AULA6 - IBILCE/UNESP

PADRÕES DE HERANÇA
Complicações nos Padrões
Clássicos
Genética Humana
Profa. Dra. Ana Elizabete Silva
DOENÇAS MONOGÊNICAS
-mendelianas
Qual o risco ?
-padrões de transmissão
•Autossômica: dominante
recessiva
•Ligadas ao X: dominante
recessiva
•Ligadas ao Y
•história familiar
•Heredograma
•Cada indivíduo carrega
~ 10 alelos mutantes (heterozigose) Qual a doença ?
Exemplo de variabilidade em uma família. (Desenho de Iuri Tavares
de Souza Casaes).
http://www.qualibio.ufba.br/txt072.html
HEREDOGRAMA: representação de indivíduos relacionados por
ascendência comum, através de símbolos
HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE
homens = mulheres
transmissão de pais para filhos
presente em todas as gerações
afetados têm pais afetados
não afetado não transmite o caráter
risco - 50%
Acondroplasia;
Neurofibromatose;
Doença de Huntington;
S. Marfan;
S. Ehlers Danlos
afetado
normal
Acondroplasia
Tipo de nanismo (defeito no
Crescimento ósseo – matriz de
colágeno) - 4p16.3: Gene FGFR3
(receptor 3 do fator de crescimento)
Incidência  1 em 10.000
•membros curtos
•macrocefalia
•nariz em sela
•tórax achatado
•lordose lombar
Homozigoto - fenótipo mais grave
80% - mutações novas
Variações de dominância
 Dominância incompleta ou semidominante: o
fenótipo do heterozigoto é intermediário aos dos dois
homozigotos.
Ex.: acondroplasia – o homozigoto afetado é mais
grave e morre (letal)
 Codominância:a expressão de cada alelo pode ser
detectada
Ex.: grupo sanguíneo ABO (A e B: codominantes e
dominantes sobre O)
-Traço falcêmico: HbAS
 Quase-dominante: progênie de um casamento de um
portador heterozigoto (Aa) de uma doença recessiva
com um homozigoto afetado (aa) → 50% afetados → imita
uma doença AD
Herança Quase Dominante
OU
Herança Pseudodominante
HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
homens = mulheres
afetados com genitores normais
risco - 25%
genitores freqüentemente consagüíneos
casais afetados 100% de filhos afetados
portador
Fenilcetonúria
Hemocromatose
Albinismo
D. Tay-Sachs
portador
Fibrose cística
ALBINISMO
pele clara e rosada, olhos azul
acinzentados ou róseo-claros e
cabelos esbranquiçados
Tirosina → Dopamina
tirosinase
↓
MELANINA
MEDIDA DA CONSANGUINIDADE:
COEFICIENTE DE PARENTESCO
 Possíveis consequências do casamento
consanguíneo: proporção de genes em
comum (compartilhado)
 Coeficiente de parentesco: medida da
proporção de genes em comum → uma
pessoa recebe metade de seus genes de
cada genitor
 Coeficiente de correlação entre o genitor x
prole= 1/2
Aconselhamento Genético para
Primos em 1o. Grau
 Casamento consanguíneo (A – E) favorece
homozigose de um gene recessivo →
compartilham um par de avós (C e F)
 a P de que o casal A – E compartilhe o
mesmo alelo de uma possível doença é 1/8 →
este é o coeficiente de parentesco para
primos em 1o. Grau
Aconselhamento genético para
Primos em 1o. Grau
 Criança nascida de pais não consanguíneos
corre risco de: ~1% de apresentar qualquer
doença recessiva (homozigose por origens
distintas), e ~2% de ter defeitos
condicionados por outros mecanismos.
Total= 3%
 criança nascida de casal de primos em 1o.
