hipófise e hipotálamo - lost opinion magazine

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DISCIPLINA CMC III – ENDOCRINOLOGIA
TÓPICOS DE NEUROENDOCRINOLOGIA E SUPRA-RENAL
PROF. CESAR LUIZ BOGUSZEWSKI
HIPÓFISE E HIPOTÁLAMO
O hipotálamo e a porção anterior da glândula hipófise (ou pituitária) regulam inúmeras e complexas funções de outras
glândulas endócrinas. A hipófise anterior (ou adenohipófise) produz 6 hormônios que são secretados de maneira
PULSÁTIL durante o dia: (1) prolactina (PRL); (2) hormônio do crescimento (GH, growth hormone); (3) hormônio
adrenocorticotrófico ou corticotrofina (ACTH, adrenocorticotropin hormone); (4) hormônio luteinizante (LH,
luteinizing hormone); (5) hormônio folículo-estimulante (FSH, follicle-stimulating hormone); (6) hormônio tireoestimulante ou tireotrofina (TSH, thyroid-stimulating hormone). Por sua vez, a produção e secreção destes hormônios
hipofisários está sob controle de diferentes fatores hipotalâmicos (Tabela 1) que são secretados diretamente nos vasos
do sistema hipotalâmico-hipofisário portal da haste hipofisária (ou INFUNDÍBULO). Cada hormônio da adenohipófise
interage com receptores específicos em TECIDOS/ÓRGÃOS “ALVOS”, que respondem ao estímulo produzindo outros
hormônios. Estes últimos, por sua vez, exercem um controle da sua própria produção através de um mecanismo
conhecido como “RETROALIMENTAÇÃO” (FEEDBACK) no hipotálamo e na hipófise, que modula a quantidade de
hormônios a ser produzida (Figura 1). Alguns tumores hipofisários causam síndromes características de hipersecreção
hormonal, ao passo que síndromes de deficiência hormonal isolada ou múltipla podem ser herdadas, como nos defeitos
genéticos de fatores de transcrição hipofisário (Pit-1, Prop-1, SF-1, DAX-1), ou resultar de alguma lesão que atinja a
região selar. Pela localização anatômica da hipófise que se encontra dentro de uma cavidade óssea conhecida como
“sela túrcica ou turca” e contígua a importantes estruturas vasculares e neurológicas como seio cavernoso, nervos
cranianos e quiasma óptico, as lesões tumorais da região selar hipofisárias-hipotalâmicas podem se manifestar
clinicamente não apenas pelos efeitos endócrinos, mas também através de “efeito massa”, comprimindo estruturas
vizinhas quando se expandem para fora da sela.
HIPOPITUITARISMO
As principais causas de hipopituitarismo estão resumidas na Tabela 2. As anormalidades de desenvolvimento
embrionário e as causas genéticas incluem displasia hipofisária, defeitos em fatores de transcrição (mutações no Pit-1 e
Prop-1) e desordens congênitas como displasia septo-óptica (mutação no gene HESX1), síndrome de Prader-Willi,
síndrome de Laurence-Moon-Bardet-Biedl, síndrome de Fröhlich e síndrome de Kalmann. Esta última se caracteriza
clinicamente pela presença de anosmia ou hiposmia (por agenesia ou hipoplasia do bulbo olfatório) associado com
hipogonadismo hipogonadotrófico (por defeito na síntese de GnRH). Meninos e meninas não desenvolvem
características sexuais, sendo que eles se apresentam com micropênis, enquanto elas se apresentam com amenorréia
primária. Laboratorialmente, os níveis de LH e FSH são baixos ou inapropriadamente baixos para os baixos níveis de
testosterona (meninos) ou estradiol (meninas). O defeito genético se encontra no gene KAL (cromossomo Xp22.3) que
impede a migração embrionária dos neurônios produtores de GnRH. Hipopituitarismo pode ser causado por eventos
traumáticos (cirúrgicos, irradiação, TCE), ou vasculares (apoplexia tumoral, Síndrome de Sheehan), como também por
processos neoplásicos (adenoma hipofisário, tumores paraselares [meningeoma, germinoma, ependimoma, glioma],
cisto de Rathke, craniofaringeoma, hamartoma, metástases [mama, pulmão, cólon], linfoma), inflamatórios (hipofisite
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linfocítica ou granulomatosa), infecciosos (histoplasmose, toxoplasmose, tuberculose, sífilis terciária) ou infiltrativos
(sarcoidose, histiocitose X, amiloidose, hemocromatose).
As manifestações clínicas do hipopituitarismo dependem dos hormônios afetados e da severidade da deficiência (Tabela
3). Os exames laboratoriais irão mostrar níveis séricos baixos ou “inapropriadamente normais” dos hormônios
hipofisários em associação com níveis baixos dos hormônios produzidos nos órgãos alvo. Exemplo: os níveis de T4
livre estarão baixos e os níveis de TSH na faixa normal (ou paradoxalmente alto, pela liberação de formas
imunoreativas e bioinativas na circulação), em contraste com o observado no hipotireoidismo primário, em que os
níveis de TSH se elevam substancialmente mesmo antes de ocorrer uma queda significativa nos níveis de T4 livre.
Similarmente, níveis baixos de testosterona sem elevação significativa dos níveis de gonadotrofinas (LH e FSH)
indicam hipogonadismo hipogonadotrófico. Muitas vezes, dosagens hormonais basais não permitem uma distinção
correta entre um valor “normal” e um “patológico”, e nestes casos testes de estímulo são usados para avaliar a função
hipofisária. Deste modo, as deficiências de GH e ACTH usualmente não podem ser diagnosticadas pela dosagem
simples de GH e ACTH, mas devem ser feitas através da resposta a estímulos (secretagogos) que normalmente
estimulam a secreção destes hormônios pela hipófise. Por exemplo, a reserva de GH é avaliada em resposta a
hipoglicemia insulínica, clonidina, L-dopa, GHRH e glucagon, enquanto a de ACTH é aferida pela dosagem de cortisol
após hipoglicemia insulínica. Dosa-se cortisol e não ACTH, pois existem muitas dificuldades técnicas na dosagem de
ACTH. O tratamento do hipopituitarismo inclui a reposição dos hormônios deficitários (glicocorticóides, hormônio
tireoideano, esteróides sexuais e GH). Se o quadro se acompanhar de diabetes insipidus, a deficiência de ADH deve
também ser tratada com reposição hormonal (vide parte específica) (Tabela 3).
