Farmacologia
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FARMACOLOGIA DOS SISTEMAS CARDIOVASCULAR E RENAL Prof. Herbert Arlindo Trebien FUNÇÃO ??????????????? (do sistema cardiovascular) aporte adequado de nutrientes, O2 ................, remoção dos metabólitos ................................ perfusão tecidual Componentes do sistema: coração (bomba) vasos (sistema de dutos - fechado): artérias: coração tecidos veias: tecidos coração sangue rim composição e volume do líquido circulante Mecanismo evolutivo desenvolvido para garantir a perfusão adequada ??????? PRESSÃO ARTERIAL PA = DC x RVP VS x FC INO CRONO (força) (ritmo) TÔNUS VASCULAR NEURAIS (SNSimp) HUMORAIS (ADR, SRA) LOCAIS Controle da pressão arterial regulação a cada momento do DC e da RVP em 4 locais anatômicos • arteríolas - resistência SN • vênulas - capacitância Simpático • coração - débito (fluxo) • rins - volume • MECANISMOS NEURAIS ARCO-REFLEXO BAROCEPTOR controle rápido da PA • MECANISMO HUMORAL SRA • MECANISMOS LOCAIS SRA, NO, PGs - regulação local do fluxo PRINCIPAL PATOLOGIA SCV ??????????????????????????? HIPERTENSÃO “É uma elevação persistente da PA” Pressão sistólica > de 139 mmHg Pressão diastólica > de 89 mmHg Principal conseqüência inadequada dos tecidos é a Risco aumentado de acidentes vasculares cerebrais coronariopatias insuficiência renal Maior causa de mortes perfusão HIPERTENSÃO Quando tem causas específicas ( 10% casos) Hipertensão secundária Quando NÃO tem causas específicas Hipertensão primária (ou essencial) • Fatores genéticos • Estresse psicológico • Hábitos e costumes (dieta, álcool, tabagismo) Geralmente assintomática até a lesão de órgão-alvo ANTI-HIPERTENSIVOS simpatolíticos inibidores do SRA vasodilatadores (ANTIANGINOSOS) diuréticos CARDIOTÔNICOS ANTIARRÍTMICOS ABORDAGEM TERAPÊUTICA Tratamento não farmacológico: Redução dos fatores predisponentes Evitar o tabagismo Evitar o álcool Fazer exercícios físicos Reduzir o peso corporal Dieta (redução do sal) Diminuir o estresse ABORDAGEM TERAPÊUTICA Tratamento farmacológico: Fármacos com ação sobre 1 ou mais dos 4 locais anatômicos de controle da PA Classificação pelo mecanismo de ação: FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS FÁRMACOS VASODILATADORES BLOQUEADORES DE CANAIS DE Ca2+ DIURÉTICOS INIBIDORES DA ECA FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Redução direta ou indireta da atividade simpática DE AÇÃO CENTRAL - Metildopa, Clonidina DE AÇÃO CENTRAL DE 2ª GERAÇÃO - Rilmenidina, Monoxidina BLOQUEADORES GANGLIONARES - Mecamilamina, Trimetafan BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS - Reserpina, Guanetidina ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS alfa - Prazosina ........... beta - Propranolol ............. alfa/beta - Labetalol AGENTES DE AÇÃO CENTRAL METILDOPA sintetizada como análogo da DOPA – inibição da DOPAdescarboxilase “falso neurotransmissor”: • Estimula receptores 2 tronco cerebral metilnoradrenalina • Diminui o fluxo simpático do SNC efeito agonista parcial • Metabolizada SNC a metilnoradrenalina metabolizada a • Efeito hipotensor bloq - por inibidores centrais DOPA-descarboxilase - por antagonistas de ação central METILDOPA Ações: Reduz a PA por reduzir a RVP Pouco efeito sobre DC e FC Inibe a secreção de renina (sem importância p/ PA) Causa redução da resistência vascular renal pacientes com insuficiência