos comprimidos
Compressão
Matriz
Punções
Compressão
Tipos de máquinas de compressão:
Excêntrica
- Uma matriz/ um par de punções;
- Velocidade de compressão: 150 – 200cp/min;
- Produção em pequena escala;
- Desenvolvimento e escala piloto.
Excêntrica
Matriz
Punções
Compressão
Tipos de máquinas de compressão:
Rotativa
- Varias matrizes/ conjunto de punções;
- Velocidade de compressão: 10.000cp/min;
- Produção em grande escala;
(600.000 cp/hora)
Rotativa
Métodos de preparação
• Granulação via seca (grânulos)
• A granulação é efetuada pela adição do aglutinante seco como Celulose
microcristalina e Crospovidona.
1- Mistura de pós (fármaco, diluente, desintegrante, aglutinante seco, lubrificante
e deslizante);
2- Compactação em comprimidos grandes (briquetes);
3- Fragmentação em moinhos, formando grânulos;
4- Tamisação;
5- Mistura (lubrificantes);
6- Compactação a comprimidos.
Método utilizado para evitar a exposição de pós hidrolisáveis e termolábeis a
umidade e calor (AAS mantém estabilidade)
Métodos de preparação
• Compressão direta
• A maioria dos fármacos precisa de granulação para produzir comprimidos: poucos fármacos
são grânulos com boas propriedades de fluidez e compressibilidade (KCl, metenamina)
• Compressão direta exige excipientes com propriedades de fluidez e compressibilidade
• Diluente: Lactose Spray-drying, celulose microcristalina, maltose cristalina e fosfato de
cálcio;
- Desintegrantes: amido para compressão direta, carboximetilamido;
- Deslizante: aerosil
.
Métodos de preparação
• Compressão direta
VANTAGENS:
 menor número de processos (mistura e compressão) tornando a produção mais rápida e
barata;
 Estabilidade aumentada (não envolve água);
 Dissolução mais rápida devido à rápida desintegração em suas partículas primárias.
DESVANTAGENS:
 Capeamento devido a incorporação de ar
Operações da granulação via úmida x seca
VIA ÚMIDA
VIA SECA
Grânulos mais coesos e de maior
densidade
Grânulos menos coesos, desintegração e
dissolução mais rápida
Mais caro: equipamento para molhar e
secar
Menos processos
Emprega água (hidrólise)
Não emprega água
Determinação de Peso em Formas Farmacêuticas
Formas Farmacêuticas
Peso médio
Limites de
variação
Até 80,0 mg
±10,0%
Entre 80,0 e 250,0 mg
±7,5%
Acima de 250,0 mg
±5,0%
Drágeas e comprimidos revestidos
Até 25,0 mg
Entre 25,0 e 150,0 mg
Entre 150,0 e 300,0 mg
Acima de 300,0 mg
±15,0%
±10,0%
±7,5%
±5,0%
Cápsulas duras e moles, cápsulas
vaginais
Até 300,0 mg
Acima de 300,0 mg
±10,0%
±7,5%
Supositórios e óvulos
Para todos os pesos
±5,0%
Pós e granulados
Até 60,0 g
Entre 60,0 e 150,0g
±10,0%
±5,0%
Pós estéreis e liofilizados
Abaixo de 40,0 mg
Doseamento
(±15,0%)
±10,0%
Comprimidos, núcleos para drágeas,
comprimidos efervescentes,
comprimidos sublinguais, comprimidos
vaginais e pastilhas
Entre 60,0 e 150,0g
Ensaios
Determinação de Resistência Mecânica em Comprimidos
Demonstrar a resistência dos comprimidos à ruptura provocada por golpes
ou fricção durante os processos de revestimento, embalagem, transporte,
armazenagem, etc.
Segundo Farm. Bras. 4ª ed.
Dureza
 Dureza
 Friabilidade
 Resistência de um comprimido ao esmagamento ou à ruptura sob pressão radial.
 É proporcional a força de compressão e inversamente proporcional a sua
porosidade.
 Aparelhagens: instrumento manual:Tipo Stokes
instrumento eletro-eletrônico: Tipo Copley,Tipo Schleniger-Erweka
Ensaios
Teste consiste em submeter o comprimido a ação de um aparelho que mede a
força aplicada diametralmente necessária para esmagá-lo;
Unidades de Medida: Newton (N), kilograma-força (kgf), kilopond (kp)
Força mínima aplicada: 3-4 kgf (F. Bras. IV) ou 30N
* amostragem: 10 unidades.