TUMORES DA REGIÃO SELAR
TUMORES DE HIPÓFISE
Os adenomas de hipófise são a causa mais comum das síndromes de hiper e hiposecreção de hormônios hipofisários e
respondem por 10% de todas as neoplasias intracranianas. Cerca de 10% de indivíduos normais podem apresentar
lesões tumorais hipofisárias em exames de imagem (TC ou RNM) detectadas ao acaso e por isto denominadas
“INCIDENTALOMAS”. Quando < 10 mm (< 1 cm) de diâmetro os tumores são ditos “microadenomas”, e quando > 10
mm são“macroadenomas”. Os tumores de hipófise hormonalmente ativos são chamados de “funcionantes”, os quais
surgem de uma das linhagens celulares da adenohipófise, incluindo os lactotrófos (PRL), somatotrófos (GH),
corticotrófos (ACTH), tireotrófos (TSH) ou gonadotrófos (LH, FSH). Os tumores funcionantes secretores de PRL, GH e
ACTH produzem síndromes clínicas características que serão discutidas adiante, enquanto tumores produtores de TSH
são extramemente raros. Um adenoma produtor de gonadotrofinas (LH, FSH) é clinicamente silencioso (“não
funcionante”) e só é descoberto pela elevação sérica da sub-unidade alfa do LH/FSH e no exame imunohistoquímico da
peça cirúrgica. Os tumores de hipófise “não funcionantes” se manifestam clinicamente por efeitos compressivos locais.
Os tumores de hipófise podem fazer parte de várias síndromes de caráter familiar, incluindo síndrome de Carney,
síndrome de McCune-Albright, acromegalia familiar e Neoplasia Endócrina Múltipla (NEM) do tipo 1. A NEM 1 é
causada por uma mutação germinativa inativadora num gene supressor tumoral chamado MENIN e se caracteriza pela
associação de adenomas de hipófise (prolactinomas em 50% dos casos) com tumores de paratireóides e ilhotas
pancreáticas (na maioria das vezes gastrinomas).
As manifestações clínicas são variáveis dependendo do local e da agressividade da lesão. Cefaléia é um achado comum
de tumores intra-selares pequenos. Extensão supra-selar do tumor pode provocar perda visual, principalmente por
compressão do quiasma óptico (“hemianopsia bitemporal”). Assim, todo paciente com massa se estendendo para região
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supra-selar deve ser submetido a campimetria visual por oftalmologista. A invasão supra-selar pode ainda levar a
compressão do infundíbulo com obstrução dos vasos portais e interrupção do acesso dos fatores hipotalâmicos até a
hipófise, resultando em sinais e sintomas de hiperprolactinemia (ver “pseudoprolactinoma” adiante) e de
hipopituitarismo. Além deste mecanismo, hipopituitarismo pode resultar de compressão do tecido glandular pelo tumor.
Extensão lateral (para-selar) com invasão de seios cavernosos pode ocasionar paralisias do III, IV e VI pares cranianos e
efeitos sobre os ramos oftálmico e maxilar do V par, resultando em diplopia, ptose, oftalmoplegia e hipoestesia facial.
Comprometimento de seio esfenoidal indica que a massa destruiu o assoalho selar, com alguns tumores muito invasivos
se estendendo para lobos frontal e temporal e região superior do palato.
A presença de uma massa selar é confirmada através de TC e RNM, que em certos casos sugerem o diagnóstico
definitivo, como nos craniofaringeomas. Nos tumores funcionantes, a avaliação laboratorial deve procurar confirmar o
estado de hipersecreção hormonal (vide adiante). Nos tumores não funcionantes, os exames na avaliação inicial do
paciente devem incluir as dosagens de PRL, IGF-1 (peptídeo produzido no fígado sob regulação do GH), cortisol livre
em urina de 24 horas e/ou teste de supressão com 1 mg dexametasona, sub-unidade alfa do LH e FSH, t4 livre e
testosterona (em homens).
O tratamento dos tumores não funcionantes é cirúrgico, em geral através de via transesfenoidal e apenas ocasionalmente
por via transcraniana, visando ressecção completa do adenoma. Hemihipofisectomia ou hipofisectomia total podem ser
indicadas quando não se evidencia o tumor, quando lesões multifocais estão presentes ou quando o tecido hipofisário
não tumoral remanescente encontra-se necrosado. Radioterapia é freqüentemente utilizada como terapia coadjuvante, e
mais recentemente, radiocirurgia estereotática (gamma-knife) e outras técnicas têm sido empregadas para aumentar a
eficácia e diminuir os riscos da radioterapia convencional, que incluem hipopituitarismo, dano de nervo óptico e de
outros pares cranianos, alopecia, anosmia e perda de paladar, necrose cerebral, entre outras. Reposição hormonal
específica deve ser feita sempre que o déficit hormonal for comprovado e diabetes insipidus deve ser apropriadamente
tratado quando presente.