renal Pouca hipotensão postural “Pseudotolerância” – retenção de sais e líquidos associação com um diurético METILDOPA Farmacocinética: Boa absorção por VO – transporte ativo no intestino Concentração plasmática máxima em 2-3 h ½ vida: 2h Efeito máximo em 6-8 h persistindo por até 24 h Acesso ao SNC por transporte ativo também Excretada pelo rim (conjugado) – insuf. renal x ½ vida Eficácia máxima reduzida (dose x efeito) METILDOPA Toxicidade e efeitos colaterais: Sedação, depressão Redução da acuidade mental / esquecimento Distúrbios do sono Cefaléia Impotência, diarréia, visão embaçada Bradicardia Hipersensibilidade do seio carotídeo Anemia hemolítica (raramente) CLONIDINA Avaliação clínica inicial descongestionante nasal CLONIDINA causava sedação, hipotensão e bradicardia é um agonista parcial 2 vasoconstrição decorrente da ativação de R. 2 do MLV Efeito hipotensor: ativação central de R. 2 reduz o tônus simpático e aumenta o parassimpático ação sobre: 2 pré-sináptico 2 pós-sináptico outro receptor Clonidina, metildopa, guanabenz, guanfacina: agonistas seletivos 2 anti-hipertensivos de ação central Captação neuronal Captação tecidual extra-neuronal 2 Clonidina NA 1 b + b 2 EFEITOS BIOLÓGICOS Difusão CLONIDINA Redução da PA decorre de: FC Relaxamento de vasos de capacitância RVP principalnmente na posição ereta Fluxo sanguíneo renal é mantido Há retenção de sais e líquidos associar com um diurético CLONIDINA Farmacocinética: Boa absorção VO – altamente lipossolúvel Conc. plasmática e efeito hipotensor máx. 1-3 h (VO) ½ vida: 12 h Doses iniciais baixas com elevação gradual Emplastros de liberação transdérmica CLONIDINA Toxicidade e efeitos colaterais: Sedação, depressão Disfunção sexual Bradicardia Dermatite de contato Interação com antidepressivos tricíclicos (bloq. ) Crise hipertensiva na suspensão abrupta ANTI-HIPERTENSIVOS DE AÇÃO CENTRAL DE 2a GERAÇÃO Monoxidina, Rilmenidina modificações estruturais da clonidina menos efeitos sedativos baixa afinidade por 2 receptores imidazolínicos? Recentes (uso 2001) BLOQUEADORES GANGLIONARES TRIMETAFAM Inibição de reflexos vasomotores simpáticos Taquicardia leve pode ocorrer retorno venoso - DC - PA Acúmulo venoso (vasos de capacitância) é necessário infusão IV lenta - duração 15 min Usos: crise hipertensiva, hipotensão controlada, ensaios Efeitos colaterais: Simpáticos: hipotensão, disfunção sexual, transpiração Parassimpáticos: constipação, retenção urinária, visão turva, boca seca TRIMETAFAM Farmacocinética: infusão IV lenta Efeito em 5 min, duração de 10 a 15 min posição do paciente – controle da hipotensão Uso na crise hipertensiva, hipotensão controlada e em ensaios biológicos Toxicidade e efeitos colaterais: Simpáticos: hipotensão, disfunção sexual, transpiração Parassimpáticos: constipação, retenção urinária, glaucoma, visão turva, boca seca AGENTES BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS PA por inibição da liberação de catecolaminas RESERPINA Rauwolfia serpentina Foi uma das primeiras (1950) drogas eficazes usadas amplamente - anti-hipertensivo - anti-psicótico (tranquilizantes) RESERPINA Uso década de 50 - depleção de catecolaminas Grânulos cromafins da medula adrenal – depleção Efeitos irreversíveis sobre as vesículas Doses baixas mantém os reflexos simpáticos RVP e DC - PA FC e secreção de renina Hipotensão postural leve Sedação, concentração, distúrbios