Ensaios
Friabilidade
Falta de resistência dos comprimidos à abrasão, quando submetidos à ação
mecânica de aparelhagem específica.
Objetivo: Avaliar a capacidade dos comprimidos de suportar a abrasão (choque
e/ou atrito) durante os processos de revestimento, acondicionamento e
transporte.
Procedimento:
 Pesa-se 20 comprimidos e submetê-los à ação do
aparelho. Retirá-los após 100 rotações (5 min)
A perda deve ser inferior a 1,5% do peso, ou conforme a monografia.
Cilindro de 20 cm de diâmetro e 4 cm de espessura.
Velocidade de rotação de 20 r.p.m.
Determinação de Tempo de Desintegração para Comprimidos e Cápsulas
• Oficial nos EUA desde 1950 (USP XV)
• Proposto para assegurar padrões mínimos de desmonte da forma sólida
FF Sólida
não
Revestida
Partículas
Menores
Granulados
DESINTEGRAÇÃO
DESAGREGAÇÃO
DISSOLUÇÃO
Fármaco em Solução ou dissolvido
ABSORÇÃO
Fármaco na corrente circulatória ou outros fluidos
biológicos ou tecidos
OBJETIVO
Determinar se um COMPRIMIDO, revestido ou não, se desintegra em
partículas menores ou agregados dentro de um determinado período de
tempo.
Segundo a Farmacopéia Brasileira IV Edição:
 Estado no qual nenhum resíduo da unidade, salvo fragmentos de
revestimento ou matriz de cápsulas insolúveis, permanece no aparelho.
* Formas Mastigáveis e de liberação modificada/controlada não requerem este ensaio
Aparatos:
 Banho termostatizado (37 ºC ± 1 ºC)
 Motor e haste dotado de movimento oscilatório vertical
 Sistema de cestas e tubos
 Recipiente adequado para o líquido de imersão (água)
Ensaios
Determinação de Tempo de Dissolução para Comprimidos e Cápsulas
A dissolução de um medicamento é definida como um fenômeno em que
um fármaco no estado sólido se libera de sua forma farmacêutica de
administração e entra em solução
Ferramenta importante na Indústria Farmacêutica
 Orientar o desenvolvimento e avaliação de formulações e processos;
 Controle de qualidade de rotina;
 Prever o comportamento in vivo (perfil de dissolução);
 Monitorar processos de fabricação após aprovação do produto, minimizando o
risco de falta de bioequivalência.
Ensaios
Correlação entre a dissolução e a biodisponibilidade de um fármaco:
ALGUNS EXCIPIENTES PODEM RETARDAR A DISSOLUÇÃO DO FÁRMACO E
CONSEQUENTEMENTE REDUZIR A ABSORÇÃO DA DROGA (EX. EXCIPIENTES
HIDROFÓBICOS).
A PRESENÇA DE ALTAS CONCENTRAÇÕES DE LUBRIFICANTES HIDROFÓBICOS,
COMO ESTEARATO DE MAGNÉSIO PODE RETARDAR A DISSOLUÇÃO DA DROGA E
COMPROMETER A BIODISPONIBILIDADE DA FÁRMACO VEICULADO.
A ABSORÇÃO DE FÁRMACOS A PARTIR DE FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS,
ADMINISTRADAS POR VIA ORAL, DEPENDE DE SUA LIBERAÇÃO, DA DISSOLUÇÃO OU
SOLUBILIZAÇÃO DOS MESMOS EM CONDIÇÕES FISIOLÓGICAS E DA PERMEABILIDADE DAS
MEMBRANAS DO TRATO GARSTROINTESTINAL. PORTANTO, A DISSOLUÇÃO IN VITRO
CONSTITUI GERALMENTE EM UMA ETAPA IMPORTANTE PARA SE PREVER O DESEMPENHO
IN VIVO DO FÁRMACO.