OUTRAS MASSAS SELARES
Os craniofaringeomas são tumores derivados da bolsa de Rathke caracteristicamente grandes e invasivos. Tem dois
picos de incidência: antes dos 20 anos de idade e ao redor da 5ª ou 6ª década de vida. A manifestação clínica pode se
dar através de retardo de crescimento e puberdade em crianças/adolescentes, efeito “massa” do tumor provocando
anormalidades dos campos visuais (compressão do quiasma óptico), hipopituitarismo, diabetes insipidus e
eventualmente hipertensão intracraniana (cefaléia, vômitos e papiledema). Outros sinais/sintomas menos freqüentes que
podem acompanhar o quadro incluem anormalidades em pares cranianos, ganho de peso, alterações no sono e distúrbios
de personalidade. O diagnóstico é confirmado pelos achados característicos no exame de imagem: tumor invasivo com
componente cístico e parcialmente calcificado. O tratamento consiste em ressecção cirúrgica e radioterapia, e a maior
parte dos pacientes necessita de reposição hormonal para o hipopituitarismo e diabetes insipidus. Os cistos de Rathke
são cistos puros, em geral < 5 mm, que são freqüentemente diagnosticados incidentalmente durante um exame de
imagem cerebral. Em cerca de 30% dos casos eles podem provocar sintomas compressivos, diabetes insipidus e
hiperprolactinemia (por compressão do infundíbulo). Outras lesões que devem ser lembradas no diagnóstico diferencial
de massas selares incluem meningeomas, cordomas, hamartomas hipotalâmicos, gangliocitomas, germinomas,
metástases e histiocitose X. O comprometimento hipotalâmico por qualquer tipo de lesão pode propiciar o aparecimento
de anormalidades no controle da temperatura corporal (hipertermia aguda, síndrome de hipotermia periódica), no peso
corporal (hiperfagia e obesidade), no controle da sede (polidipsia ou hipodipsia), entre outros efeitos na homeostase.
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HIPERPROLACTINEMIA
É a síndrome de hipersecreção hipofisária mais comum em mulheres e homens. A PRL é sintetizada nos lactotrófos,
sendo o único dos hormônios hipofisários cujo principal mecanismo de controle hipotalâmico é INIBITÓRIO, através
da supressão exercida pela DOPAMINA. Por outro lado, existem outros fatores que estimulam a secreção de PRL, entre
eles o TRH, que provoca hiperprolactinemia em pacientes com hipotireoidismo primário. A PRL age para induzir e
manter a lactação, ao mesmo tempo em que diminui a função reprodutiva e suprime o desejo sexual. Assim,
hiperprolactinemia é um fator de risco para perda óssea e osteoporose, tanto por efeitos locais sobre a remodelação
óssea como pelo hipoestrogenismo provocado pelo excesso hormonal.
Entre as CAUSAS FISIOLÓGICAS de hiperprolactinemia estão a gravidez, a lactação, o sono e o estresse. Existem
inúmeros MEDICAMENTOS amplamente utilizados na prática clínica de diferentes especialidades que causam
hiperprolactinemia: (a) bloqueadores do receptor da dopamina [fenotiazinas (clorpromazina, ferfenazina); butirofenonas
(haloperidol); tioxantenes; metoclopramida]; (b) inibidores da síntese de dopamina, como alfa-metildopa; (c) depletores
de catecolaminas, como reserpina; (d) opiáceos; (e) antagonistas H2, como cimetidine e ranitidine; (f) imipraminas,
como amitriptilina e amoxapina; (g) inibidores da recaptação da serotonina, como fluoxetina; (h) bloqueadores de canal
de cálcio (verapamil); e (i) hormônios, como estrogênios e antiandrogênios. Algumas DOENÇAS SISTÊMICAS
causam hiperprolactinemia, como insuficiência renal crônica, hipotireoidismo, cirrose e epilepsia. Hiperprolactinemia
pode ser decorrente da produção de uma PRL de alto peso molecular (“Macroprolactina”) detectável normalmente pelos
kits usados para dosagem da PRL (imunoreatividade presente). Esta isoforma de PRL, entretanto, não exerce qualquer
efeito biológico deletério (bioatividade ausente). Assim, o diagnóstico de “MACROPROLACTINEMIA” (não
confundir com macroprolactinoma!) deve ser lembrado nos pacientes assintomáticos que apresentem níveis sangüíneos
elevados de PRL e exame de imagem normal, sendo seu diagnóstico de grande importância a fim de se evitar
tratamentos desnecessários. Num levantamento de quase 20.000 dosagens de PRL realizadas no Laboratório Fleury
(SP), cerca de 30% das PRL > 30 ng/mL estavam associadas com positividade na pesquisa de macroprolactina.
A presença de hiperprolactinemia deve sempre levar o médico a afastar a presença de um adenoma secretor de PRL
(“PROLACTINOMA”). A relação mulher:homem é de 20:1 nos microprolactinomas (< 1 cm) e 1:1 nos
macroprolactinomas (> 1 cm). As mulheres se apresentam usualmente com amenorréia ou irregularidade menstrual,
galactorréia e infertilidade, ao passo que os homens se apresentam com impotência, diminuição de libido e infertilidade.
Macroprolactinomas invasivos podem se manifestar por defeitos nos campos visuais ou por efeitos “massa” do tumor
em ambos os sexos. Os níveis normais de PRL são de 10-25 ng/mL nas mulheres e entre 10-20 ng/mL nos homens;
valores > 150 ng/mL são indicativos de tumor, embora possam ser encontrados nas hiperprolactinemias não tumorais.
RNM deve ser realizada em todo paciente com hiperprolactinemia e nenhuma abordagem terapêutica deve ser oferecida
antes de sua realização.
Sempre que houver a presença de tumores grandes e invasivos no exame de imagem associado com valores de PRL não
muito elevados (ao redor de 100 ng/mL ou menos) deve se fazer o diagnóstico diferencial entre
“PSEUDOPROLACTINOMA” e “MACROPROLACTINOMA INVASIVO”. No primeiro caso, a elevação da PRL
não ocorre por produção tumoral, mas por compressão do infundíbulo por um tumor selar (adenoma não funcionante,
meningeoma, cordoma, etc.), o que impede que o inibidor natural dopamina alcance os lactotrófos e bloqueie a secreção
de PRL. No caso do macroprolactinoma invasivo, níveis normais ou pouco elevados de PRL indicam que ocorreu
EFEITO GANCHO (HOOK EFFECT) durante a dosagem laboratorial. Este efeito acontece porque a concentração real
de antígeno é, na verdade, muito grande (nestes tumores invasivos os níveis reais de PRL ultrapassam 10.000 ng/mL)
em relação a concentração disponível de anticorpos para reação, ocasionando na etapa final do ensaio a leitura de
valores hormonais falsamente baixos (Figura 2). Para evitar o efeito gancho, a dosagem de PRL deve ser feita em ensaio
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de duas etapas, ao passo que o valor real de PRL será determinado através de diluições da amostra de sangue. Este
diagnóstico diferencial tem importante implicação terapêutica, uma vez que o tratamento de escolha inicial nos
pseudoprolactinomas é cirúrgico e nos macroprolactinomas é medicamentoso.