do sono, depressão Diarréia Aumento da secreção ácida gástrica Farmacocinética: Pouco conhecida - conc. plasmática cai rapidamente Efeitos persistentes É totalmente metabolizada GUANETIDINA Dilatação venosa e inibição simpática cardíaca - DC inibição da resposta arterial reflexa sem efeito sobre a secreção de renina retenção de sais e líquidos efeito periférico pouco uso clínico, maior uso em laboratório Farmacocinética: baixa biodisponibilidade (3-50% por VO) rápida absorção / ½ vida: 5 dias Efeitos colaterais: hipotensão - não há compensação simpática ejaculação retardada diarréia (predominância parassimpática) interação com antidepressivos tricíclicos e similares ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS 1 ET G Ca2+ Proteinoquinase C Fosfolipase C DG Ca2+ x calmodulina PIP2 IP3 RS K+ Ca2+ miosinoquinase ativa fosforilação da cadeia leve da miosina ativação da miosina complexo actina-miosina Ca2+ CONTRAÇÃO ALFA-SIMPATOLÍTICOS 1 - ALCALÓIDES DO ESPORÃO DO CENTEIO fungo “Claviceps purpurea” Fogo de Santo Antônio alucinações / abortos / diarréia gangrena pés, pernas, mãos e braços extremidades secas e negras (fogo sagrado) tratamento: migração túmulo de Santo Antônio Uso antigo: parteiras induzir parto Hosack (1824) nº natimortos recomendou uso só após parto Dale (1906) vasoconstrição inversão do efeito da adrenalina Hoffman (1947) efeitos alucinógenos (LSD-25)00 1 - Alcalóides do ergô ergotamina: vasoconstrição > ocitócica > bloq enxaqueca - Cafergot ergotoxina: bloq > vasoconstrição > ocitócica arteriosclerose cerebral - Hydergine ergonovina: ocitócica > > vasoconstrição > > bloq pós-parto - Ergotrate Outros efeitos: agonistas parciais: 5-HT - ansiolíticos, antidepressivos DA - vômitos alucinações, diarréia (estim dir músc liso), vasoconstrição (coração, extremidades) 2 – Imidazolinas anel imidazólico = histamina - vasodilat, cólicas, secr HCl Fentolamina (Regitine) / Tolazolina (Priscoline) 1 = 2 - taquicardia usos: feocromocitoma (hipertensão + tônus TGI) necrose dérmica (agon 1) suspensão clonidina tiramina + IMAO hipotensão induzida * hipotensão postural 3 – HALOALQUILAMINAS Fenóxibenzamina (Dibenzyline), Dibenamida Antagonismo irreversível íon carbônio = mostardas nitrogenadas N-CH2-CH2--receptor 1, 2, 5-HT, H1, M ..... DNA ligação covalente 4 - ANTIPSICÓTICOS:HALOPERIDOL e CPZ PRAZOSINA, TERAZOSINA, DOXAZOSINA ...... Antagonismo reversível seletividade 1 >>> 2 Captação neuronal Captação tecidual extra-neuronal 2 + b NA Prazosina b 1 EFEITOS BIOLÓGICOS Difusão ANTAGONISTAS -ADRENÉRGICOS Farmacocinética: boa absorção VO metabolismo razoável de 1a passagem ½ vida: 3-4 h Toxicidade e efeitos colaterais: seletividade / efeito de 1a dose / tontura, cefaléia, lassidão hipotensão postural taquicardia reflexa bloqueio alfa 2 pré-sináptico retenção líquido volemia impotência sexual (bloqueia ejaculação) obstrução nasal diarréia efeito direto, liberação ACH ANTAGONISTAS b-ADRENÉRGICOS Análise de fichas médicas de pacientes com angina uso do propranolol tinha efeito colateral - PA antagonismo puro ou agonismo parcial diferença de afinidade por b1 ou b2 efeitos anestésicos locais Adrenalina PROPRANOLOL GS AC ATP b2 MLV AMPC Proteína Quinases FOSFODIESTERASES 5’-AMP b1 CONTRATILIDADE E FREQÜÊNCIA CARDÍACA ANTAGONISTAS b-ADRENÉRGICOS fichas médicas pacientes angina: PROPRANOLOL PA vasodilatadores podem