Slide 1 - (LTC) de NUTES

Metabolismo de aminoácidos II:
Gliconeogênese e Integração
Metabólica
Bioquímica para Enfermagem – Bloco III
Prof. Olavo Amaral
Junho de 2010
Revisando a última aula...
Revisando a última aula...
- Moléculas com grupamento amina, grupamento carboxila
e cadeia lateral.
Revisando a última aula...
- Aminoácidos podem formar outros compostos
Revisando a última aula...
- Para formar carboidratos e lipídeos, é necessário
perder o grupo amina.
Revisando a outra aula...
- A transaminação e a desaminação possibilitam a remoção
do grupo amina dos aminoácidos.
Revisando a última aula...
- Fígado transforma o NH3 proveniente dos aminoácidos em
uréia através do ciclo da uréia.
Revisando a última aula...
- Aminoácidos como a alanina e a
glutamina levam o nitrogênio para
ser metabolizado pelo fígado.
Revisando a última aula...
- Após a metabolização, uréia é excretada na urina,
carregando o nitrogênio para fora do corpo.
OK, mas...
- Como vamos usar a cadeia carbonada dos aminoácidos
(-cetoácidos) para fazer outros compostos?
Glicose
Lipídeos
-cetoácidos
- São os aminoácidos desprovidos de seu grupamento amina.
-cetoácidos
- Todos os -cetoácidos ou seus derivados são capazes de
entrar no ciclo de Krebs.
Metabolismo de aminoácidos
- Aminoácidos glicogênicos: formam compostos capazes
de formar glicose (piruvato e intermediários do ciclo).
Metabolismo de aminoácidos
- Aminoácidos cetogênicos: formam acetil-CoA, que não é
capaz de formar glicose.
Começando pela glicose...
- Como vamos usar este mecanismo para formar glicose?
Gliconeogênese
- Formação de glicose a partir de outras substâncias
Lactato
Aminoácidos
Glicose
Glicerol
Gliconeogênese
- Como os aminoácidos glicogênicos saem do ciclo de Krebs
para formar glicose?
Gliconeogênese
- Como os aminoácidos glicogênicos saem do ciclo de Krebs
para formar glicose?
Gliconeogênese
- Para sair do ciclo de Krebs, intermediários tem de formar
oxaloacetato e sair da mitocôndria.
Mas...
- O oxaloacetato não atravessa a membrana mitocondrial.
Lançadeira de malato
- Oxaloacetato é convertido em malato na mitocôndria,
oxidando um NADH em NAD+.
Lançadeira de malato
- Malato é transportado para fora da mitocôndria e
convertido em oxaloacetato novamente, gerando um NADH
no citosol.
Lançadeira de malato
- Serve não só para transportar oxaloacetato, mas também
para levar NADH reduzido para o citosol, aonde ele será
importante para a gliconeogênese.
Já no citosol...
- Oxaloacetato é convertido em fosfoenolpiruvato pela ação
da fosfoenolpiruvatocarboxiquinase (PEPCK) e
consumindo GTP.
Já no citosol...
- O mesmo caminho pode ser usado para formar o
fosfoenolpiruvato a partir do piruvato, “revertendo” o passo final
da glicólise.
Mas...
- A reação não é exatamente o oposto da glicólise!
- Enzimas diferentes.
- Intermediário extra.
- Gasto de energia é maior do que o ganho na glicólise.
A glicólise ao contrário...
- A partir do fosfoenolpiruvato, as
mesmas enzimas da glicólise
são capazes de fazer as reações
ao contrário até transformá-lo
em frutose 1,6-bifosfato.
A glicólise ao contrário...
- Como esta é a fase de
“pagamento” da glicose, se
formos na direção contrária
vamos gastar ATP e NADH!
E a energia?
- De onde vem o ATP e o NADH?
E a energia?
- Oxidação de ácidos graxos e aminoácidos e ciclo de
Krebs estão acontecendo na mitocôndria!
Gliconeogênese
- Últimos dois passos da gliconeogênese não são o exato
oposto da glicólise.
Gliconeogênese
- Substratos e produtos são os mesmos.
- Enzimas são diferentes.
- O ATP gasto na primeira fase da glicólise não é recuperado!
Gliconeogênese
- E os outros substratos?
Gliconeogênese
- Lactato pode formar piruvato no fígado, podendo se
converter em oxaloacetato e entrar na gliconeogênese.
Ciclo de Cori
Gliconeogênese
- Glicerol pode ser convertido em DHAP, entrando mais
adiante no processo.
Gliconeogênese
- Assim, vários substratos
convergem para a mesma via de
gliconeogênese.
Gliconeogênese
- Onde ocorre a gliconeogênese?
