CASO CLÍNICO No. 1

INFECÇÕES FÚNGICAS EM
TERAPIA INTENSIVA
DISCUSSÃO DE CASOS CLÍNICOS
Dr. Haggéas da Silveira Fernandes
Unidade de Choque – Hospital Beneficência
Portuguesa SP
CASO CLÍNICO No. 1
Descrição do caso
A.R.N. , 28 A, MAS, B, NATURAL: Anápolis GO
•
•
•
•
18/10/2004: Tx Hepático – intervivos
15/11/2004: Re Tx Hepático – doador cadáver. POI na
Unidade de Choque do Hosp. Beneficência
Portuguesa SP
Doença de base: Doença de Caroli ( motivo da
indicação de Tx de fígado)
Permaneceu no hospital todo esse período
CASO CLÍNICO No. 1
Descrição do caso
Evolução com Infecção a esclarecer
•
•
•
•
O segundo Tx foi de urgência por trombose de Art.
Hepática
Deu entrada no CC com quadro de febre a esclarecer.
Fez uso de Zinacef.
Encontrava-se desde o transplante com cateter
central, sendo feito 2 trocas de sítio sem evidência de
infecção.
Colhidas culturas no pré operatório do segundo
transplante
Fatores de Risco
• Transplante
• Cateter central
• Uso porlongado de antibióticos de largo
espectro
• Internação hospitalar prolongada
CASO CLÍNICO No. 1
Diagnóstico da Infecção Fúngica
•
•
•
•
•
•
No POI do 2º Tx – chega à UTC recebendo Imipenem
e Fluconazol
1º Hemocultura = 13/11/2004: Candida albicans
2º Hemocultura = 16/11/2004: Candida albicans
(paciente fazendo febre, leucocitose e instabilidade
hemodinâmica).
Mantido Fluconazol
3º Hemocultura = 23/11/2004: Candida albicans
Optado por trocar Fluconazol por Caspofungina
(Cancidas)
Tratamento de candidíase
hematogênica - Terapêutica inicial
• Anfotericina B
convencional ou formulações
lipídicas
• Fluconazol
• Caspofungina
Guidelines for treatment of candidiasis - IDSA
Peter Pappas et al Clin Infect Dis 2004 38:161-89, 2004
Variáveis relevantes na escolha do
antifúngico para tratamento de
candidemia
• Estado clínico do paciente
• Espécie de Candida envolvida
• C glabrata, C krusei – limita fluconazol (se anfo , usar doses
altas, maior risco toxicidade)
• C lusitaniae – limita anfotericina B
• C parapsosis: qual significado clínico de MICs altos para CASPO
???
• Toxicidade do medicamento (anfo B++++, anfo lipídica +/++)
• Necessidade de mudança de dose frente a insuficiência renal
• Exposição prévia a antifúngico (fluco)
• Experiência com medicação na população específica
• Nenhum estudo randômico com formulações lipídicas em
candidemia
Adaptado do “Guidelines for treatment of candidiasis”
Pappas et al Clin Infect Dis 38:161-89, 2004
“The Epidemiology of Sepsis in
the United States from 1979
through 2000”
Martin G, Mannino D et alN Engl J Med 2003; 348: 1546-54
• The incidence of sepsis and the number of
sepsis-related deaths are increasing, although
the overall mortality rate among patients with
sepsis is declining
• Gram positive bacteria and fungal organisms are
increasingly common causes of sepsis
“The Epidemiology of Sepsis in
the United States from 1979
through 2000”
Martin G, Mannino D et alN Engl J Med 2003; 348: 1546-54
“ Secular Trend of Hospital-Acquired
Candidemia among Intensive Care Unit
patients in the USA during 1989-1999 ”
BSIs/10000 CVC year
C. albicans
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
89
90
91
92
93
Non-Albicans C
94
95
96
97
98
99
Year
Trick et al. Clin Infect Dis 35:627-30, 2002
“ Shifting Patterns in the Epidemiology
of Nosocomial Candida Infections ”