O tratamento dos prolactinomas objetiva o controle da hiperprolactinemia, redução do tumor, a restauração dos ciclos
menstruais e da fertilidade e o desaparecimento da galactorréia (Quadro 1). Tanto nos micro como nos
macroprolactinomas, o TRATAMENTO INICIAL DE ESCOLHA É CLÍNICO com agonistas dopaminérgicos, sendo
bromocriptina (Parlodel 2,5 e 5,0 mg, Parlodel SRO 2,5 e 5,0 mg, Bagrein 2,5 mg) e carbegolina (Dostinex, comp. 0,5
mg) os medicamentos disponíveis comercialmente. A bromocriptina deve ser SEMPRE iniciada numa dosagem bem
baixa (0.625 a 1.25 mg) ao deitar, após um pequeno lanche, para se observar à tolerância do paciente ao medicamento.
Náuseas, vômitos, hipotensão postural com fraqueza intensa ocorrem em 25% dos casos após a dose inicial. Outros
efeitos colaterais incluem constipação, congestão nasal, boca seca, pesadelos, insônia, e vertigem. Cerca de 15% das
pacientes não toleram a medicação via oral (INTOLERÂNCIA AO TRATAMENTO), e nestes casos, a administração
intravaginal pode resolver o problema. A dose inicial deve ser aumentada gradativamente, sendo que a maioria das
pacientes é controlada com doses ≤ 7,5 mg/dia. Normalização dos níveis de PRL ocorre em cerca de 70% dos casos,
enquanto redução do tamanho do tumor > do que 50% do volume inicial ocorre em 40% dos macroprolactinomas. Em
cerca de 20% dos casos, não há resposta ao tratamento (RESISTÊNCIA AO TRATAMENTO).
A carbegolina é usada numa dose inicial de 0,5 a 1,0 mg 2 vezes por semana (por exemplo, terças e sextas), que é
ajustada de acordo com a resposta clínica, radiológica e laboratorial. Efeitos colaterais são menos freqüentes do que
com a bromocriptina. Normoprolactinemia é obtida em 80% dos casos e diminuição do tumor em 70% dos
macroprolactinomas. Ela pode ser efetiva em pacientes intolerantes ou resistentes a bromocriptina. Cirurgia
transesfenoidal está indicada para pacientes com resistência ou intolerância a dopamina, e nos casos de macroadenomas
invasivos com compressão quiasmática que não respondem rapidamente ao tratamento medicamentoso. Normalização
da PRL ocorre em 70% dos microadenomas, mas somente em 30% dos macroadenomas. Recorrência de
hiperprolactinemia ocorre em até 20% das pacientes no primeiro ano após a cirurgia. Radioterapia está somente
indicada para tumores muito agressivos que não respondem a doses eficazes de medicamentos e cirurgia.
O EIXO GH-IGF-I
O GH é produzido nos somatotrófos pelo gene GH-N e é o mais abundante hormônio hipofisário. Na gestação, há uma
parada progressiva da produção de GH pela hipófise, substituída pela produção placentária de GH produzido por outro
gene, o GH-V. Estes genes são responsáveis pela produção de várias formas moleculares de GH. A principal forma tem
191 aminoácidos e um peso molecular de 22 kDa (22K GH). Após a produção, fenômenos pós-translacionais podem
contribuir com a natureza heterogênea do GH no sangue periférico. A secreção de GH é controlada por fatores
periféricos e hipotalâmicos. Entre os últimos, o GHRH (GH-releasing hormone) estimula enquanto a somatostatina
(SS) inibe a síntese e liberação do GH. O GHRH age no seu receptor hipotalâmico que pertence a família de receptores
ligados a proteína G, e a SS se liga a 5 sub-tipos de receptores no hipotálamo (SSTR 1 a SSTR5), sendo SSTR2 e
SSTR5 os sub-tipos que preferencialmente suprimem a secreção de GH. Recentemente, um terceiro mecanismo de
controle foi descoberto, envolvendo a Ghrelina, um peptídeo produzido principalmente no estômago, e que age em
receptores hipotalâmicos específicos estimulando a secreção de GH (sinérgico com GHRH) e produzindo também
efeito orexígeno. Entre os fatores periféricos, a Somatomedina C ou IGF-I (insulin-like growth factor-I), produzido no
fígado pela ação do GH, exerce feedback inibindo a secreção de GH. Além disto, inúmeros fatores interferem com a
liberação de GH, incluindo idade, estágio puberal, exercício, composição corporal, jejum, níveis séricos de glicose,
insulina e ácidos graxos livres, sono, estresse, -agonistas, -antagonistas, estrogênios, testosterona, glicocorticóides,
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entre outros. Muitos destes fatores são usados clinicamente nos testes de estímulo ou supressão de GH para diagnóstico
de estados de deficiência ou excesso de GH (ver adiante).
