Slide 1 - SBEMRJ

HIPERPROLACTINEMIA
CAEM - 2014
Giovanna Balarini
[email protected]
Professora Adjunta de Endocrinologia
HIPERPROLACTINEMIA
1. Introdução
2. Quadro clínico
3. Causas
4. Diagnóstico
5. Tratamento medicamentoso
6. Gravidez
Biologia da prolactina
Macroprolactina
150 kDa
Big prolactina
50 kDa
(PRL dimérica)
Prolactina
sérica total
Prolactina
monomérica
23 kDa
Regulação do Eixo Hipotálamo-hipófise-prolactina
HIPERPROLACTINEMIA
Alteração endócrina mais comum do eixo hipotálamo-hipófise
 Mais comum em mulheres na menacme
 Causa mais frequente de hiperprolactinemia não-fisiológica é o
uso de medicamentos
HIPERPROLACTINEMIA
1. Introdução
2. Quadro clínico
3. Causas
4. Diagnóstico
5. Tratamento medicamentoso
6. Gravidez
Quadro clínico da hiperprolactinemia
HIPOGONADISMO
PRL

 GnRH

LH e FSH

hipogonadismo
hipogonadotrófico
Adaptado de Tolis G. Prolactin: physiology and
pathology. Hosp Pract 1980;15:85-95
Quadro clínico da hiperprolactinemia
GALACTORREIA
 Secreção inapropriada de leite, ou substâncias leite-símile, dos
mamilos de homens ou mulheres
 Nas mulheres, pode persistir por até 6 meses após interrupção do
aleitamento materno
 Mulheres (30-80%) e homens (14-33%)
Pode acontecer sem hiperPRL associada
 n= 22 pacientes com prolactinoma pré- e pós-tratamento com AD por 6 meses
 Prevalência de obesidade: 45%  IBGE: 13,9%
 Após 6 meses de tratamento:
- não houve redução de peso
- houve redução do HOMA-IR, glicemia, LDL e TG
 Maior período de tratamento é necessário para avaliar reflexos no peso corporal?
HIPERPROLACTINEMIA
1. Introdução
2. Quadro clínico
3. Causas
4. Diagnóstico
5. Tratamento medicamentoso
6. Gravidez
CLASSE
EXEMPLOS
Antipsicóticos típicos
- Fenotizinas (clorpromazina)
- Butirofenonas (haloperidol)
Antipsicóticos atípicos
- Risperidona
- Molindona
Antidepressivos
- Tricíclicos
- ISRS
- iMAO
Medicações gastrointestinais
- Metoclopramida, domperidona
- Bloqueadores H2 ?
Anti-hipertensivos
- Metildopa
- Reserpina
- Verapamil
Opiáceos e cocaína
- Codeína
- Morfina
Anticonvulsivantes
- Fenitoína
Outros
- Estrogênios
- Sibutramina ?
- Inibidores da protease ?
Caso clínico 1
Mulher, 24 anos
Assintomática
Encaminhada por PRL = 59,2 ng/mL (check up)
 Fez uso de cabergolina (CAB) durante 6 meses com  da PRL
 PRL voltou a subir após suspensão da medicação
 O que fazer?
Caso clínico 1
1. Retornar CAB
2. Solicitar RM de sela túrcica
3. Pesquisar macroprolactina
Causas de Hiperprolactinemia
 Macroprolactina:
- agregado: IgG + PRL monomérica
- baixa biodisponibilidade
- capacidade limitada em atravessar o endotélio vascular menos
disponível para a ligação com os receptores específicos
- clearence lentificado
(Vieira JG, ABEM 46, 2002; Gibney J et al, Clin Endocrinol 2005; 62:633)
Causas de Hiperprolactinemia
 Macroprolactina - diagnóstico:
 Precipitação por PEG (polietilenoglicol):
- método de triagem  simples, boa reprodutibilidade
- permite a definição da condição em 85% dos casos
Método da precipitação por PEG
 Exposição de IgG a concentrações definidas de PEG levam à sua
insolubilização e precipitação PEG precipita a macroPRL
PRL= 59,2
(ng/mL)
PRL= 12
(ng/mL)
(12/59,2)= 20,3%  % de recuperação= 20,3%
Causas de Hiperprolactinemia
 Macroprolactina - diagnóstico:
 Precipitação por PEG – interpretação dos resultados:
- recuperação > 60%: predomínio de formas monoméricas
- recuperação ≤ 40%: predomínio de macroPRL
- valores entre 40-60% de recuperação: indeterminado  realizar
cromatografia numa coluna de gel filtração para melhor definição
Caso clínico 1
Mulher, 24 anos
Assintomática
Encaminhada por PRL = 59,2 ng/mL (check up)
 Fez uso de cabergolina durante 6 meses com diminuição da PRL
 PRL voltou a subir após suspensão da medicação
 Pesquisa de macroprolactina positiva (% de recuperação= 20,3%)
Macroprolactina – tranquilizar a paciente
Causas de Hiperprolactinemia
 Macroprolactina - diagnóstico:
 Cromatografia em coluna de gel filtração:
- método de referência para diagnóstico
- trabalhosa, demorada e de alto custo
MACROPROLACTINA – O problema
Y
 Todos os imunoensaios detectam macroprolactina
PRL
Y Y
PRL
PRL
Etapas:
Incubação
Lavagem
 Dependendo do imunoensaio: erro do Dx de hiperprolactinemia
pode chegar a 26% dos casos
 Produtores dos kits devem tentar minimizar a interferência da
macroPRL nos seus ensaios
 Boas práticas atuais: submeter toda amostra com hiperPRL à
precipitação por PEG
 MacroPRL pesquisada sistematicamente em 2089 pacientes com hiperPRL
atendidos em Hospital vinculado à Universidade, Irlanda
 22% dos casos de hiperPRL foram explicados por macroPRL
(141 ng/mL)
(33 ng/mL)
VR: 500 (mulher) e 290 (homem)
 Maior % de
macroPRL em
pacientes com
hiperPRL leve
 Sintomas:
- foram mais comuns na hiperPRL monomérica
- devem ser explicados por outra causa
 MacroPRL é um achado e não deve ser tratada!
HIPERPROLACTINEMIA
1. Introdução
2. Quadro clínico
3. Causas
4. Diagnóstico
5. Tratamento medicamentoso
6. Gravidez
Diagnóstico da hiperprolactinemia
PRINCÍPIO DOS IMUNOENSAIOS DE DOIS SÍTIOS (SANDUÍCHE)
Geração e
quantificação do sinal
Y
P
R
L
Y
P
R
L
PRL (ng/mL)
Diagnóstico da hiperprolactinemia
NÍVEL SÉRICO versus CAUSA
(Am J NEJM 1997, Clin Ther 2000, J Clin Endocrinol Metab 1976, J Clin Endocrinol Metab 1982, JAMA 1978, J Clin
Endocrinol Metab 1985)
Diagnóstico da hiperprolactinemia
DADOS DA HISTÓRIA CLÍNICA E EXAME FÍSICO
 Uso de medicamentos que causam hiperPRL?
 Uso de drogas ilícitas (ex: cocaína)?
 Descartar gravidez!
 Afastar hipotireoidismo primário
 Afastar insuficiência renal e cirrose
 Pesquisar lesões traumáticas ou irritativas da parede torácica
Diagnóstico da hiperprolactinemia
EXAME DE IMAGEM
Somente após a exclusão de hiperPRL de causa fisiológica,
farmacológica ou decorrente de doenças sistêmicas
 EXCEÇÃO: pacientes com manifestações neuro-oftalmológicas
indicativas da presença de um tumor na região selar
Diagnóstico da hiperprolactinemia
NÍVEL SÉRICO versus CAUSA
 PROLACTINOMA: correlação entre nível de PRL e tamanho tumoral
Exceções:
- efeito gancho (hook effect)
- macroprolactinomas císticos
Diagnóstico da hiperprolactinemia
EXAME DE IMAGEM
 Pseudoprolactinomas:
- tumores da região hipotálamo-hipofisária que causam hiperPRL
por compressão da haste hipofisária
- os níveis de PRL geralmente são <150-200 ng/mL
PROLACTINA NORMAL OU POUCO AUMENTADA
Y
Y
Y Y
P
R
L
P
R
L
P
R
L
P
R
L
EFEITO GANCHO (HOOK EFFECT)
Y
Y
Y Y
P
R
L
P
R
L
P
R
L
P
R
L
P
R
L
P
R
L
P
R
L
P
R
L
P
R
L
P
R
L
P
R
L
P
R
L
P
R
L
Solução: solicitar dosagem de prolactina diluída 1:100
Caso clínico 2
Homem, 61 anos
Galactorreia
 Hemianopsia bitemporal
PRL= 143 ng/mL
Prolactinoma ou compressão da haste?
