Pré-tratamento com dexametasona 24 h versus 6 h para a
prevenção da obstrução das vias aéreas em crianças: ensaio clínico
Randomizado duplo cego
Apresentação:Alessandra Severiano
R4 UTI Pediátrica do HRAS/HMIB/SES/DF
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 3 de novembro de 2014
Introdução
• Obstrução das vias aéreas pós-extubação é comum em Unidades de
Terapia Intensiva Pediátrica (UTIP).
• 10-32% dos crianças intubadas por >24-48 h exigem nebulização
com adrenalina, enquanto 10-13% necessitam de reintubação1-3.
– Aumento da morbidade, mortalidade e custos4-8.
– Reduzindo a incidência de obstrução das vias aéreas pós-extubação
melhora o prognóstico e reduz custos9.
• Pré-tratamento com multidoses de esteróides é eficaz na prevenção
entre pacientes adultos intubados por >36-48 h9-12.
– Não há consenso sobre a melhor abordagem pré-extubação com
corticóide em crianças gravemente doentes10.
• Apesar de evidência inconsistente (uns sem benefício2,13 e outros
favoráveis3,14,15 ) os esteróides profiláticos são largamente
utilizados em regimes variados10,11 e os autores do trabalho utilizam
6 h de pré-tratamento com dexametasona (cada 6h, total de três
doses) para pacientes intubados por >48 h.
• Estudos em adultos mostram efetividade dos esteróides no
pacientes de alto risco6,16, desde que recebam no tempo certo17, no
OBJETIVO DESTE ESTUDO
Este estudo foi conduzido para avaliar a eficácia de 24
horas de pré-tratamento com dexametasona na
redução da incidência de obstrução das vias aéreas
pós extubação, definida como: necessidade de
nebulização com adrenalina e / ou re-intubação em
crianças intubadas por 48 h ou mais, em comparação
com 6 h de pré-tratamento, em uma UTI pediátrica
de um país em desenvolvimento.
Pacientes e métodos
Pacientes
• Estudo realizado em uma UTI pediátrica com 12 leitos
de várias especialidades em Hospital terciário com
1.500 leitos, ao longo de um período de 15 meses
(janeiro de 2009 a março de 2010).
• Critérios de elegibilidade :
– Idade > 3 meses e < = 12 anos
– Intubação por 48 h ou mais
– Previsão de extubação durante as próximas 24 horas.
• Pacientes menores que três meses não foram incluídos por serem
semelhantes aos neonatos, nos quais o pré-
tratamento com esteróides não é praticado na
Unidade neonatal do Hospital.
• Foram excluídos:
– Pacientes com real ou potencial redução dos reflexos das
vias aéreas (ex, síndrome de Guillain-Barre, tétano, etc),
Escala de Coma de Glasgow menor ou igual a 8, anomalias
congênitas, infecções, queimaduras, trauma e cirurgia
envolvendo vias aéreas, história de intubação ou
traqueostomia prévia, doença pulmonar crônica, contraindicações para esteróide, hemorragia gastrintestinal,
hipertensão (> p95), hiperglicemia, tratamento com
esteróides nos 7 dias anteriores ou tratamento crônico
com antiinflamatórios não esteroidais (AINE).
– Se ocorreu extubação acidental ou piora clínica antes da
conclusão das cinco doses iniciais da droga, ou se a
extubação foi adiada pela Equipe,
Randomização:
• Os pacientes elegíveis foram randomizados em
dois grupos,:
– 24-h de pré-tratamento com dexametasona (24hPD)
– 6-h de pré-tratamento com dexametasona (6hPD)
• A randomização foi estratificada por dois fatores
de risco potenciais: idade e tempo de intubação,
para garantir o número semelhante de pacientes
de diferentes idades e duração de intubação nos
dois grupos.
Intervenção :
• Pacientes 24hPD : seis doses IV de dexametasona (0,5 mg / kg /
dose, no máximo 8 mg / dose); a primeira dose 24 h antes da
extubação e, em seguida, a cada 6 horas até um total de seis doses.
A extubação foi realizada de manhã imediatamente após quinta
dose.
• Pacientes 6hPD receberam água destilada intravenosa em um
volume igual nas três doses iniciais, seguido por dexametasona (0,5
mg / kg / dose) para as três doses seguintes: 1 dose 6 h antes,
segunda dose à extubação, e 3ª dose 6 h após a extubação.
• Dois mililitros solução de dexametasona (4 mg / ml) e água
destilada (líquidos incolores) foram embalados em frascos
idênticos. Seis frascos foram numerados sequencialmente na ordem
de sua administração para os dois grupos de tratamento e
colocados em caixas separadas.