A secreção de GH é pulsátil, com picos de produção principalmente no período noturno e valores baixos ou
indetectáveis durante o dia. Por causa disto, a dosagem de GH numa amostra única de sangue é incapaz de diferenciar o
indivíduo deficiente de GH do indivíduo normal. Há um grande declínio fisiológico na secreção média diurna de GH
com o envelhecimento, conhecido como “SOMATOPAUSA”. Após secreção pela adenohipófise, cerca de 45-50% do
GH se liga a uma proteína de transporte no sangue denominada GHBP (GH-binding protein). A estrutura da GHBP
corresponde à porção extracelular do receptor do GH (GHR). O GHR está presente em virtualmente todos os tecidos, e
consiste em 3 porções (ou domínios): um extracelular, um transmembrana e outro intracelular. A molécula de GH tem 2
sítios (1 e 2) para ligação a duas moléculas distintas do GHR. Assim, sítio 1 do GH se liga a uma molécula de GHR,
formando um complexo 1:1 inativo, e depois, o sítio 2 do GH se liga a outra molécula de GHR, formando um complexo
2:1. Com a formação do complexo 2:1, ocorre dimerização do GHR e estímulo para uma cascata de eventos
intracelulares, envolvendo principalmente proteínas das famílias JAK/STAT, que vão determinar o efeito biológico do
GH. Além de estimular o crescimento ósseo, o GH é um hormônio anabólico que induz síntese de proteínas e retenção
de nitrogênio, aumento de massa magra, redução de massa gordurosa pelo estímulo a lipólise, além de levar a
intolerância à glicose por antagonismo à insulina e provocar retenção de água. Estes efeitos do GH são exercidos tanto
de maneira direta, como indiretamente, pelo estímulo a síntese de IGF-I no fígado e nos tecidos periféricos. O IGF-I
hepático é transportado no sangue ligado a proteínas transportadoras, as IGFBPs (IGF-binding proteins), sendo que 6
delas estão bem caracterizadas. A mais importante é a IGFBP-3, cuja síntese está também sob controle do GH, e que em
associação com uma sub-unidade ácido lábil (ALS) e o próprio IGF-I, forma um complexo ternário que serve como
principal carreador da IGF-I para os tecidos. Os níveis séricos de IGF-I são afetados por vários fatores fisiológicos,
como idade, sexo, estágio puberal, estado nutricional.
DEFICIÊNCIA DE GH EM ADULTOS (DGHA)
A DGHA é uma entidade clínica caracterizada por deficiência “orgânica” de GH, em decorrência de ALGUMA
PATOLOGIA hipotalâmica-hipofisária (tumores, cirurgia prévia, irradiação, nanismo hipofisário, etc.). Este conceito é
importante para diferenciar a DGHA da “somatopausa”. A presença de hipogonadismo, hipotireoidismo e/ou
hipoadrenalismo central (secundário/terciário) se associa invariavelmente com deficiência de GH. Não há manifestação
clínica patognomônica e os sinais e sintomas são todos inespecíficos: anormalidades de composição corporal com
aumento de gordura predominantemente intra-abdominal, diminuição de massa magra e osteopenia/osteoporose;
dislipidemia; hipertensão; disfunção de ventrículo esquerdo; alterações psico-sociais como isolamento social, depressão,
astenia e pouca energia. O diagnóstico laboratorial da DGHA baseia-se na resposta sub-normal do GH [valores pósestímulo < 3g/L] a um teste de estímulo com algum secretagogo. O teste preferencial é a hipoglicemia induzida com
0.05 a 0.1 U/kg peso corporal de insulina, mas ele não é recomendado em pacientes com > 60 anos, diabéticos,
cardiopatas, com história de epilepsia, AVC e outras doenças graves. Testes alternativos incluem GHRH, arginina,
glucagon e L-dopa. A dosagem de IGF-I NÃO É ÚTIL na avaliação diagnóstica em pacientes com > 50 anos, mas
valores baixos são fortemente indicativos de DGHA na faixa etária entre 18-49 anos. O tratamento se faz com GH
recombinante em injeções subcutâneas diárias aplicadas ao deitar, iniciando-se em doses baixas (0.15-0.3 mg/dia), e
aumentando-se gradativamente de acordo com a resposta clínica e os valores de IGF-I, que devem ser mantidos na faixa
média normal ajustada para sexo e idade. Mulheres precisam de doses maiores do que homens, e idosos necessitam de
doses mais baixas. Há melhora nas anormalidades de composição corporal, melhora no perfil lipídico e melhora na
qualidade de vida; entretanto, a resposta é muito individual, com alguns pacientes não apresentando grandes alterações
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e outros com mudanças muito significativas. Em geral, aqueles com um grande número de anormalidades clínicas e
laboratoriais são os que respondem melhor a terapêutica. Efeitos colaterais incluem retenção de líquido, artralgias,
síndrome do túnel do carpo, mialgias e parestesias; entretanto, estes efeitos são dose-dependentes e eram vistos mais
freqüentemente quando se iniciava o tratamento com altas doses de GH. Com o esquema de titulação da dose a partir de
doses pequenas, os efeitos colaterais são raramente vistos. Contra-indicação ao tratamento com GH inclui doença
maligna em atividade, diabetes mal controlado e retinopatia diabética, e hipertensão intracraniana. O tratamento é caro,
e por esta razão, uma cuidadosa avaliação dos pacientes que realmente serão beneficiados com a reposição de GH é
fundamental.
ACROMEGALIA
Acromegalia é uma doença crônica de evolução insidiosa e debilitante, que atinge igualmente homens e mulheres em
todas as faixas etárias, com uma incidência estimada de 3-4 casos novos/milhão e uma prevalência estimada de 40-70
casos/milhão. Baseando-se nestes dados, entre 500 a 700 novos casos de acromegalia seriam diagnosticados anualmente
no Brasil. Na quase totalidade dos pacientes, a doença resulta da produção excessiva de GH por um adenoma
hipofisário, que por ocasião do diagnóstico é um macroadenoma em 70-80% dos casos. Muito raramente, a acromegalia
é causada por uma produção excessiva do GHRH por tumores hipotalâmicos ou ectópicos, estes últimos sendo
representados na maior parte das vezes por carcinóides brônquicos, gastrointestinais ou pancreáticos. Quando a
hipersecreção de GH provocada por um tumor se inicia antes do fechamento das placas de crescimento, a doença recebe
o nome de GIGANTISMO. Algumas vezes, a acromegalia/gigantismo resulta de tumores “mistos”, que além de
produzirem GH, secretam também PRL, ACTH, sub-unidade alfa do LH/FSH ou TSH.