David R. Snydman CHEST 2003; 123:500S-503S
• The Incidence of candidemia has risen dramatically, and
this increase has been accompanied by a shift in the
infecting pathogen away from Candida albicans to
treatment-resistant non-albicans species
• Prophylactic azole antifungals, such as fluconazole, may
play an important role not only in the management of
candidemia but also in the proliferation of hard-to-treat
Candida species
CASO CLÍNICO No. 1
Escolha do Anti-fúngico
ESCOLHA DE CANCIDAS
1. Configurado claramente quadro de
fungemia em doente imunossuprimido
2. Creatinina de entrada normal.
•
Em 23/11 dia da terceira hemocultura, creatinina
em elevação para 1,6 e oligúria (queda do
volume urinário) associada
3. Nível de tacrolimus sérico normal. Enzimas
hepáticas em queda, USG do enxerto
normal
CASO CLÍNICO No. 1
Escolha do Anti-fúngico (cont.)
POR QUE CANCIDAS E NÃO VORICONAZOL?
1.
2.
3.
Na época não tínhamos tido acesso aos resultados do
estudo do Vorico para Candidemia (aprovação recente
apenas em pacientes não-neutropênicos)
A informação de que o Vorico tem nefrotoxicidade maior
que a Caspofungina foi fundamental
O doente também tinha no dia da escolha do antifúngico
uma prescrição com 32 itens e como se sabe o
Voriconazol tem mais interação medicamentosa que a
Caspofungina
Candidíase Invasiva (protocolo 014)
Eficácia clínica versus 4 principais
espécies de Candida
C. albicans
C. glabrata
C. paraps
C. tropic
Medicação
Caspo
(101)
23/36
(64%)
10/13
(77%)
14/20
(70%)
17/20
(85%)
Anfo-B
(109)
34/59
(58%)
8/10
(80%)
10/14
(71%)
10/14
(71%)
Mora-Duarte J, Betts R, Rotsein C, Colombo AL et al. Comparison of caspofungin and
amphotericin B for invasive candidiasis. NEJM 2002 Dec 19;347(25): 2020-9
* Walsh et al. NEJM 2004;351:1391-1402
Candidíase Invasiva (protocolo 014)
Efeitos adversos: achados clínicos
+
30
p < 0,05
+
26%
+
% Pacientes com EA
25
Caspofungina
23%
Anfotericina B
20
15
10%
10%
10
7%
5%
5
4%
5%
2%
0%
0
Calafrios
Febre
Flebite
Taquicardia
Taquipnea
Candidíase Invasiva (protocolo 014)
Efeitos adversos: achados laboratoriais
+
30
Caspofungina
% Pacientes com EA
25
P < 0,05
+
+
23%
Anfotericina B
20
23%
+
16%
16%
15
10
5
9%
8%
10%
8%
4%
2%
2%
4%
0
ALT
AST
Fosf. A
Uréia
Creatinina
K
Estudo de Voriconazol em Candidemia
Protocolo #150-608
• Objetivo do estudo
 Comparar a eficácia e a segurança do
voriconazol com o regime de anfotericina B
convencional IV seguida por fluconazol no
tratamento de candidemia em pacientes nãoneutropênicos
Voriconazol em Candidemia #150-608
Curva de Sobrevida Kaplan-Meier (População ITTM)
Mortalidade atribuída (mortes causadas por candidemia)
foi 10,9% (27/248) no braço voriconazol comparado com
11,5% (14/122) no braço anfotericina B/fluconazol
Probabilidade de sobrevida
1.0
0.8
0.6
Voriconazol
Anfotericina B/fluconazol
0.4
Razão de Risco=0,822
95% CI: (0,582, 1,161)
0.2
0.0
0
1
2
3
4
5
Tempo (semanas)
6
7
8
9
10
11
12
13
Masterclass Barcelona - 2004
14
Voriconazol em Candidemia #150-608
Tempo até a Primeira HC Negativa
(População ITTM com HC Positiva no Dia 1)
Probabilidade de cultura positiva
1.0
0.8
0.6
Voriconazol
Anfotericina B/fluconazol
0.4
0.2
0.0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28
Tempo (dias)
CASO CLÍNICO No. 1
EVOLUÇÃO
1.
2.
3.
4.
5.
Melhora clínica gradual, revertendo a disfunção
cardiovascular em 24 h, melhora da Creatinina
após 4 dias do uso de Cancidas ( chegou a
1,9),saiu de Ventilação Mecânica 48h após uso da
droga e demais medidas clínicas de suporte.