Gliconeogênese
- Onde ocorre a gliconeogênese?
Rim
Epitélio intestinal
Fígado
Gliconeogênese
- Fígado é o principal responsável por produzir glicose para
os órgãos que necessitam dela.
Rim
Epitélio intestinal
Fígado
Em resumo...
- Gliconeogênese forma glicose a
partir de piruvato/oxaloacetato.
Em resumo...
- Gliconeogênese forma glicose a
partir de piruvato/oxaloacetato.
- Neste sentido, ela é um processo
oposto à glicólise.
Em resumo...
- Gliconeogênese forma glicose a
partir de piruvato/oxaloacetato.
- Neste sentido, ela é um processo
oposto à glicólise.
- Três passos fundamentais são
diferentes.
Em resumo...
- Gliconeogênese forma glicose a
partir de piruvato/oxaloacetato.
- Neste sentido, ela é um processo
oposto à glicólise.
- Três passos fundamentais são
diferentes.
- O gasto de ATP é maior do que o
que o ganho obtido com a glicólise.
Gliconeogênese vs. Glicólise
- Se fossem simétricos, a gliconeogênese não ocorreria, pois
o G total da via seria positivo.
- Os ATPs extras gastos em relação ao oposto da glicólise
mantém a via energeticamente favorável.
Gliconeogênese vs. Glicólise
- Ambos os processos tem de ser regulados em conjunto!
- Caso contrário, teremos um ciclo fútil com gasto de energia.
Gliconeogênese
vs. Glicólise
- Quais são os passos reguláveis
das duas vias?
Gliconeogênese
vs. Glicólise
- Quais são os passos reguláveis
das duas vias?
- Passos irreversíveis,
catalisados por enzimas
diferentes nos dois processos!
Regulação
- Como ocorre a regulação?
Regulação
- Quando queremos que ocorra cada processo?
Regulação
- Depende do tecido...
Regulação
Fígado
Regulação
Fígado
Glicólise: no estado alimentado.
Gliconeogênese: no jejum.
Regulação
Músculo
Regulação
Músculo
Glicólise:
- no estado alimentado.
- durante exercício anaeróbico.
Regulação
Cérebro
Regulação
Cérebro
Glicólise: sempre.
Regulação
Glicólise
Regulação
Glicólise
- Estado alimentado
(todos os tecidos)
- Jejum
(somente em alguns)
- Glicose disponível
- Falta de ATP
Regulação
Glicólise
- Estado alimentado
(todos os tecidos)
- Jejum
(somente em alguns)
- Glicose disponível
- Falta de ATP
Gliconeogênese
Regulação
Glicólise
- Estado alimentado
(todos os tecidos)
- Jejum
(somente em alguns)
- Glicose disponível
- Falta de ATP
Gliconeogênese
(no fígado)
- Jejum
- Substrato disponível
- ATP disponível
Regulação
Glicólise
Gliconeogênese
- Estado alimentado
(todos os tecidos)
- Jejum
(somente em alguns)
- Glicose disponível
- Falta de ATP
(no fígado)
- Jejum
- Substrato disponível
- ATP disponível
- Insulina/Glucagon
- Disponibilidade de substrato
- Relação ATP/ADP
Passos reguláveis
Glicose 6-fosfato  Glicose
Frutose 1,6-bisfosfato  Frutose 6-fosfato
Piruvato  Fosfoenolpiruvato
Passos reguláveis
Piruvato  Fosfoenolpiruvato
- Síntese da PEPCK é estimulada por glucagon e inibida
por insulina.
Passos reguláveis
Piruvato  Fosfoenolpiruvato
- Além disso, disponibilidade de acetil-CoA
define se piruvato vai ser convertido em
acetil-CoA ou oxaloacetato.
Passos reguláveis
Piruvato  Fosfoenolpiruvato
- Piruvato quinase é inibida por glucagon no fígado, mas
estimulada por epinefrina no músculo.
Passos reguláveis
Piruvato  Fosfoenolpiruvato
- Nos outros tecidos, é regulada por concentração de
substrato, produto e ATP.
Passos reguláveis
Frutose 1,6-bisfosfato  Frutose 6-fosfato
- PFK-1 e FBPase-1 são reguladas pela concentração de
ATP, ADP e AMP
Passos reguláveis
Frutose 1,6-bisfosfato  Frutose 6-fosfato
- Frutose 2,6-bisfosfato estimula a glicólise e inibe a
gliconeogênese por regulação alostérica
Passos reguláveis
Frutose 1,6-bisfosfato  Frutose 6-fosfato
- Produção de frutose 2,6-bisfosfato é estimulada por
insulina e inibida por glucagon.