O diagnóstico da acromegalia é usualmente tardio, em média com 9 anos de evolução do tumor, numa fase em que os
pacientes já apresentam características clínicas irreversíveis provocadas pelo excesso de GH. A progressão insidiosa da
doença faz com que ela muitas vezes passe despercebida pelo próprio paciente e seus familiares, não sendo assim
surpreendente que o diagnóstico seja feito ao acaso durante uma consulta médica, odontológica ou após realização de
um exame radiológico. O quadro clínico inclui crescimento ósseo e de partes moles nas extremidades (mãos, pés e face)
com o paciente referindo aumento no número do calçado, impossibilidade de colocar um anel que usava antes sem
problemas, alargamento da fronte, do nariz e da mandíbula com prognatismo, macroglossia, espaçamento entre os
dentes, artralgias, hiperhidrose, pele oleosa e espessada, voz grave, distúrbios respiratórios e do sono, síndrome do túnel
do carpo, fraqueza muscular proximal, skin tags, e visceromegalia (bócio, cardiomegalia, nefromegalia, etc.). Efeito
massa do tumor pode provocar cefaléia e anormalidades visuais. A mortalidade está aumentada em 3 vezes por
complicações cardiovasculares e respiratórias. Doença coronariana, arritmias, hipertrofia de ventrículo esquerdo,
diminuição da função diastólica, e hipertensão, ocorre em 30% dos casos, ao passo que obstrução de vias aéreas com
apnéia do sono ocorre em 60% dos casos. Diabetes mellitus ocorre em 25% dos pacientes, pela resistência à insulina
resultante do excesso de GH. Pólipos colônicos pré-malignos ou malignos são observados em até 40% dos casos, e por
isto, recomenda-se que colonoscopia seja feita em todo paciente com diagnóstico de acromegalia.
O diagnóstico laboratorial da acromegalia baseia-se na realização do teste oral de tolerância à glicose (TOTG), com
dosagens de GH basal e a cada 30 minutos durante 2 horas após administração de 75 g de glicose. Nas pessoas normais,
os níveis de GH caem para  1 µg/L durante o TOTG. A falha na supressão (GH > 1 µg/L) sugere a presença da
acromegalia. Resultados falso-positivos (adolescência, diabetes mellitus, hepatopatias, insuficiência renal e anorexia
nervosa) e falso-negativos (acromegalia com supressão de GH no TOTG) podem ocorrer. A dosagem de GH basal
numa amostra de sangue ao acaso NÃO É ÚTIL na avaliação diagnóstica, devido a característica pulsátil da secreção de
GH. Portanto, o resultado do TOTG deve ser considerado em conjunto com os dados clínicos e a dosagem de IGF-I. Os
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níveis de IGF-I, ajustados para o sexo e a idade do paciente, encontram-se invariavelmente elevados na acromegalia.
Outras investigações laboratoriais, incluindo perfil de secreção de GH, testes dinâmicos com TRH, GHRH ou GnRH, e
dosagens de GH urinário, IGF-I livre e IGFBP-3, não são atualmente recomendados, pois não oferecem nenhum
benefício adicional na abordagem diagnóstica e elevam os custos da investigação. A dosagem de GHRH está indicada
nos raríssimos casos em que se suspeita de acromegalia causada por produção ectópica de GHRH.
O tratamento inicial de escolha é, em geral, a ressecção cirúrgica por via transesfenoidal do tumor hipofisário produtor
de GH. As taxas de cura são diretamente relacionadas à experiência do neurocirurgião, e são em média de 70% nos
microadenomas e < 50% nos macroadenomas. Nos casos em que a cirurgia não propicia o controle da hipersecreção de
GH, os análogos da SS (octreotide e lanreotide) que atuam através de ligação aos receptores SSTR 2 e SSTR5 presentes
nas células tumorais, podem ser usados para alívio dos sintomas, redução dos níveis de GH e IGF-I, e redução tumoral.
Octreotide (Sandostatin) é administrado em injeções subcutâneas em doses iniciais de 0,1 mg 8/8 horas. Alívio dos
sintomas, como cefaléia e aumento de partes moles, ocorre em 75% dos pacientes após dias ou semanas do uso de
octreotide. Cerca de 10% dos pacientes não respondem a droga,  70% tem níveis de GH suprimidos para < 5 µg/L e 
60% alcançam níveis < 2 µg/L. Níveis de IGF-I retornam ao normal em  75% dos pacientes. O tamanho do tumor
diminui em cerca de 40% dos casos, sendo em geral reduções modestas, embora grandes reduções têm também sido
observadas. Preparações de depósito (Sandostatin-LAR e Lanreotide), administradas mensalmente por via
intramuscular na dose de 10-30 mg, constituem o meio preferido de tratamento, uma vez que mantém níveis
farmacológicos da droga por várias semanas, sem o inconveniente das 3 injeções diárias das outras preparações. Efeitos
colaterais com análogos da SS incluem supressão da motilidade e secreção gastrointestinal, com náuseas, desconforto
abdominal, má absorção de gorduras, diarréia e flatulência. Litíase biliar pode acontecer em até 30% dos pacientes, mas
sintomas associados ocorrem em <1% dos casos. Agonistas dopaminérgicos (bromocriptina e carbegolina) podem ser
usados nos casos de tumores mistos produtores de GH e PRL, mas são muito pouco eficazes nos outros casos de
acromegalia. Uma nova esperança no tratamento desta doença encontra-se nos antagonistas do receptor do GH
(pegvisomant), que como o nome sugere, agem bloqueando a ação do GH endógeno sobre seu receptor e assim
diminuindo os níveis de IGF-I. Dados preliminares indicam que pegvisomant é eficaz em reduzir IGF-I em até 90% dos
pacientes. Radioterapia convencional é um tratamento pouco eficaz e com inúmeros riscos, e por isto tem sido
progressivamente abandonado; novas técnicas, como radioterapia estereotáxica e radiação externa têm sido usadas, mas
os resultados ainda são preliminares. Entretanto, em 50% dos pacientes a resposta terapêutica tende a acontecer somente
após vários anos de seguimento.