4º Hemocultura (29/11): Negativa. Mantido
Cancidas até 14 dias após essa hemocultura
Alta da UTC em 7/12/2004 às 16:20h
Retorno em 12/12/2004 com quadro clínico de
Sepse Grave – Infecção pulmonar por
citomegalovirus
Óbito em 4/01/2005 – Falência de Múltiplos örgãos
Sumário e Conclusões da Discussão
CASO CLÍNICO No. 2
DESCRIÇÃO DO CASO
• H.B. 61 anos, masc.
• Admissão na UTC BlI em 2/1/2005 às 16:30
• Portador de Neoplasia de Vias Biliares – em tratamento.
Hepatectomia + Derivação Biliar em 30/11/2004. Evoluiu com
Abscesso hepático drenado por imagem não sendo liberado do
hospital desde a primeira cirurgia. Melhora do quadro clínico
importante após drenagem. Recebeu Ceftriaxone, Metronidazol e
Ampicilina.
• Não havia iniciado Quimioterapia ainda
• Sem outros antecedentes
• Causa de Admissão na UTI: Piora progressiva da função renal,
rebaixamento do nível de consciência
• Deu entrada na UTC BlI com dor abdominal em Hipocôndrio direito,
sonolento, desorientado. Ictérico +++/4+. Descorado ++/4+.
Taquipneico, taquicárdico, sem febre ou história recente de
hipertermia
Fatores de Risco
• Cirurgia Abdominal de Grande Porte
• Uso porlongado de antibióticos de largo
espectro
• Cateter central
CASO CLÍNICO No. 2
DESCRIÇÃO DO CASO
• Exame físico: além de detalhes já descritos, edema
discreto em membros inferiores, baqueteamento de dedos
das mãos. Cateter central vindo da enfermaria ( 7 dias)
com discreta hiperemia em sítio sem secreção
• Solicitada rotina laboratorial que evidenciou:






Acidose metabólica importante,
hipernatremia discreta,
Potássio normal,
Hb = 8,1; Leucograma normal.
Uréia = 207; Creatinina = 7,7.
Coagulograma: AP = 46%, Fibrinogênio = 260, TTPA = 49 seg.
Albumina = 1,0. TGO = 44, TGP = 10, Bilirrubinas totais e frações =
13,1(Direta = 6,3, Indireta= 6,8), Fosf. Alcalina = 131 Gama GT =
114
CASO CLÍNICO No. 2
DESCRIÇÃO DO CASO
• Conduta inicial: Iniciado hidratação venosa rigorosa, reposição de
fatores de coagulação e albumina, em seguida passado cateter venoso
central, mantido sem antibióticos.Hipotensão arterial não responsiva a
volume – iniciado Dopamina. Iniciado suporte ventilatório não invasivo.
• No mesmo dia a noite, 2 picos febris. Colhidas hemoculturas, central e
periférica, Urocultura e introduzido em esquema de deescalonamento:
Meropenem, Vancomicina e Fluconazol. Caracterizado quadro como
Choque Séptico.
• Em 3/01 – Melhora do parâmetros hemodinâmicos e laboratoriais,
incluindo função renal.Diminuida a dose de Dopamina. Levado para
setor de radiologia para Colangiografia Percutânea. Feita drenagem
externa de via biliar, colhido material para cultura da bile. Programado
CPRE p/ avaliação de anastomose bileo digestiva prévia
RACIONAL PARA A TERAPIA
ANTIMICROBIANA E DRENAGEM DO
FOCO INFECCIOSO
Surviving Sepsis Campaign guidelines for
management of severe
sepsis and septic shock
Dellinger RP et al.Crit Care Med 2004; 32:858 –873
Estratégias Gerais
•
•
•
•
•
•
Antibioticoterapia
Diagnóstico
Suporte Hemodinâmico
Estratégia Protetora de Ventilação Mecânica
Controle Glicêmico
Diálise
Estratégias Específicas para a Sepse
• “Early goal-directed therapy” – Reanimação Volêmica
precoce
• Drotrecogina alfa-ativada
• Corticoterapia em baixas doses
Antibioticoterapia Precoce
•
Iniciar na primeira hora do diagnóstico,
após coleta de culturas
Nivel Evidência E
•
Terapia empírica com mais de uma droga
contra provável patógeno, e com boa
penetração no sítio de infecção
Nível Evidência D
Inadequate Antimicrobial Treatment of
Infections
A Risk Factor for Hospital Mortality Among Critically Ill Patients
Nível de evidência III
Kollef MH, et al. CHEST 1999; 115:462–474
Controle do Foco Infeccioso
•
Avaliar a necessidade de drenagem de
abscesso, debridamento de lesão necrotizada
infectada ou retirada de foco infeccioso
Nivel Evidência E
•
Avaliar o método para controle do foco em
relação ao risco benefício das intervenções