Coleta de dados:
• Idade, sexo, altura, peso,índice de massa corporal
(IMC), motivo de admissão na UTIP, Pediatric Risk
of Mortality (PRISM III), tipo do tubo traqueal
(com cuff / sem cuff) e seu diâmetro interno,
número de manipulações das vias aéreas, tempo
de intubação e ventilação assistida, presença de
choque e o máximo de escore inotrópico foram
registrados no momento da inscrição, enquanto
albumina sérica e presença de edema clínico
foram registrados à extubação.
Intubação e cuidado aos pacientes intubados
• Os pacientes foram intubados por via orotraqueal na Sala de
Emergência Pediátrica, Enfermarias de Pediatria ou UTI pediátrica,
por pediatra.
• Sequência Rápida de Intubação foi realizada quando a situação
clínica permitia.
– Maioria: intubação foi parte de reanimação na Sala de Emergência.
• Tamanho do tubo traqueal foi estimado de acordo com as
orientações do PALS22.
• Pacientes >8 anos de idade foram intubados com tubo com cuff.
• Os pacientes tiveram a sedação otimizada para evitar agitação
e movimento excessivo do tubo, e foram manejados de acordo com
o protocolo da Unidade para ventilação mecânica, sedação,
suporte hemodinâmico e nutricional .
Protocolo de extubação
• A extubação foi planejada quando os pacientes mantinham pH arterial
>7,35 e PaO2 >=75 torr no CPAP =<4 cmH2O e FiO2 =<0.4, estavam afebris
e hemodinamicamente estáveis.
• Teste de respiração espontânea com pressão de suporte por um período
razoável foi realizado por 12-24 h de CPAP e / ou peça em T antes da
extubação.
• Pacientes neurológicos foram incluídos somente se a melhor resposta
motora e componente ocular da ECG foi maior ou igual a 8.
• Uma vez considerados aptos para a extubação, sedativos foram parados e
a dexametasona foi iniciada de acordo com o protocolo.
• Alimentação nasogástrica foi suspensa 6 h antes da extubação, a qual foi
realizada depois de fisioterapia respiratória, e aspiração traqueal e oral.
• Pronga nasal com CPAP com 4-5 cmH2O foi continuada para manter SpO2
>95%, e cabeceira foi mantida elevada a 30-45° por 24-48 h.
• Sinais vitais foram monitorados durante todo o período do estudo.
Monitorização pósextubação
• Uma versão modificada do
Westley’s croup score
(mWCS)23 foi utilizada para
avaliação e
monitoramento da
obstrução das vias aéreas.
(Tabela 1)
• Escores baseados na
consciência e cianose
foram omitidos por serem
sinais tardios de obstrução
da via aérea.
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Os sinais vitais (incluindo mWCS, necessidade de adrenalina nebulizada e reintubação) foram monitorados continuamente e registrados em 0 min
(imediatamente após a extubação), 30 min, 1, 2, 3, 6, 12, 24, 36 e 48 h após a
extubação.
A concordância entre observadores não foi avaliada.
mWCS > =4 levou à administração de nebulização de adrenalina (1 ml = 1 mg, 2,5
ml em 2 ml de solução salina; por 15 a 20 min) a cada 20 minutos até a melhora
dos sinais de obstrução ou reintubação.
Os pacientes foram re-intubados depois de falha da adrenalina nebulizada
evidenciada por : estridor audível, entrada de ar acentuadamente diminuída e
retrações torácicas graves e / ou acidose respiratória (pH < 7,35 e PaCO2 >45 torr),
SpO2 < 90% com FiO2 de 0,4, bradicardia ou impressão clínica de fadiga
respiratória iminente.
Hemorragia digestiva alta, hiperglicemia, hipertensão, e infecção foram procurados
ativamente, até 48 h.
Desfecho primário : ocorrência de obstrução clinicamente significativa, (mWCS
>=4 exigindo nebulizações com adrenalina e / ou reintubação durante 48 h pósextubação).
Desfechos secundários : intervalo entre a extubação e a ocorrência de obstrução
alta e tempo para a recuperação da obstrução dentre os pacientes não reintubados ( avaliada pelo tempo para atingir mWCS =<2 irreversivelmente).
Análise estatística
• O tamanho da amostra foi calculado com base
na incidência de 32% de obstrução alta pós
extubação relatada em um estudo anterior da
Unidade dos autores
• O tamanho da amostra de 144 pacientes (72
em cada grupo) foi calculado para ser capaz
de detectar a diferença de 32-16% (α = 0,05, β
= 0,2).