causar taquicardia DC/bradicardia - PA bloqueio b2 nos rins (inicialmente) sistema renina-angiotensina-aldosterona boa absorção VO, 1-3 hs, metabolização hepática baixa biodisponibilidade (1a passagem) gde volume de distribuição, ½ vida: 3-6 hs b2 musculatura lisa brônquica - resistência (asmáticos) síndrome de abstinência: nervosismo, taquicardia, angina, PA outros efeitos: diarréia, constipação, náuseas, vômitos, distúrbios do sono, lassidão, depressão terapia individualizada: jovens, alto estresse PROPRANOLOL Farmacocinética: boa absorção VO conc. plasmática máx. 1-3 hs baixa biodisponibilidade (1a passagem) absorção x extração hepática x indivíduo gde volume de distribuição ½ vida: 3-6 hs metabolização hepática x duração efeito PROPRANOLOL Toxicidade e efeitos colaterais: b2 musculatura lisa brônquica - resistência (asmáticos) síndrome de abstinência nervosismo, taquicardia, angina, PA outros efeitos: diarréia, constipação, náuseas, vômito distúrbios do sono, lassidão, depressão FÁRMACO POT T1/2 CARDIO ASI ANEST (h) SELETIV AGON LOCAL (b1) PARC (QUIN) -------------------------------------------------------------------------------PROPRANOLOL 1 3-5 0 0 ++ PINDOLOL 5-10 3-4 0 ++ ++ PRACTOLOL 0,3 5-10 + ++ 0 METOPROLOL 0,5-2 3-4 + 0 ± ATENOLOL 1 6-8 + ± 0 TOLAMOLOL 0,3-1 3-6 + 0 ± NADOLOL 0,5 14-18 0 0 0 TIMOLOL 5-10 4 0 ± 0 ESMOLOL 0,13 (8 min) BUTOXAMINA b2 PENBUTOLOL 26 BUNOLOL 50 6 0 0 0 INIBIDORES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA 1838 - RICHARD BRIGHT: HIPERTENSÃO ARTERIAL DOENÇA RENAL 1898 - TIEGERSTEDT & BERGMANN extratos de rim PA de cão 1934 - GOLDBLATT e cols. clipagem renal hipertensão persistente 1940 - BRAUN-MENENDEZ e cols. (Argentina) PAGE & HELMER (EUA) clipagem renal liberação renina substrato plasmático material pressor hipertensina angiotonina (1958) - ANGIOTENSINA 1940 - PAGE & HELMER / MUNÕZ e cols. substrato (angiotensinogênio) fração 2 globulina renina Tigerstedt (1853-1923) e a descoberta da renina “Até onde sabemos, ninguém tem investigado até que ponto uma substância do rim influencia os órgãos circulatórios. Em vista da conexão íntima entre algumas doenças renais e cardíacas, pareceu possível investigar a presença de tal substância” A hipertensão renovascular de Goldblatt ANGIOTENSINOGÊNIO 1940 - Page e Helmer; Munõz e cols. produção - fígado (sangue [fração alfa2-globulina], linfa,gordura, SNC,rim) [ ] plasmática : gravidez hipertensão maligna hipóxia nefrectomia ACTH corticóides estrógenos [ ] plasmática adrenalectomia 1946 - SKEGGS e cols. estrutura AI e AII angiotensinogênio terminal -C terminal -N ---Val-Leu---Leu-His---Phe-Pro-His-Ile-Tyr-Val-Arg---Asn renina AI (decapeptídeo) ECA AII (octapeptídeo) (heptapeptídeo) AIII aminopeptidase 1957 - SCHWARZ e cols. (PAGE) RITTEL e cols. síntese da AII - nº estudos 1958 - GROSS e cols. SRA aldosterona retenção sódio •1958 - CARLINI e col tecidos: AI AII •1964 - FERREIRA (tese) potencialização da BK por um fator (BPF) presente no VBJ inibição da cininase II •1964 ERDÖS CININASE II = ECA 1968 - NG e VANE ECA: endotélio pulmonar 1971 - ONDETTI e col BPF9 PRÊMIO 1977 - CUSHMAN e col CAPTOPRIL v.o NOBEL MECANISMO HUMORAL / LOCAL - SRA fígado Angiotensinogênio rim Renina Angiotensina I pulmão ECA fígado Cininogênio Calicreína pâncreas Bradicinina PGs Inibidores Cininase da ECA Angiotensina II Produtos Inativos vasoconstr adrenal