Caso clínico 2
Homem, 61 anos
Galactorreia
 Hemianopsia bitemporal
PRL= 143 ng/mL
PRL diluída= 14324 ng/mL  Efeito gancho
Caso clínico 3
 Mulher, 22 anos
 Amenorreia + Galactorreia
 Cefaleia
PRL= 160 ng/mL
Macroprolactinoma cístico
HIPERPROLACTINEMIA
1. Introdução
2. Quadro clínico
3. Causas
4. Diagnóstico
5. Tratamento medicamentoso
6. Gravidez
Tratamento do Prolactinoma
OBJETIVOS
 Reverter os sinais e sintomas (alterações menstruais, infertilidade,
redução de libido, galactorréia)
 Reverter os efeitos da massa tumoral (macroadenomas)
Tratamento do Prolactinoma
 Medicamentoso
- Agonistas dopaminérgicos (AD)
- Tratamento de escolha
 Cirúrgico
- Via transesfenoidal ou transcraniana
 Radioterapia
 Quimioterapia
- Tumores hipofisários agressivos, carcinomas - temozolamida
Tratamento do Prolactinoma
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
 Bromocriptina e Cabergolina
 Atuam sobre os receptores
da dopamina nos lactotrofos
 Síntese de PRL
 volume tumoral
Tratamento do Prolactinoma
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
Efeito
Queda das concentrações de PRL
Redução do volume tumoral
Melhora do campo visual
Tempo
2-3 semanas
6 semanas – 6 meses
Dias – 2 meses
PROLACTINOMA
Melhora do campo visual com AD
2 meses
PROLACTINOMA
Redução do volume tumoral com AD
1 ano
PROLACTINOMA
Redução do volume tumoral com AD
 Desaparecimento da imagem tumoral em 26-57% dos pacientes
BRC vs CAB: normalização da PRL
BRC vs CAB: galactorreia e amenorreia
BRC vs CAB: menstruação e ovulação
BRC vs CAB: eventos adversos
É possível suspender a Cabergolina ?
Estudo prospectivo: seguimento > 2-5 anos
Coorte: 70 macroprolactinomas, 105 microprolactinomas
Duração do tratamento: 2-3 anos
Critérios para suspensão da CAB:
- prolactinomas tratados adequadamente por > 2 anos
- normalização da PRL: < 25 ng/mL (♀); < 15 ng/mL (♂)
- desaparecimento do tumor ou redução > 50% no seu volume
- tumor distante > 5 mm do QO e sem invasão de áreas críticas
Recorrência
RM +
RM -
p
Microprolactinoma
42%
26%
0,001
Macroprolactinoma 78%
33%
0,02
 Estudo prospectivo: seguimento 2-8 anos
 Coorte: 79 macroprolactinomas, 115 microprolactinomas
 Duração do tratamento: 3-4 anos
 Critérios para suspensão da CAB:
- prolactinomas tratados adequadamente por > 2 anos
- normalização da PRL: < 25 ng/mL (♀); < 15 ng/mL (♂)
- desaparecimento do tumor ou redução > 50% no seu volume
- tumor distante > 5 mm do QO e sem invasão de áreas críticas
- dose de CAB antes da suspensão: ≤ 0,5 mg/sem
Recorrência < 20%
Recorrência = 40-50%
Recorrência = 90%
Taxa de recorrência foi menor se no momento da suspensão da CAB:
PRL < 5,4 ng/ml
Diâmetro máximo do tumor < 3,1 mm
Agonistas dopaminérgicos e risco de doença
valvar cardíaca
 Estudos observacionais: doença valvar cardíaca em pacientes
com doença de Parkinson tratados com altas doses de AD
- regurgitação moderada a grave com CAB: 23,8%
- dose cumulativa média: 4.015 mg
Efeito dos AD nas valvas cardíacas
Dissertação de Mestrado – Aline Moraes
 9 estudos, todos com CAB
 639 pacientes
 Dose cumulativa média: 300-400 mg
 6 estudos: não encontraram risco aumentado de regurgitação valvar
associado ao uso de CAB
 3 estudos: maior risco de regurgitação tricúspide leve a moderada
 Um estudo sugeriu relação com dose cumulativa de CAB
Safety of long-term treatment with cabergoline on
cardiac valve disease in patients with prolactinomas.




Estudo prospectivo, 40 pacientes, Itália
Seguimento: 5 anos
Dose cumulativa: 48-1260 mg
Nenhum paciente desenvolveu valvulopatia clinicamente significativa
20%
10%
Auriemma RS, EJE 2013;28:169.