• Análise estatística foi feita usando o SPSS
(version 17; SPSS, Chicago, IL)
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Os dados contínuos foram avaliados pelo teste de Mann–Whitney (Teste U)
Os dados categóricos foram avaliados pelo teste do quiquadrado (ou Fisher
quando indicado)
O risco relativo e intervalo de confiança de 95% (IC) foram estimados para os
desfechos primários.
Análise de de variância (ANOVA) foi utilizada para comparações entre os grupos
de MWCS durante 48 h de extubação.
Tempo de recuperação da obstrução pósextubação foi comparado
pela curva de Kaplan-Meier após censura de re-intubação.
Fatores de risco para a obstrução da via aérea pósextubação foram identificados
por análise univariada seguida de análise de regressão logística multivariada
incorporando as variáveis com valor de p <0,05 na análise univariada com
processo de seleção passo a passo para a frente.
Foram estimadas Odds ratio com intervalo de confiança de 95%
Para todos os testes, foram considerados significados se p<0,05
Resultados
• A Figura 1 mostra o perfil do ensaio.
– 388 pacientes foram intubados durante o período
do estudo, 140 pacientes consecutivos que
preencheram os critérios do estudo foram
randomizados em dois grupos.
– 73 pacientes foram excluídos por um ou mais
critérios de exclusão, enquanto 17 foram excluídos
por terem < 3 meses.
– Na Tabela 1: indicação para a internação na UTI
Pediátrica e intubação
– Na Tabela 2: características básicas dos paciente
Fig.1
• 24hPD reduziu a incidência de obstrução das vias aéreas pós
extubação, com redução do risco absoluto de 17%.
– 24hPD, 43/66; 6hPD, 48/58
– RR, 2,02, CI 95%, 1,05-3,88; p = 0,027
• Para evitar o desenvolvimento de obstrução alta em um paciente, o
número necessário para tratar foi de 5,7.
• 11% dos pacientes necessitaram de reintubação, uma
imediatamente após a extubação.
– Embora 24hPD tenha reduzido reintubação pela metade, não foi
estatisticamente significativo (24hPD, 5/61 contra 6hPD, 9/58; RR,
1,09; IC 95%, 0,96-1,25).
• 24hPD também adiou a reintubação, com um intervalo médio de
12 h (intervalo 3-13 h) desde a extubação, contra 6 h (intervalo 0
min a 36 h) entre os pacientes 6hPD.
• Dentre os pacientes não re-intubados (n =
110), 73% desenvolveram obstrução alta
pouco depois da extubação.
• No entanto, apenas 8 pacientes continuaram
a ter sintomas obstrutivos por 2 h, e apenas
um depois de 12 h.
• 24PD foi efetivo na redução da média do
mWCS através de um tempo de observação de
48 h (p=0,0001). Figura 2a
• Necessidade de nebulização com adrenalina:
– 24hPD (64%); 6hPD (84%); RR, 2,21; IC 95%, 1,2-7,3; p = 0,02
(2,2 VEZES MAIS NO GRUPO 6hPD)
– Não houve diferença no número de nebulizações necessárias
nos dois grupos [média (DP); 2,28 (1,59) Vs 2,39 (1,53); p =
0,78].
• Necessidade de nebulizações com adrenalina após 2 horas
da extubação:
– 24hPD 2% e 6hPD 10%.
• 24hPD reduziu significativamente o tempo de recuperação
da obstrução: um maior número de pacientes no 24hPD
atingiu mWCS =<2 irreversivelmente durante as primeiras 3
h de extubação (p = 0,016).Figura 2b (Curva de KaplanMeier)
• A análise univariada identificou como fatores de risco para obstrução pós
extubação:
–
–
–
–
–
–
•
mais tempo de intubação (>7 dias)
tubo traqueal com cuff
manipulação das vias aéreas >1vez
duração da intubação pré-UTIP >1 dia
não ter recebido 24hPD
presença de edema em membros inferiores ou tronco
A análise multivariada identificou intubação >7 dias como o mais
importante fator de risco independente; outros foram: tubos traqueais
com cuff e não ter recebido 24hPD (Tabela 4).
• Um paciente desenvolveu hiperglicemia 12 h após a extubação (grupo
24hPD) e necessitou de infusão de insulina durante 4 h.
• Nenhum desenvolveu hemorragia digestiva alta, hipertensão, sinais de
infecção ou qualquer outro evento atribuível ao esteróide durante as 48
horas de observação.