aldosterona rim retenção NaCl/H2O CAPTOPRIL • análogo do terminal dipeptídico da AI exemplo de desenvolvimento de drogas iECA • PA normal não altera (livros, pouco) • PA em hipertensos (renovascular ...) •ação por 8 h, erupção cutânea, distúrbios do paladar, neutropenia e proteinúria (grupo sulfidrila ..? síntese ENALAPRIL, LISINOPRIL, BENAZEPRIL, FOSINOPRIL, MOEXIPRIL, PERINDOPRIL, QUINAPRIL, RAMIPRIL, TRANDOLAPRIL .......... •tosse seca ( BK) •hipotensão de primeira dose (SRA diuréticos de alça) •insuficiência renal [SRA ICC, estenose bilateral da artéria renal) SARALASINA • peptídeo análogo à AII ANTAGONISTA • AGONISTA PARCIAL • uso parenteral • LOSARTAN • tosse ?? (BK) • VALSARTAN, CANDESARTAN, EPROSARTAN, IRBESARTAN, TELMISARTAN ............. USOS CLÍNICOS • hipertensão • insuficiência cardíaca (melhora sobrevida) • IM (disfunção ventricular) • ??? proteinúria em diabéticos prevenção insuficiência renal • hipertrofia ventricular VASODILATADORES / ANTIANGINOSOS VASODILATADORES 1 - efeito diretamente no vaso * 2 - uso: em condições de isquemia tissular geral hipertensão local angina pectoris exemplos NITROVASODILATADORES NITRATOS ORGÂNICOS: nitrito de amila trinitrato de glicerila (nitroglicerina, NTG) dinitrato de isossorbida NITROPRUSSIATO DE SÓDIO BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO verapamil nifedipina ABRIDORES DE CANAIS DE POTÁSSIO minoxidil diazóxido cromacalina NITROVASODILATADORES NITRATOS ORGÂNICOS: nitrito de amila trinitrato de glicerila (nitroglicerina, NTG) dinitrato de isossorbida NITROPRUSSIATO DE SÓDIO 1750 - William Heberden descrição angina “dor asfixiante que ocorre quando o suprimento de sangue pelo fluxo coronariano é inadequado, causando desequilíbrio entre a demanda e o suprimento de oxigênio para o miocárdio e o acúmulo de metabólitos” 1850 - T Lauder Brunton surtos PA nitrito de amila p/ PA alívio (+ ef colaterais) extremamente volátil explosivo 1879 - NTG eficácia na angina não explosiva (moderadamente volátil) 90% inativação 1ª pass fígadosublingual/inalação dinitrato de isossorbida sólido Efeito primário: vasodilatação venosa capacitância pré-carga DC trabalho cardíaco cons O2 secundários PA e vasodilatação coronariana BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO papaverina componente vasodilatador ÓPIO 1º análogo + potente verapamil nifedipina (DHPs) 1800 influxo de Ca++ necessário a contração musc descoberta de canal de Ca++ no músc cardíaco, seguida por outros canais de cálcio ativados pela voltagem______________________________ tipo local propriedades da bloqueio corrente de cálcio________________________________ L músculos longa duração (Long) verapamil (cardíaco, MLV) grandes, alto limiar DHPs, Cd2+ marcapassos cardíacos (AS e AV) neurônios T coração curta duração, baixo limiar sFTX, flunariz, Niquel neurônios N neurônios curta dur, alto limiar -CTX, Cd2+ P neur cerebel longa duração Aga-IVA (tox aranha Purkinje alto limiar ____________ Agelenopsis aperta)____ bloqueiam canais Ca++ receptor dependentes tb ligam-se a sítios específicos do canal freq abert (antagonistas) Toxicidade: “extensões da atividade terapêutica” depressão cardíaca, parada, bradicardia, bloq. atrioventricular , ICC DIURÉTICOS DIURÉTICOS importância, usos, indicações 1 - hipertensão arterial 2 - reduzir edema •ICC •doenças renais •doenças hepáticas •dismenorréia 3 - glaucoma 4 - diurese forçada •overdose •edema cerebral •cirurgias (manutenção diurese) IRA – INSUFICIÊNCIA RENAL AGUDA “síndrome clínica com redução abrupta e reversível da função renal” Pode estar associada: • oligúria (vol urina < 400mL/dia) • anúria (vol urina < 100mL/dia) • vol urina normal ou aumentada I - INSUFICIÊNCIA PRÉ-RENAL a) hipovolemia: hemorragia, perda TGI -diarréia, perdas cutâneas b) Insuficiência cardíaca II - INSUFICIÊNCIA PÓS-RENAL a) obstrução uretral:estenose, hipertrofia, carcinoma b) obstrução funcional da bexiga: bloq. Ganglionares c) obstrução ureteral: cálculos, fibrose, coágulos III- INSUFICIÊNCIA RENAL PARENQUIMATOSA a) doença renal intrínseca 1 - glomerulonefrite e/ou vasculite 2 - nefrite intersticial b) infecção fulminante aguda c) doença vascular renal 1 - oclusão artéria renal 2 - trombose veia renal d) IRA HEMODINAMICAMENTE MEDIADA: grande cirurgia, obstétrica, trauma, liberação de pigmentos e) IRA NEFROTÓXICA: metais pesados, solventes, antibióticos, pesticidas DIURÉTICOS: “drogas que aumentam a formação de urina” FUNÇÃO RENAL “ manutenção do volume e composição dos líquidos corporais” NÉFRON = unidade funcional do rim Arteríola aferente Reabsorção - 178L filtração 25% DC 180 L/dia filtrado glomerular 6L vol.circ= 30x/dia secreção 1-2L urina DIURESE - FATORES DETERMINANTES 1 - pressão hidrostática do sangue derivada da força de contração cardíaca CARDIOTÔNICOS 2 - fluxo sangüíneo renal vasodilatação renal DIURÉTICOS 1 - ÁGUA diur fisiológico - excesso líquido filtrado - não reabsorv 2 - DIURÉTICOS OSMÓTICOS - solutos, filtrados-não reabsorv. 2.1 - NaCl - prevenção urolitíase (felinos... 2.2 - NaHCO3 - alcalose 2.3 - NaSO4 - excreção Ca-SO4 2.4 - Sais de K - arritmias 2.5 - açúcares -glicose, sacarose, sorbitol iv 2.6 - cloreto amônio, Ca, nitrato de amônio formadores de ácidos (e) 2.6 - manitol MANITOL M M M M M Filtrado, mas não reabsorvido M i v (20%) 1mL “puxa” 4 mL líquido INDICAÇÕES: M • edema cerebral • “overdose” (diurese forçada) • cirurgias catarata, manutenção diurese • comprovada função renal (IRA) EFEITOS COLATERAIS: • edema pulmonar • reações alérgicas •hipocalemia M M M 3 - DIURÉTICOS MERCURIAIS 1º - CLORETO DE MERCÚRIO clomerodrin merbafen, meralurida, mercurofilina, mersalil, meretoxilina, mercumatilina, mercaptomerina Mecanismo: liberação íon mercúrico ligação com cisteína das enzimas transportadoras de íons * outras enzimas lesão renal IR crônica 4 - diuréticos túbulo contorcido proximal ACETAZOLAMIDAdiclorofenamida, metazolamida, etoxizol sulfonamidas fortes (eficácia) fracos (potência) inibidores da anidrase carbônica CO2 + H2O H2CO3 HCO3H++ Anidrase carbônica 70% Na+ CO2 + H2O H2CO3 HCO3• Sistema tampão-eritrócitos, SNC, olho, TGI • USO: glaucoma • efeitos colaterais: acidose (retém H+) urina alcalina, hipocalemia, parestesias (formigamento-lesão neural), sono, hipersensibilidade, depressão medula óssea DIURÉTICOS DE ALÇA FUROSEMIDA Bumetamida, ácido etacrínico sulfonamidas fortes (eficácia, potência) (-) ativo 20% 2Cl Na, K, Ca - passivo H2O • Usos: edema pulmonar, hepático (cirrose), renal (nefrose, IR crônica), hipercalcemia, hipertensão em nefropatas • Efeitos colaterais: alcalose metabólica - pH urina gota - hiperuricemia, ototoxicidade, hipersensibilidade, distúrbios TGI (sangramento), desidratação 6 - diuréticos túbulo contorcido distal CLORTALIDONA / HIDROCLOROTIAZIDA