2,5%
40%
Agonistas dopaminérgicos e risco de apoplexia
hipofisária
 3 casos de apoplexia
 7, 12 e 32 semanas apos início do TTO com cabergolina
 Macroprolactinomas císticos: áreas císticas refletem hemorragia
intratumoral prévia
HIPERPROLACTINEMIA
1. Introdução
2. Causas
3. Quadro clínico
4. Diagnóstico
5. Tratamento medicamentoso
6. Gravidez
Caso clínico 4
 Mulher, 27 anos, com amenorréia, PRL inicial de 64 ng/ml
 RM com imagem de 7 mm compatível com microadenoma
 Iniciado CAB 0,5 mg/sem
 Após dois meses, ciclos menstruais regulares e no 4º mês: gestação
 Qual a conduta mais apropriada para o caso?
Caso clínico 4
1. Manter a cabergolina para evitar o crescimento tumoral durante a
gestação .
2. Reduzir a dose de CAB e suspender após o parto para permitir a
amamentação.
3. Trocar a CAB por BRC e manter a droga durante a gestação.
4. Suspender a CAB e acompanhar a paciente durante toda a gestação.
Tratamento dos prolactinomas
PROLACTINOMAS E GRAVIDEZ
 Crescimento tumoral:
- hipófise normal cresce durante a gravidez  prolactinomas
podem crescer também
 Riscos potenciais para o feto:
- bromocriptina versus cabergolina
- suspender versus manter o AD
PROLACTINOMA
Crescimento tumoral significativo durante a gravidez
Mulheres com prolactinoma que engravidaram
em uso de AD: CAB versus BRC
Tratamento dos prolactinomas
PROLACTINOMAS E GRAVIDEZ
Tratamento durante a gravidez:
 Microprolactinoma
- risco de crescimento tumoral com sintomas compressivos: < 5%
- descontinuar AD assim que houver confirmação da gravidez
- monitorar clinicamente a cada trimestre
- não avaliar níveis séricos de PRL rotineiramente
- RM se cefaleia grave e/ou queixas visuais
- Se crescimento tumoral significativo: reintroduzir AD
Caso clínico 4
 Mulher, 27 anos, com amenorréia, PRL inicial de 64 ng/ml
 RM com imagem de 7 mm compatível com microadenoma
 Iniciado CAB 0,5 mg/sem
 Após dois meses, ciclos menstruais regulares e no 4º mês: gestação
 Qual a conduta mais apropriada para o caso?
Caso clínico 4
1. Manter a cabergolina para evitar o crescimento tumoral durante a
gestação
2. Reduzir a dose de CAB e suspender após o parto para permitir a
amamentação.
3. Trocar a CAB por BRC e manter a droga durante a gestação.
4. Suspender a CAB e acompanhar a paciente durante toda a gestação.
Tratamento dos prolactinomas
PROLACTINOMAS E GRAVIDEZ
Macroprolactinoma
- risco de crescimento turmoral com repercussão clínica: até 22,9%
- garantir sensibilidade aos AD antes da gravidez: > 1 ano de TTO
- sem redução tumoral com AD: TTO cirúrgico antes de engravidar
- suspensão vs manutenção do AD: não há consenso
⌘ se suspender o AD:
- avaliação a cada 1-3 meses: sinais/sintomas de expansão tumoral
- retornar AD se houver sintomas compressivos
Tratamento dos prolactinomas
PROLACTINOMAS E GRAVIDEZ
Amamentação:
- não aumenta o risco de crescimento tumoral
- permitido em pacientes com micro ou macroadenoma que
permaneceu estável durante a gravidez  manter sem AD
- contraindicada em mulheres com sintomas neurológicos na
época do parto  retornar AD
Gravidez e remissão da hiperprolactinemia
 Estudo retrospectivo, 1997-2008, Itália
 78 micro, 10 macro, 5 hiperPRL não tumoral
 CAB descontinuada < 6 sem de IG
 Seguimento até 60 meses pós-parto
Remissão da hiperPRL após gravidez
100%
70%
66%
Remissão da hiperPRL após gravidez – Literatura até
2013
Resumindo …
 Todos os imunoensaios detectam macroprolactina
 Macroprolactina não deve ser tratada
 Desproporção entre tamanho tumoral e nível de PRL: efeito gancho ?
 Cabergolina é o AD de escolha para o tratamento da hiperPRL
 Suspensão do AD após 2 anos de TTO pode ser viável em casos
selecionados
 Não está esclarecido se existe associação entre o uso de AD no TTO dos
prolactinomas e doença valvar cardíaca
 Após confirmação da gravidez, o AD pode ser suspenso na maioria dos
casos – acompanhamento clínico
 Gravidez pode levar à remissão da hiperPRL