Discussão
• Necessidade de reintubação é uma medida objetiva e
reprodutível de grande obstrução pós extubação14,18,20,
podendo não ser o melhor indicador para avaliação de
intervenções profilática24.
• A chamada obstrução menor pós extubação (mas
clinicamente significativa) é sugerida por uma
combinação de sinais clínicos (fase inspiratória
prolongada, estridor, taquipnéia, retrações, uso de
musculatura acessória, hipóxia)13,18-20 e o tempo de
recuperação pode ser uma medida de melhor
prognóstico.
• A objetividade pode ser melhorada com o uso de um
escore, o que pode aumentar a reprodutibilidade e
ajudar a seguir um protocolo de manejo clínico, apesar
das questões de concordância entre observadores1,14.
•
Três quartos dos pacientes desenvolveram obstrução, uma incidência muito
elevada em comparação com pacientes tratados com placebo em outros
estudos(10-69%)1-3,13-15.
– Obstrução provavelmente foi subestimada devido avaliação subjetiva.
•
•
•
Incidência de re-intubações no grupo 6hPD (16%) foi semelhante à de doentes
tratados com placebo em estudos anteriores (10-22)1-3,14.
Ao comparar os pacientes 6hPD com pacientes pré-tratados por 6-12h de outros 6
estudos, três tinham menores taxas de reintubação (0-7%)2,3,14, o que foi atribuído
ao fato de incluírem pacientes intubados por menos da metade do tempo2,14
(média de dias do presente estudo, 3.5-4.0 contra 8,5).
A maioria (72%) dos pacientes do estudo foi intubada na Sala de Emergência
durante reanimação e ventilados manualmente em condições sub-ótimas por
período razoável de tempo (43% por >1dia), permanecendo intubados por >=7
dias (52%), múltiplas manipulações das vias aéreas (35%), tubo com balonete
(30%), e edema hipoalbuminemico (40%).
– A presença destes fatores de risco e uso de mWCS podem ser responsáveis pela maior
incidência de obstrução alta no presente estudo.
•
•
•
•
•
•
•
Fundamento para o pré-tratamento com esteróides : capacidade de reduzir o
edema inflamatório causado por lesões laríngeas associadas à intubação16,26.
Esteróides, quando administrados 12-24 horas antes, foram eficazes nos ensaios
com adultos, ainda mais em pacientes de alto risco16,19,20 .
Apenas alguns ensaios têm avaliado o uso de esteróides na prevenção de
obstrução alta na pediatria, relatando resultados conflitantes , possivelmente
devido ao pré-tratamento mais curto (=<12 h)13-15.
No presente ensaio, pré-tratamento mais longo reduziu a incidência de obstrução
e reintubação em uma população repleta de múltiplos fatores de risco.
A falta de diferença significativa nas taxas de reintubação entre os dois grupos do
estudo pode ser devida à falta de um braço placebo; qualquer efeito de redução
do edema em 6-h pré-tratamento pode ter reduzido a diferença.
Uma vez desenvolvida obstrução alta, não houve diferença na sua gravidade.
O pré-tratamento mais longo reduziu o tempo para se recuperar da obstrução
dentre os pacientes não re-intubados.
• Menores de cinco anos parecem ter duas vezes
maior risco, em comparação com os mais velhos.
• Choque refratário a fluidos e necessidade de
inotrópico não foram preditivos de obstrução, como
nos estudos de adultos18.
• Investigação separada e mais elaborada pode ser
necessária para abordar estas questões e confirmar
estas tendências observadas, como a identificação de
fatores de risco, o que não era o objetivo principal
deste estudo.
• A presença de edema hipoalbuminêmico, uma observação comum
em UTIPs de economias de baixa renda, tubos com cuff, e
manipulações múltiplas das vias aéreas emergiram como fatores de
risco importantes após análise.
• Assim, a população do estudo representa um seleto grupo de
pacientes de alto risco, e os resultados podem não ser aplicáveis em
outros contextos.
• mWCS foi uilizado para melhorar a objetividade da avaliação da
obstrução, mas a avaliação dos sinais clínicos envolvidos em si é
bastante subjetiva.
• Falta de mensuração entre observadores é uma limitação deste
estudo. Estudos futuros poderão usar meios mais objetivos para
avaliar a obstrução das vias aéreas, enquanto avalia os efeitos de
intervenções profiláticas.
Conclusões
• Pré-tratamento com dexametasona 24 h reduziu a incidência e a
gravidade da obstrução alta, bem como o tempo para recuperar-se
entre os pacientes do cenário do estudo.
• Isto pode ajudar a reduzir a permanência na UTIP e suas
consequências.