sulfonamidas TIAZÍDICOS moderados inibidores do co-transporte Na e Cl, Na-KATPase, glicólise 2Cl Na, K Espoliadores de potássio Mais utilizados hipertensão ICC edemas, Dismenorréia Cirrose fibrose síntese proteínas plasmát Ascite barriga d’água TIAZÍDICOS:CLORTALIDONA, HIDROCLOROTIAZIDA sulfonamidas modificadas Toxicidade: 1 - astenia (fraqueza, falta de energia) impotência sexual 2 - hipopotassemia (hipocalemia): arritmias, parada cardíaca Reposição:a) + poupadores de K b) Cazigeram, Defatig, Píl de Witt’s c) banana, laranja, melão 3 - gota acúm ác úrico (extremidades, dedão) COMPETEM PELA SECREÇÃO 4 - hiperssensibilidade dermatite pancreatite vasculite 5 - hiperglicemia - lib insulina, glicogênese 6 - colesterol e triglicerídeos 7 - hiperparatireoidismo hipercalcemia/hipofosfatemia DIURÉTICOS - túbulo distal e duto coletor POUPADORES DE POTÁSSIO Na 2% (+) K ALDOSTERONA Fracos (associação)/hipercalemia (isoladamente) 7.1 - Antagonistas da aldosterona ESPIRONOLACTONA - indicações cirrose, pesquisa efeitos colaterais:hirsutismo (mulheres) impotência, ginecomastia (homens) 7.2 - AMILORIDA e TRIAMTERENO ligação aos canais de sódio uso em associação CARDIOTÔNICOS GLICOSÍDEOS CARDÍACOS 1778 - William Withering planta de uso popular - dedaleira, digitalis 209 pacientes “dropsy” (edema extremidades - hidropsia hoje ICC) 1835 - Boiullaud digitalis redução FC em pacientes com taquicardia e arritmias 1919 - Lewis - “The chief value of digitalis lies in its power to control the ventricular rate when fibrillation of the auricles has come” 1920 - Mackenzie & Christian confirm Lewis funcionava também em pacientes com ritmo sinusal -normal 1927-Wiggers & StinsondigoxinaINO+(ventrículo intacto, FC e PA ctes) Hipertensão, IM ICC DC edema extremidades (+ reflexa SN simpático) TRATAMENTO DIURÉTICOS ( volume urinário) VASODILATADORES ( pós-carga) CARDIOTÔNICOS ( ino/força) adrenalina Dopamina metaproterrenolisoprenalina dobutamina fenoterol GS AC ATP [Ca]i AMPC Proteínas Quinase A relaxamento mlv/bronquiolar FDEs 5’-AMP [Ca]i (-) Na+ contratilidade cronotropismo trocador Na-K ATPase Na+ K+ (--) competem digoxina digitoxina ouabaína ANTIARRÍTMICOS RITMO atividade elétrica SINCRONIZADA atividade mecânica ARRITMIAS: alterações do ritmo cardíaco indivíduos normais: reversão cardiopatas: desconforto ocasional... insuficiência cardíaca DIVISÃO: SUPRAVENTRICULARES átrios NAV VENTRICULARES MECANISMOS • foco ectópico:céls despolarizam mais rapidamente que o marcapasso (NSA) • mecanismo de reentrada: potenciais são retardados (cardiopatia) e reentram as céls musc causando novo potencial de ação TRATAMENTO emergência: CARDIOVERSÃO ELÉTRICA (MARCA-PASSO) FARMACOLÓGICO 1 - ANESTÉSICOS LOCAIS (BLOQ DE CANAIS DE SÓDIO) 2 - BETA-BLOQUEADORES 3 - MISTOS 4 - BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO efeitos automaticidade período refratário - fibras atriais, ventriculares, Purkinge ANTIARRÍTMICOS / ANTIDISRÍTMICOS Classificação de Vaughan Williams (1970) Classe Mecanismo Exemplos Efeitos______________ TMD DPA PRE AV Ino Ia Bloq Na+ quinidina procainamida ............................ disopiramida ................................ Ib rápidos lidocaína Ic lentos flecainida II b-bloq Propranolol III ?? (misto) amiodarona sotalol ....................... IV Bloq Ca++ Verapamil - ----------------------------------------------------------------------------TMD - taxa máxima de despolarização, DPA - duração do Potencial de Ação, PRE - período refratário efetivo CLASSE Ia eficácia: arritmias supra-ventriculares E ventriculares Quinidina:bloq canal Na+ seletividade pelo estado aberto do canal maior com maior ativação canal - depressão coração: aumenta limiar excitação, retarda condução, prolonga período refratário ... hipotensão, hipersensibilidade, trombocitopenia, disfunção hepática, “cinchonismo” Uso manutenção ritmo sinusal após cardioversão ... Procainamida: idem ......... + agranulocitose Disopiramida: idem ........ Menos tóxica ...... Ef adversos: Hipotensão, taquicardia ventricular, atropínicos ... CLASSE Ib Lidocaína (lignocaína, xilocaína ........... ) ligação a canais abertos (fase 0) canais Na+ inativados (refratários) dissociação dentro do ciclo cardíaco uso i.v. , IM e cirurgias cardíacas (células despolarizadas - isquemia, muitos canais inativados, suscetíveis de estimulação - impede focos ectópicos, batim. prematuros) mexiletina - lidocaína oral - mais tóxica fenitoína - anticonvulsivante - arritmia por digitálico CLASSE Ic Flecainida, encainida suprimem batimentos ectópicos - uso v. o ..... Aumentam incidência morte súbita - fibrilação ventricular após IM - redução uso !!!!!!!!! Classe II beta-bloqueadores arritmias de estresse ( [ NA ou ADR]), IM, feocromocitoma, tireotoxicose ... Classe III - amiodarona indicações: qquer arritmia qdo os outros não funcionarem alta toxicidade: lesão hepática, neuropatias, alveolite Classe IV: supraventriculares VERAPAMIL bloq canais de Ca++ nos marca-passos despolariz depend de K+ e Ca++ *** associação com digitálicos e beta-bloqueadores † (assistolia) Anti-hipertensivos SIMPATOLÍTICOS: • agonistas 2 adrenérgicos - ex: clonidina, metildopa, ..................... anti-hipertensivos de ação central anti-hipertensivos SNC de 2ª geração Monoxidina, rilmenidina - agonistas R imidazolínicos? • Bloqueadores ganglionares: mecamilamina e trimetafan • inibidores da liberação de catecolaminas: reserpina, guanetidina • -bloqueadores: ergo/CPZ/fentolamina/fenóxibenzamina seletivos 1 - Prazosina.......... • b-bloqueadores: propranolol, metoprolol, atenolol, pindolol .......... • e b-bloqueadores: labetalol INIBIDORES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA • iECA :captopril, enalapril, ramipril, lisinopril, fosinopril .................. • Antagonistas da Angio II : saralasina, losartan, olmesartan............. VASODILATADORES: ação no vaso sangüíneo ....... • Bloq de canais de Cálcio : papaverina, verapamil, nifedipina(s) .... • Doadores de NO : nitrito de amilo, NTG, NPS ................................... • abridores de canais de K : diazóxido, minoxidil, cromacalina.......... DIURÉTICOS : sulfonamidas modificadas ......................................... alça - furosemida; túbulo cont distal -clortalidona, hidroclorotiazida; poup de K amilorida, triamtereno; antag aldosterona - espironolac CARDIOTÔNICOS ANTIARRÍTMICOS Glicosídeo/digitálico:Digoxina - inib Na-K ATPase inibidores das FDEs: teofilina, amrinona, mil... Agonistas b1-adrenérgicos: dopamina, dobut Ia bloq canais Na+: supra e ventriculares- quinidina e disopiramida Ib - lidocaína; Ic - flecainida II - beta-bloqueadores - estresse - propranolol III - mistos??? - amiodarona, sotalol: qdo outros não funcionam IV – canais Ca++ - supraventriculares - verapamil