Passos reguláveis
Glicose 6-fosfato  Glicose
- Hexoquinase é regulada pelos níveis de glicose (todas) e
glicose-6-fosfato (exceto hexoquinase-IV).
Passos reguláveis
Glicose 6-fosfato  Glicose
- Síntese da hexoquinase é estimulada por insulina e 
demanda de energia ( ATP,  AMP, contração muscular).
- Síntese da glicose-6-fosfatase é estimulada por glucagon.
OK?
- Regulação em diversos passos, por
vários fatores.
- Mas todos eles fazem sentido, não?
Outros destinos de aminoácidos
- No jejum, glicogênicos formarão glicose, mas os
cetogênicos formarão corpos cetônicos.
Outros destinos de aminoácidos
- Aminoácidos cetogênicos formam acetil-CoA.
- Com os processos de síntese inibidos e o oxaloacetato indo
para a gliconeogênese, acetil-CoA forma corpos cetônicos.
Metabolismo de aminoácidos
- Em excesso na dieta, todos os aminoácidos podem acabar
oxidados a CO2 ou transformados em ácidos graxos.
Metabolismo de aminoácidos
- Cetogênicos formam acetil-CoA, que entra no ciclo de
Krebs ou vai para a síntese de ácidos graxos.
Metabolismo de aminoácidos
- Glicogênicos formam piruvato/oxaloacetato, que com a
gliconeogênese inibida podem formar acetil-CoA.
Vamos voltar à integração?
Vamos voltar à integração?
- Com as vias metabólicas estudadas, podemos compreender
melhor o processo como um todo.
Estado alimentado
Estado alimentado
No fígado...
Estado alimentado
No fígado
- Aumento da captação de glicose.
- Glicólise ativada (gliconeogênese inibida).
- Síntese de glicogênio ativada (glicogenólise inibida).
- Síntese de ácidos graxos a partir de acetil CoA ativada
(beta-oxidação inibida).
- Exportação de lipídeos via VLDL.
Estado alimentado
No músculo...
Estado alimentado
No músculo
- Aumento da captação de glicose.
- Utilização de ácidos graxos e glicose para energia.
- Glicólise ativada.
- Síntese de glicogênio ativada (glicogenólise inibida).
- Síntese de proteínas a partir de aminoácidos.
Estado alimentado
No tecido adiposo...
Estado alimentado
No tecido adiposo
- Captação de glicose.
- Captação de ácidos graxos e triglicerídeos provindos da
dieta (quilomícrons) e do fígado (VLDL).
- Síntese de ácidos graxos a partir de acetil-CoA.
- Síntese de triglicerídeos a partir de ácidos graxos.
Estado alimentado
No cérebro...
Estado alimentado
No cérebro
- Captação de glicose.
- Glicólise ativada.
- Utilização de glicose como fonte de energia.
Estado alimentado
Estado de jejum
Estado de jejum
No fígado...
Estado de jejum
No fígado
- Captação de aminoácidos, glicerol, lactato e outros
substratos de gliconeogênese.
- Gliconeogênese ativada (glicólise inibida).
- Glicogenólise ativada (glicogênese inibida).
- Beta-oxidação de ácidos graxos ativada (síntese inibida).
- Síntese de corpos cetônicos a partir de acetil-CoA.
Estado de jejum
No músculo...
Estado de jejum
No músculo
- Diminuição da captação de glicose.
- Beta-oxidação de ácidos graxos ativada.
- Glicólise ativada somente no exercício.
- Glicogenólise ativada somente no exercício.
- Degradação de proteínas para gliconeogênese.
Estado de jejum
No tecido adiposo...
Estado de jejum
No tecido adiposo
- Hidrólise de triglicerídeos em ácidos graxos.
- Beta-oxidação de ácidos graxos ativada.
- Exportação de ácidos graxos para a corrente sanguínea.
Estado de jejum
No cérebro...
Estado de jejum
No cérebro
- Captação de glicose e corpos cetônicos.
- Glicólise ativada.
- Utilização de glicose e corpos cetônicos como fonte de
energia.
Estado de jejum
Manutenção da glicemia
- Como está a glicemia durante todo este processo?
Manutenção da glicemia
- Glicemia se mantém estável, a partir de várias fontes.
fed
Exogenous
(glucose
from diet)
40
Glucose Used g/hr
postabsorptive
30
glucose from
liver glycogen
20
gluconeogenic
prolonged
glucose from
gluconeogenesis
(lactate + amino acids)
glucose from
gluconeogenesis
10
0
4
8 12 16
HOURS
2
7
42
DAYS
Dúvidas?
Hora do descanso!
- Voltaremos para o estudo dirigido...