Nível de Evidência E
Controle do Foco Infeccioso
•
Assim que evidenciar a causa da sepse ou choque
séptico que necessite de resolução cirúrgica, deve
se ter a intervenção; após adequada reanimação
Nível de Evidência E
•
Se a causa da sepse é relaciona a cateter venoso,
este deve ser removido prontamente
Nível de Evidência E
RACIONAL PARA A CONDUTA
ANTIFÚNGICA
FATORES DE RISCO PARA
FUNGEMIA:
a)
Uso prévio de antibióticos
b) Uso de cateter venoso central
c)
Cirurgia Abdominal
DADOS
EPIDEMIOLÓGICOS
a) Baseado em estudos de vigilância
realizados nos anos 90 – C albicans
permanece como amostra
predominante na maioria dos países
b) Pelos mesmos estudos ainda é
possível afirmar que a proporção de
cepas sem alto potencial ou
resistência intrínseca para triazóis
representam 80% de todas Candida
sp isoladas em UTIs
Lancet Infect Dis 2003;3:685-702
CASO CLÍNICO No. 2
DESCRIÇÃO DO CASO
• 4/01: Piora clínica. Febre persistente. Urocultura chega e
traz Candida glabrata em seu resultado. Leucograma se
mostra com piora progressiva, bem como os níveis de
função renal que haviam melhorado, voltaram a subir.
• 4/01: Opta-se por trocar Fluconazol por Caspofungina,
apesar do isolamento do fungo ter ocorrido em Urocultura.
“O DOENTE ESTAVA PIORANDO”
• 5/01: Recebemos cultura de líquido biliar – Pseudomonas
aeruginosa sensível a Meropenem. Deescalonado
antibiótico(suspenso Vancomicina). Hemoculturas
periféricas: Candida glabrata; Hemocultura central:
Candida sp – mantido Caspofungina. Trocado sítio do
cateter central.
RACIONAL PARA A CONDUÇÃO
DO CASO
Antibioticoterapia Precoce
•
A maioria dos experts usa o deescalonamento.
O doente recebe o antibiótico guiado a partir de
agora pela evidência das culturas recebidas
Nivel Evidência E
•
Se a presente síndrome for determinada por
causa não infecciosa, ATB deveria ser
interrompido imediatamente para diminuir o
desenvolvimento de resistência e
superinfecções com outros patógenos
Nível Evidência E
RACIONAL PARA RETIRADA DO
CATETER VENOSO CENTRAL
• Presença de cepa de Candida sp em cultura de sangue
colhida do cateter
• Hemocultura periférica (+) para Candida glabrata – 2
amostras.
• Germes que mais frequentemente se relacionam com
infecções de cateter central: Staphylococcus coagulasenegative, Staphylococcus aureus e Candida spp.
• Uma amostra isolada de hemocultura obtida de cateter
central – menor especificidade, daí a necessidade de
coleta de sangue periférico
• O uso de fluxogramas clínicos simples, permite uma
substancial queda da remoção desnecessária de
cateteres removidos
Bart J. et al; Intensive Care Med (2004)20:1073-1080
Beutz et al; Chest (2003)123:854-861
Maki D and Crnich C. Seminars in Respir and Crit Care Med (2003)24:23-36
“Fungal Biofilms and Drug Resistance”
Jabra-Rizk et al
Emerging Infectious Diseases 2004; 10:14-19
•
Candida biofilms are related to occur on devices such as
indwelling intravascular catheters
•
Biofilm-associated Candida show uniform resistance to a wide
spectrum of the currently available conventional antifungal agents
•
Classes of antifungal agents, as lipid formulation of
amphotericins, and the echinocandins have demonstrated unique
antifungal activity against the resistant Candida biofilms
Candidíase Invasiva (protocolo 014)
Manuseio do CVC
•
Presença de CVC no período basal: 111 pacientes
 Grupo de caspofungina: 54 pacientes
 Grupo de anfotericina B: 57 pacientes
• Número (%) de pacientes com CVC removido/trocado
até o dia 3 do estudo:
 Caspofungina:
41 (76%) pacientes
 Anfotericina B:
42 (74%) pacientes
RACIONAL PARA A TROCA DO
ANTIFÚNGICO
• Evidente piora clínica do paciente
• Função renal
• Principal fator: Dose baixa de Fluconazol devido a
função renal, a princípio não é adequada para o
tratamento de infecções graves por Candida glabrata. A
Caspofungina tem pouca interação medicamentosa e
não tem relato de nefrotoxicidade associada.
