ANTIBIÓTICO?
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PRINCÍPIOS BÁSICOS DA TERAPIA ANTIBACTERIANA Mariléia Chaves Andrade QUIMIOTERAPIA Paul Ehrlich (1907) Corantes derivados do alcatrão Mycobacterium tuberculosis; Tripanosoma brucei Nobel de medicina em 1908 teoria- capacidade germicida de uma molécula depende de sua estrutura química Paul Ehrlich Sífilis – Salvarsan 606 (1909 – 1910) “BALA MÁGICA” Dificuldades no caminho para a “BALA MÁGICA” MICRORGANISMOS PROCESSO EVOLUTIVO MECANISMOS ADAPTAÇÃO MUTAÇÃO REPRODUÇÃO COMPETIÇÃO ANTIBIÓTICOS Substâncias antibacterianas produzidas por diversas espécies de microorganismos (bactérias, fungos, e actinomicetos) que suprimem o crescimento de outros microorganismos. INTRODUÇÃO TÓPICO COMPLEXO CONSTANTE MUTAÇÃO FÁRMACOS + PRESCRITOS INCORRETAMENTE USO DISSEMINADO: PATÓGENOS RESISTENTES NECESSIDADE DE NOVOS FÁRMACOS Nature Reviews Microbiology 1, 65-70 (October 2003) ESPERANÇA ↓ USO INAPROPRIADO MELHOR MANEIRA DE CONTROLAR A RESISTÊNCIA PRESCRIÇÃO EXCESSIVA CONTINUA SOLICITAÇÃO DOS PACIENTES ESCASSEZ DE TEMPO INCERTEZA DIAGNÓSTICA Efeitos da antibióticoterapia no índice de Letalidade de algumas infecções comuns Doença Letalidade (%) Era pré-antibiótico Era pós-antibiótico 20 a 85 ±5 99 5 Meningite por H. influenza 100 2a3 Meningite pneumocócica 100 8 a 10 Meningite meningocócica 20 a 90 1a5 8 a 10 1a2 Pneumonia pneumocócica Endocardite bacteriana aguda Febre tifóide Weinstein & Barja (1977) ESPECTRO INFECÇÕES BACTERIANAS CURA ÓBITO SITUAÇÕES CLÍNICAS COMUNS USO RACIONAL SOBREVIDA CRITERIOSO SEQÜELAS TIPO MAIS INDICADO HOSPITALIZAÇÃO MOMENTO CERTO ↓ CUSTOS PESSOAIS DOSE E VIA ADEQUADOS SOCIAIS E ECONÔMICOS CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA CLASSIFICAÇÃO MECANISMO DE AÇÃO SUCESSO DA ANTIBIOTICOTERAPIA [Concentração] do fármaco no local da infecção Inibir o microrganismo abaixo do nível tóxico [local infecção] < [sérica] RESISTÊNCIA BACTERIANA Fármaco NÃO atinge o alvo (efluxo) Fármaco NÃO É ativo (β-lactamases) O alvo é alterado (PBP) RESISTÊNCIA BACTERIANA Vertical (mutação/seleção) Horizontal Transdução (S. aureus) Transformação (Pneumococos, Neisseria) Conjugação (bacilos Gram-negativos, S. aureus) UTILIZAÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS Empírica Definitiva Profilática INDICAÇÃO INICIAL DE UM ANTIBACTERIANO É QUASE SEMPRE “EMPÍRICA” TERAPÊUTICA EMPÍRICA IDEAL QUADRO CLÍNICO GRAM HEMOGRAMA RADIOGRAFIAS URINA ROTINA A SITUAÇÃO CLÍNICA ATUAL É DE ETIOLOGIA BACTERIANA? FEBRE TOSSE EXPECTORAÇÃO DOR CALOR RUBOR ARTRALGIA EDEMA ATRITE MIALGIA NEM SEMPRE SÃO SINÔNIMOS DE INFECÇÃO BACTERIANA DIFÍCIL – IMPOSSÍVEL ETIOLOGIA BACTERIANA QUADRO CLÍNCO GRAVE INICIAR ATB* * Considerações adiante REAVALIAR HÁ NECESSIDADE DE ANTIBIÓTICO? IVAS CAVIDADE ORAL PELE QUADROS LEVES POUCA ou NENHUMA REPERCUSSÃO CLÍNICA TECIDOS MOLES INTESTINAL PACIENTE JOVEM IMUNOCOMPETENTE SEM COMORBIDADES FÁCIL RETORNO (tempo e local) ANTIBIÓTICO? SEMPRE* COLHER MATERIAL PARA CULTURA E ANTIBIOGRAMA SANGUE LIQÜOR URINA SECREÇÕES FEZES COLHER O MATERIAL E INICIAR DEPOIS A ANTIBIOTICOTERAPIA RÁPIDO SIMPLES INFORMAÇÕES VITAIS SEGUNDO MOMENTO CONFIRMAÇÃO (ou NÃO) LABORATORIAL REOPÇÃO MANUTENÇÃO