SÍNDROME DE CUSHING
O ACTH é derivado de uma proteína precursora chamada proopiomelanocortina (POMC), que além do ACTH gera
outros peptídeos: -lipotrofina, -endorfina, met-encefalina, -MSH (melanocyte stimulating hormone) e proteína do
lobo intermediário CRH-símile (CLIP). O gene da POMC é suprimido pelos glicocorticóides e estimulado pelo CRH e
ADH. O ACTH é secretado de maneira pulsátil em ritmo circadiano, com picos às 6 horas e valores nadir ao redor de
meia-noite. A secreção de cortisol adrenal segue um ritmo paralelo. O eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) é
fundamental para a homeostase do organismo e para mediar as respostas neuroendócrinas ao estresse.
A síndrome de Cushing inclui os achados clínicos resultantes de excesso de cortisol (“hipercortisolismo”). O
HIPERCORTISOLISMO IATROGÊNICO (EXÓGENO) é a causa clínica mais comum de síndrome de Cushing. Entre
as causas endógenas, a DOENÇA DE CUSHING (adenoma hipofisário produtor de ACTH) responde por 70% dos
casos de hipercortisolismo. Os adenomas hipofisários produtores de ACTH representam 10-15% de todos tumores
hipofisários, sendo 5 vezes mais freqüente em mulheres, e na maioria dos casos o tumor é pequeno (< 5 mm) e não
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detectável pelos métodos de imagem. Outras causas da síndrome de Cushing endógena são os tumores ectópicos
produtores de ACTH/CRH, e as patologias adrenais (hiperplasia, adenomas e carcinomas).
O diagnóstico da síndrome de Cushing inclui dois grandes desafios: (1) diferenciar os pacientes com excesso
“patológico” de cortisol daqueles com aumentos “fisiológicos” do hormônio; (2) determinar a etiologia do
hipercortisolismo. No primeiro caso, o problema está na freqüência de falsos-positivos (“Pseudo-Cushing”) que ocorre
na obesidade, depressão, etilistas, e também nos casos de Cushing cíclico (períodos de hipercortisolismo intercalados
com períodos de secreção normal de cortisol). No segundo caso, o problema maior é distinguir entre as causas ACTHdependentes de hipercortisolismo, ou seja, Doença de Cushing e tumor ectópico. Isto porque em ambas as situações
clínicas os tumores são muito pequenos e os exames de imagem usualmente não são capazes de detectar a lesão
responsável pelo quadro clínico.
Os achados clínicos podem incluir obesidade central (truncal), pele fina, face de lua cheia (moon face), giba dorsal,
hipertensão, estrias violáceas, acne, hirsutismo, intolerância à glicose ou diabetes, hipogonadismo (impotência, queda
de libido, distúrbios menstruais), fraqueza muscular proximal, equimoses espontâneas, alterações mentais (de depressão
a surtos psicóticos), poliúria/polidipsia, osteopenia/osteoporose, lombalgia, e parada de crescimento (crianças).
Hiperpigmentação de pele e mucosas (pelo aumento de MSH resultante da quebra da molécula de ACTH), miopatia
severa, edema de pernas e alcalose hipocalêmica são mais comuns em pacientes com tumores ectópicos. Hemograma
pode mostrar leucocitose, linfopenia e eosinopenia. A mortalidade é aumentada principalmente por complicações
cardiovasculares, infecções e suicídio.
Para tentar resolver o desafio nº 1, o diagnóstico laboratorial visa demonstrar o excesso de cortisol através de aumento
de 2-3 vezes acima da faixa normal do cortisol livre dosado em urina de 24 horas, e/ou na falha em suprimir os níveis
matinais de cortisol para < 5 µg/dL após administração de 1 ou 2 mg de dexametasona (Decadron) à meia-noite. Há
perda no ritmo circadiano de secreção de cortisol, que pode ser demonstrado por aumento dos níveis de cortisol
sérico/salivar em amostra colhida à meia-noite. Como dito anteriormente, a maior dificuldade no desafio nº 2 é
diferenciar entre as causas ACTH-dependentes da síndrome de Cushing, ou seja, entre a Doença de Cushing e o tumor
ectópico, uma vez que os adenomas e carcinomas adrenais são, em geral, facilmente identificáveis pela TC ou RNM. A
dosagem de ACTH estará suprimida no Cushing ACTH-independente (doença adrenal) e estará aumentada ou
inapropriadamente elevada nos casos ACTH-dependentes. Valores de ACTH > 200 pg/mL são virtualmente
diagnósticos de tumor ectópico, mas valores menores podem ser encontrados tanto na doença ectópica como nos
adenomas hipofisários produtores de ACTH. Quando as dosagens hormonais não ajudam na distinção da Doença de
Cushing e tumor ectópico, num paciente em que todos os exames de imagem resultaram negativos para presença de
lesão, testes dinâmicos baseados na sensibilidade diferencial para o feedback com glicocorticóides e na resposta do
ACTH ao CRH, têm sido empregados. Entretanto, a sensibilidade, a especificiadade e a acurácia destes testes é bastante
variável de acordo com a experiência individual de cada investigador, impondo enorme dificuldade na abordagem
diagnóstica destes pacientes. O cateterismo bilateral do seio petroso inferior com coleta de amostras de sangue antes e
após administração de CRH é usado no diagnóstico diferencial para localizar o tumor. Na amostra basal, uma elevação
na proporção ACTH venoso seio petroso:sangue periférico para > 2 confirma Doença de Cushing, ao passo que esta
elevação deve ser > 3 nas amostras após CRH. O exame tem sensibilidade de 99% em mãos experientes, com poucos
resultados falso-positivos, mas é tecnicamente difícil e não está disponível em todos os centros.
Os adenomas produtores de ACTH respondem por 10-15% de todos tumores hipofisários. A doença é 5 vezes mais
freqüente em mulheres, e na maior parte dos casos o tumor é pequeno (< 4 mm) e não detectável pelos métodos de
imagem.