CASO CLÍNICO No. 2
DESCRIÇÃO DO CASO
• 6/01: Paciente melhor com queda importante dos níveis
de Uréia e Creatinina, aumento de volume urinário,
estabilização dos níveis de Leucograma, melhora das
provas de função hepática. 2 picos febris nas 24h. Vale
frisar que estava em ventilação espontânea desde sua
internação na UTC com CPAP e agora sem drogas
vasoativas.
• 8/01: Recebemos a informação que o doente não
poderia continuar utilizando Caspofungina (problemas
alheios a nossa vontade).
• Tivemos que trocar Caspofungina por Anfotericina B
deoxicolato. Evolução satisfatória. Sem drogas
vasoativas. Leucograma melhor. 1 pico febril em 24h.
CASO CLÍNICO No. 2
DESCRIÇÃO DO CASO
• 8/01: Função renal estável com volume urinário
de 750 ml/24h. Discutido com Nefro UF e
optado pelo uso de diuréticos e tto conservador.
• 9/01: Apesar de estável, amanheceu mais edemaciado,
com Bal. Hídrico acumulado elevado.
• Discreta piora da função renal, piora discreta do padrão
respiratório.
• Optado por passagem de cateter de Shilley para UF =
2000 ml.
CASO CLÍNICO No. 2
DESCRIÇÃO DO CASO
• 9/01: Após UF manteve-se estável, sem drogas vasoativas,
em VE – com eventuais períodos no CPAP. Febre persistente
com discreta piora do Leucograma. Colhida novas culturas
incluindo líquido biliar.
• 10/01: Piora clínica. Febre persistente. Leucocitose.
Insuficiência Respiratória. Piora da função renal. Disfunção
cardiovascular com reinício de drogas vasoativas. Intubação
orotraqueal no período da tarde.Hemodiálise sem perdas (
instabilidade hemodinâmica)
• 11/01: Quadro de Choque Séptico, com Disfunção de
Múltiplos Órgãos.
CASO CLÍNICO No. 2
DESCRIÇÃO DO CASO
• 12/01: Distensão abdominal. Necessidade de novo cateter
central para NPT. Aumento das doses de drogas
vasoativas. Aumento da necessidade de FiO2. Discutido
com MI possibilidade de reintrodução da Caspofungina,
negado(Anfo B trata C glabrata)
• 13/01: Situação clínica não muito diferente da do dia
anterior. Todas as culturas chegaram e vieram negativas.
• 15/01: Piora do Leucograma. Febre persistente.
Plaquetopenia. Proteina C Reativa extremamente elevada.
A despeito da diálise, função renal pior. Associado a
Dopamina, Noradrenalina.
• 15/01: USG Abdomem: Nada significativo. Rx tórax com
padrão de Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo
CASO CLÍNICO No. 2
DESCRIÇÃO DO CASO
• 16/01: Disfunção hepática progressiva. Discutido caso com
MI. Piora por conta da infecção em vias biliares, tratada
com Meropenem
( germe sensível) e com drenagem adequada ou piora por
conta da candidemia invasiva ? Resposta à Anfotericina B
inadequada ? Feito relatório solicitando Caspofungina.
Preocupação da equipe de cirurgia com relação a eventual
hepatotoxicidade da droga.
• 17/01: HDA – Esofagite hemorrágica. Paciente agônico,
mal adaptado ao aparelho, totalmente dependente de
drogas vasoativas, FiO2 = 100% - prognóstico fechado
• 18/01: Óbito
Sumário e Conclusões da Discussão