Ensaios
Correlação entre a dissolução e a biodisponibilidade de um fármaco:
 Ex.: DROGA POUCO SOLÚVEL EM ÁGUA
AQUOSO (MEIO GÁSTRICO OU ENTÉRICO)
BAIXA VELOCIDADE
DE DISSOLUÇÃO
DIFICULDADE DE DISSOLUÇÃO EM MEIO
POBRE
ABSORÇÃO
BAIXA
BIODISPONIBILIDADE
 ADIÇÃO DE AGENTE MOLHANTE
Liberação
• Imediata (dissolução no estômago e absorção no intestino)
Liberação Modificada
• Retardada (desintegração, dissolução e absorção intestinal)
• Repetida (2 doses)
• Sustentada e Controlada (liberação lenta e prolongada)
Vantagens:
Liberação Modificada
• Sustentada:
a concentração sanguínea permanece acima da dose
efetiva por um tempo prolongado. A liberação pode ser sustentada pelo
processo de difusão ou erosão.
Liberação Modificada
• Liberação sustentada por difusão:
comprimidos com sistema
reservatório ou matricial
• Sistema reservatório:
• Fármaco encontra-se no núcleo do comprimido com revestimento funcional.
• Revestimento contém polímero insolúvel em água e plastificante (confere hidrofilia
ao revestimento
• Polímero (etilcelulose); Paltificante (sacarose, hidroxipropilcelulose)
• Água dissolve plastificante formando poros ou canais;
• A água entra, dissolve o fármaco que é liberado por difusão
Liberação
Modificada
• Sistema matricial:
• Fármaco encontra-se homogeneamente disperso na matriz porosa e insolúvel.
• Matriz insolúvel: cloreto de polivinila, polietileno ou etilcelulose
• Água entra pelos poros, dissolve o fármaco que é liberado por difusão
• Exemplos: Gradumet® Abbot – sufato ferroso (etilcelulose)
Brycanil Duriles ® Astra Zeneca – Terbutalina (etilcelulose)
Liberação Modificada
• Liberação sustentada por erosão:
• Comprimido com matriz hidrocoloidal que absorve água, expande volume, formando
uma camada de gel, que libera o fármaco ao sofrer erosão.
• Polímero
da
matriz:
hidroxietilcelulose,
hidroxipropilmetilcelulose, Carbopol ®
carboximetilcelulose,
• Exemplo: Klaricid UD (comprimidos de claritromicina de liberação prolongada) hidroxipropilmetilcelulose
Liberação Modificada
• Controlada:
constante.
o fármaco é liberado do comprimido a uma velocidade
Liberação Modificada
• Liberação controlada
• O comprimido é um sistema de
bomba osmótica.
• O mecanismo de liberação é
controlado por osmose.
• A água entra pela membrana semi-permeável dissolvendo o fármaco
• O compartimento osmótico absorve a água e expande o volume produzindo uma
pressão que bombeia a solução do fármaco pelo orifício de saída
•
•
Adalat Oros®
•
Liberação controlada de
•
nifedipina (oros osmotic)
Liberação Modificada
• Características do fármaco:
• Não ter velocidade muito lenta nem muito rápida de absorção e excreção;
• Ser uniformemente absorvidas no TGI;
• Ser administrado em doses relativamente pequenas;
• Ter boa margem de segurança;
• Usados no tratamento de condições crônicas em vez de agudas.
Liberação Modificada
• Repetida:
comprimidos com 2 doses do fármaco liberados em tempos
diferentes cujo objetivo é reduzir a frequência de administração.
Liberação Modificada
• Repetida:
• Mecanismo de liberação:
• 1° dose do fármaco: liberada a partir de uma camada mais superficial
• 2° dose do fármaco: liberada a partir de um núcleo revestido com uma
membrana que rompe 6 horas após administração (liberação intestinal)
• Polímero formador de membrana: Acetoftalato de celulose, Eudragit®
(polímeros para revestimento gastro-resistente), goma laca (ácido graxo).
• Proventil retabs ® (albuterol)
• Polaramine retabs ®
• Claritin D ® 24horas
Liberação Modificada
• Retardada:comprimidos
com revestimento gastro-resistente que
atravessam o estômago inalterados mas sofrem desintegração no intestino.
Liberação
Modificada
 Retardada:
 Veiculação de fármacos degradados pelo ácido estomacal ou irritantes da
mucosa gástrica (diclofenaco sódico, KCl, sulfato ferroso)
 Fármacos absorvidos no intestino (evita perda no TGI)
 Mecanismo de liberação:
 Polímeros gastro-resistentes: goma laca, acetoftalato de celulose, eudragit
 Exemplos: Ecotrin (ácido acetilsalicílico)