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O tratamento de escolha na Síndrome de Cushing é cirúrgico, envolvendo ressecção do adenoma hipofisário, hemihipofisectomia ou hipofisectomia total por via transesfenoidal na Doença de Cushing, ou ressecção do tumor ectópico
produtor de ACTH ou do adenoma/carcinoma adrenal. No pós-operatório, é comum o desenvolvimento de insuficiência
adrenal num período de até 1 ano, sendo muitas vezes necessário manter o paciente em reposição com baixas doses de
glicocorticóides. Na falha do tratamento cirúrgico, outras estratégias podem ser empregadas. Radioterapia tem baixa
taxa de cura. Tratamento medicamentoso com inibidores da esteroidogênese pode ser empregado. A droga mais
comumente usada é o cetoconazol numa dose de 600-1200 mg/dia; efeitos colaterias incluem aumento de
transaminases, ginecomastia e impotência em homens, desconforto gastrointestinal e edema. Mitotane, um derivado do
DDD, tem sido utilizado como adjuvante no tratamento do carcinoma adrenal. Outras drogas utilizadas são metirapona,
aminoglutetimida, trilostano, ciproheptadina e etomidato. Octreotide e carbegolina têm sido ocasionalmente
empregados na Síndrome de Cushing ACTH-dependente com o objetivo de bloquear a secreção de ACTH, com
resultados variáveis. Na falha de todas estas modalidades terapêuticas, a adrenalectomia bilateral é indicada, mas está
associada com grande morbidade. Esta cirurgia, realizada num paciente com adenoma hipofisário que não foi
previamente identificado, predispõe ao desenvolvimento da “síndrome de Nelson”, caracterizada por rápido
crescimento do tumor hipofisário produtor de ACTH, aumento dos níveis de ACTH circulante e conseqüente
hiperpigmentação.
DEFICIÊNCIA DE LH/FSH (HIPOGONADISMO SECUNDÁRIO OU TERCIÁRIO)
Hipogonadismo hipogonadotrófico isolado (HHI) pode estar associado com defeitos hipotalâmicos herdados, como na
Síndrome de Kalmann e nas mutações do gene do fator de transcrição DAX-1. Mutações no receptor do GnRH e
mutações inativadoras nos genes das sub-unidades beta do FSH e LH são causas raras de deficiência de FSH/LH.
Formas adquiridas da doença estão associadas com anorexia nervosa, estresse, inanição/desnutrição, exercício extremo
e hiperprolactinemia. Existem outros casos em que o fator etiológico não é reconhecido e a doença é dita idiopática. As
manifestações clínicas na mulher pré-menopausada incluem oligomenorréia/amenorréia, infertilidade, diminuição da
libido e atrofia de mamas. Nos homens, ocorre diminuição da libido, impotência, infertilidade, diminuição de massa
muscular com fraqueza, diminuição de pêlos corporais, testículos diminuídos e de consistência diminuída.
Osteopenia/osteoporose ocorre em ambos os sexos. A avaliação laboratorial mostra níveis de LH e FSH baixos ou
inapropriadamente baixos para os níveis de testosterona (homens) e estradiol (mulheres). Prova do GnRH (ou LHRH)
pode ajudar, mas nem sempre ajuda, na diferenciação entre hipogonadismo secundário (doença hipofisária) e terciário
(doença hipotalâmica). Esta diferenciação é mais de interesse acadêmico, sem implicações terapêuticas. Tratamento
baseia-se na reposição de testosterona em homens, administrada através de injeções intramusculares (Deposteston 200
mg; Durateston 250 mg) a intervalos variáveis entre 7 e 30 dias. A reposição pode ser feita através de adesivos
transdérmicos ou gel de testosterona, mas estes produtos ainda não estão disponíveis no mercado brasileiro. Nas
mulheres, o tratamento consiste na reposição de estrogênio e progesterona para manter a integridade do trato genitourinário, prevenir osteoporose e manter as características sexuais secundárias. Fertilidade pode ser restaurada com
injeções de gonadotrofina coriônica (hCG) ou FSH recombinante ou, nos homens, por administração pulsátil de GnRH
com bomba de infusão.
DIABETES INSIPIDUS
A vasopressina (AVP) ou hormônio anti-diurético (ADH) é um nonapeptídeo que promove a concentração da urina por
influenciar a taxa de excreção renal de água. Ele é sintetizado a partir de um precursor polipeptídico que inclui além do
ADH, uma proteína de ligação conhecida como “neurofisina II” e um peptídeo glicosilado chamado de “copeptina”. Na
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presença do ADH, ocorre aumento da permeabilidade hidroosmótica de células dos ductos coletores medulares do
néfron, resultando na excreção de um volume muito pequeno de urina concentrada. Este efeito é mediado via receptores
V2, com ativação da adenil ciclase e subsequente aumento do AMP cíclico intracelular, que induz translocação dos
canais de água formados por uma proteína chamada aquaporina 2 (AQP2) para dentro da membrana apical. Isto leva a
um aumento na permeabilidade, permitindo influxo de água que difunde para fora da célula pelos canais de água AQP3
e AQP4 na superfície latero-basal da célula do ducto coletor. O fluxo através da célula é determinado pelo número de
canais de água AQP2 na membrana apical e pela força do gradiente osmótico entre o fluido tubular e a medula renal. Na
ausência de ADH, estas células são impermeáveis a água e quase não há reabsorção. Baixos níveis de ADH resultam na
produção de grandes quantidades de urina maximamente diluída (osmolalidade  1000). Em altas concentrações, o
ADH apresenta outros efeitos, como potencialização do estímulo secretório do ACTH pelo CRH, contração da
musculatura lisa dos vasos sangüíneos da pele e do trato gastrointestinal e glicogenólise hepática.
PARA APRENDER MAIS:
1.
Melmed S. Disorders of the anterior pituitary and hypothalamus. In: Harrison’s Principles of Internal
Medicine. Braunwald E, Hauser SL, Fauci AS, Longo DL, Kasper DL, Jameson JL (eds), 15th edition, vol. 2,
McGraw-Hill : New York, 2001, vol. 2, p. 2029-2060.
2.
Williams GH, Dluhy RG. Disorders of the adrenal cortex. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine.
Braunwald E, Hauser SL, Fauci AS, Longo DL, Kasper DL, Jameson JL (eds), 15th edition, vol. 2, McGrawHill : New York, 2001, vol. 2, p. 2084-2105.
3.