MELHORA (?) CLÍNICA LABORATORIAL RADIOLÓGICA EVOLUÇÃO QUANDO TROCAR? ANTIBIOGRAMA E CULTURA (tratamento em andamento) NÃO DEVEM SER CEGAMENTE SEGUIDOS in vitro in vivo QUANDO INICIAR O ANTIBIÓTICO? DEPOIS DA COLETA DO MATERIAL IDOSOS IMUNOSSUPRIMIDOS SÉPTICOS POLITRAUMATIZADOS DESNUTRIDOS QUADROS CLÍNICOS E LABORATORIAIS “POBRES” OLIGOSSINTOMÁTICOS / ASSINTOMÁTICOS DEMORA = ÓBITO IDENTIFICAR SITUAÇÕES ESPECIAIS PESQUSAR HISTÓRIA DE HIPERSENSIBILIDADE PESQUSAR HISTÓRIA DE HIPERSENSIBILIDADE PESQUSAR HISTÓRIA DE HIPERSENSIBILIDADE ASSOCIAÇÕES DE DROGAS IDEAL MAIOR ESPECIFICIDADE VANTAGENS ↓ EFEITOS COLATERAIS ↓ SELEÇÃO DE CEPAS ASSOCIAÇÕES DE DROGAS INÍCIO EMPÍRICO CULTURA / ANTIBIOGRAMA RETIRADA DE UM OU MAIS AGENTES OBJETIVO DAS ASSOCIAÇÕES ↑ COBERTURA PARA MAIS DE UM GRUPO (G+, G-, ANAERÓBIO) PRINCIPALMENTE INCERTEZA DE CO-INFECÇÃO IDOSOS, IMUNODEPRIMIDOS SEPTICEMIA POLIMICROBIOTA FREQÜENTE NECESSÁRIO CONTROLE RÁPIDO OBJETIVO DAS ASSOCIAÇÕES SINERGISMO CONTRA PATÓGENOS DE DIFÍCIL TRATAMENTO GRAM NEGATIVOS Ex.: β-LACTÂMICO + AMINOGLICOSÍDEO ENTEROCOCCUS Ex.: VANCOMICINA + AMINOGLICOSÍDEO ORIENTAÇÕES GERAIS PARA ASSOCIAÇÕES DE ANTIBACTERIANOS EVITAR MESMO MECANISMO DE AÇÃO Ex.: DOIS β-LACTÂMICOS DOIS INIBIDORES PROTÉICOS DOIS BACTERIOSTÁTICOS ORIENTAÇÕES GERAIS PARA ASSOCIAÇÕES DE ANTIBACTERIANOS EVITAR TOXICIDADE SEMELHANTE Ex.: AMINOGLICOSÍDEOS + VANCOMICINA Conceitos Gerais sobre a atividade antibiótica Antibióticos Bactericidas versus Bacteriostáticos Número log de bactérias viáveis destroem bactéria interrompem o crescimento E.coli controle sulfanilamida cloranfenicol Penicilina Tempo Estreptomicina Locais Básicos de atividade dos Antibióticos Síntese da Parede celular Replicação do DNA Síntese de RNA DNA mRNA 50 50 50 30 30 30 Síntese de proteínas Síntese de proteínas ANTIBIÓTICOS QUE AFETAM O ENVELOPE CELULAR Agentes Inibidores da Síntese da Parede Celular Esquema da Síntese de Parede Celular Unidade dissacarídica fundamental M M M G G G Bactoprenol (carreador) M (transpeptidases- M G G M Ligações peptídicas M G G PLPs) Antibióticos Beta-Lactâmicos Anel b-lactâmicos O H H H S C R1 - C - N - C C CH3 C C C COOH H O Mecanismo de ação Penicilina Adere ao sítio ativo da enzima transpeptidase- PLP Cada antibiótico liga-se a uma determinada PLP Cada bactéria tem uma mistura de PLPs O tipo e a quantidade de PLPs determinarão resistência ou susceptibilidade de uma bactéria D-Ala CH3 Mecanismo de Resistência aos Antibióticos b-Lactâmicos • Prevenção da interação do antibiótico e a PLP alvo. • Incapacidade do antibiótico se ligar a PLP. • Hidrólise do antibiótico por b-lactamases. • Alterações na permeabilidade da bactéria Inibição de Síntese de Proteínas Mecanismos de Ação dos Inibidores da Síntese proteínas Ligação irreversível às proteínas ribossomais 30S acarretando dois efeitos: Produção de proteínas aberrante Interrupção da síntese de proteínas Altamente seletivos (devido à diferença no maquinário da síntese proteica entre células humanas e bactérias) bacteriostáticos Mecanismo de Resistência • Mutação do local de ligação do ribossoma. • Diminuição da captação do antibiótico na célula bacteriana. • Modificação enzimática do antibiótico.