• Duração da intubação >7 dias e tubos traqueais com cuff parecem
ser importantes preditores independentes de obstrução alta.
• Outros potenciais fatores de risco foram o número de manipulações
das vias aéreas, longa duração de intubação pré UTIP e presença de
edema hipoalbuminêmico.
• Novos estudos com amostras maiores e em UTIP com diferentes
perfis socioeconômicos, utilizando formas mais objetivas de
avaliação da obstrução das vias respiratórias, são desejáveis para
validar os achados.
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R.
Margotto
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recém-nascido?
Intravenous dexamethasone for extubation of newborn infants.
Davis PG, Henderson-Smart DJ.
Cochrane Database Syst Rev. 2001;(4):CD000308. Review.
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Intravenous dexamethasone for extubation of newborn infants
Estudos incluídos na metanálise:
•
Courtney 1992
{published data only}
Courtney SE, Weber KR, Gumo SS, Spohn WA, Bender CV, Malin SW. Randomized
trial of dexamethasone (D) for prevention of post extubation laryngeal edema
following extubation. Pediatr Res 1989;25:34A.
* Courtney SE, Weber KR, Siervogel RM, Spohn WA, Guo S, Malin SW, Bender CV.
Effects of dexamethasone on pulmonary function following extubation. J Perinatol
1992;12:246-251.
Courtney SE, Weber KR, Spohn WA, Bender CV, Malin SW, Guo S, Siervogel RM.
Dexamethasone (D) for prevention of post extubation laryngeal edema following
extubation. Pediatr Res 1988;23:502A.
• Couser 1992
{published data only}
Couser RJ, Ferrara TB, Falde B, Johnson K, Schilling CG, Hoekstra RE. Effectiveness
of dexamethasone in preventing extubation failure in preterm infants at increased
risk for airway edema. J Pediatr 1992;121:591-596.
• Ferrara 1989
{published data only}
Ferrara TB, Georgieff MK, Ebert J, Figher JB. Routine use of dexamethasone for
prevention of postextubation respiratory distress. J Perinatol 1989;9:287-290.
* indicates the primary reference for the study
Características dos Estudos Incluídos
Resultados
Vejamos agora os Forest Plot (metagráficos, a representação
gráfica da metanálise)
Para todos os pacientes
Para a reintubação
Estridor pósextubação
Diminuição significativa
Para todos os pacientes
Estenose subglótica
Portanto....
•
•
Sem significância
A dexametasona reduz a necessidade de reintubação nos neonatos após um
período de ventilação mecânica, devendo o seu uso ser restrito aos recémnascidos de maior risco de edema das vias aéreas e obstrução (recémnascidos com intubações repetidas e prolongadas)
Qual dose? Múltiplas doses? Os estudos variaram; uma dose única não pareceu
ser efetiva. Provavelmente 3 doses de dexametasona (0,25mg/kg/dose) de 8/8
horas,iniciando 4 horas antes da extubação seja a melhor escolha (é o que fazemos
na nossa Unidade/HRAS/HMIB/SES/DF e consta no Capítulo Assistência
Respiratória ao Recém-Nascido do livro Assistência ao Recém-Nascido de Risco,
ESCS, Brasília, 3ª Edição, 2013, Editado por Paulo R. Margotto)
Epinefrina tópica + dexametasona para reduzir o
edema das vias aéreas e facilitar a extubação
L-epinephrine and dexamethasone in postextubation airway obstruction: a prospective,
randomized, double-blind placebo-controlled study.
Cesar RG, de Carvalho WB.
Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2009 Dec;73(12):1639-43
•
Os autores(UNIFESP) realizaram estudo prospectivo, randomizado, duplo cego,
placebo controlado com grupos pareados, incluindo crianças de 1 dia a 12 anos
para avaliar o papel do uso da dexametasona 90,2mg/kg a cada 6 horas) +
nebulização com epinefrina (0,5mg/kg a ada 4 horas) administrados
separadamente ou combinados no edema de laringe pós-extubação.
• Já é do nosso conhecimento que a epineprine estimula os receptores alfaadrenérgicos das arteríolas pré-capilares,
o que resulta na diminuição da vasoconstrição e pré-capilares
e pressão pós-capilar. Isto reduz os exsudados inflamatórios
e edema de glote e subglote.
• Os autores concluíram, a partir de 64 pacientes, que o uso de
doses regulares de dexametasona intravenosa, epinefrina
inalada ou a combinação de ambas, NÃO reduziu a
probabilidade do desenvolvimento de edema de laringe em
crianças com obstrução das vias aéreas pós-extubação.