Grau corre este mesmo risco: 3% + 6% (de
homozigose por origem comum) = Total 9%
 Se o casal já tiver filho afetado por doença
AR: risco de 25%
HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X
homem > mulher
afetados são filhos de mulheres portadoras
afetados têm 100% de filhas portadoras e nenhum filho afetado
portadoras têm 50% de filhos afetados e 50% de filhas portadoras
afetados são ligados por elo feminino
Exemplos
•Daltonismo verde-vermelho
- genes em Xq28
• Hemofilia
-gene do fator VIII em Xq28
•Síndrome do X Frágil
-gene FRAXA em Xq28
•Distrofia Muscular Duchenne
-gene em Xp21.2
Distrofia Muscular Duchene (DMD)
•Incidência: 1 em 3.500 meninos
•gene distrofina: Xp21
proteína da fibra muscular
•1/3 mutações novas (deleções)
•3-5 anos: fraqueza muscular, dificuldade de
correr e subir escadas
•progressão da doença: lordose lombar,
pseudo-hipertrofia das panturrilhas
•falha respiratória e cardíaca
•morte na segunda década (18 anos)
Gene DMD: 2,4Mb
79 éxons
14 Kb transcrito
2/3 deleção:
mutação frameshift
(altera módulo de
leitura)
Hot spots: primeiros
20 éxons, e 45-53
Distrofina: músculo e neurônios do córtex cerebral
Ligador entre a laminina extracelular e actina intracelular
Imunohistoquímica para
Distrofina
Padrão Normal
Distrofia Muscular Duchene
HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X
mulheres > homens
pai afetado tem 100% de filhas afetadas e nenhum filho afetado
mãe afetada heterozigota tem 50% de filhos de ambos os sexos
afetados
mãe afetada homozigota tem 100% de filhos afetados
Raquitismo Hipofosfatêmico
Incontinência pigmentar
Raquitismo hipofosfatêmico
resistente à vitamina D ligado
ao X
•retardo
do
ossificação anormal
crescimento:
•baixa estatura
•raquitismo grave
•arqueamento
inferiores
dos
membros
•absorção renal de fosfato 
•fenótipo + suave em mulheres
Herança ligada ao Y
• genes herdados apenas pelos homens, com os pais
passando para seus filhos
• Ex: bordas cabeludas das orelhas (homem porcupine)
Caracteres Limitados ao Sexo:
 são transmitidos autossomicamente,
porém só se expressam em um sexo.
Ex: Puberdade precoce limitada ao sexo
masculino (AD) → não penetrante em
mulheres heterozigotas
-meninos afetados → caracteres sexuais
secundárias e surto de crescimento aos 4 anos
- mutação no gene do receptor de hormônio luteinizante
→ ativa a ação sinalizadora dos receptores mesmo na
ausência do hormônio
Caracteres Influenciados pelo Sexo:
se expressam em ambos os sexos,
mas com frequências bem diferentes
Exemplos:
Hemocromatose (AR)
(defeito no metabolismo do ferro)
Calvície
mais comum nos homens
Alopécia feminina: Autossômica
recessiva
Alopécia masculina: Autossômica dominante
com penetrância variável
http://www.sandro.com.br/Calvicie/body_calvicie.html
COMPLICAÇÕES NOS PADRÕES
GENEALÓGICOS CLÁSSICOS
Penetrância
Expressividade
Pleiotropia
Heterogeneidade genética
Antecipação – Expansão de
Trinucleótídeos
Imprinting genômico
Mosaicismo Germinativo
Mosaicismo Somático
PENETRÂNCIA (P)
% de indivíduos com o gene e que manifesta a doença
Penetrância completa – NF1 (P = 100%)
Penetrância incompleta - síndrome da mão fendida
(P = 70%)
Retinoblastoma (P = 90%)
Penetrância relacionada à idade
 Doenças com início tardio → o fenótipo
pode manifestar até o vida adulta →
penetrância relacionada à idade
 Ex.: Doença de Huntington → sintomas a
partir de 30 anos
 → alguns portadores do gene jamais
desenvolverão os sintomas →
penetrância reduzida
EXPRESSIVIDADE VARIÁVEL
intensidade da expressão do fenótipo da doença
fenótipos de gravidade variável com genótipos iguais
causas: efeitos ambientais, interação de outros genes (modificadores),
tipos diferentes de mutações (alelos diferentes)
NEUROFIBROMATOSE TIPO I
http://home.t-online.de/home/dr.katalinic/home_eng.htm
http://www.bium.univ-paris5.fr/sfhd/musee/image19.htm
Outros exemplos de expressividade
variável:
 Osteogênese imperfeita: defeito do
colágeno tipo I
tipo I (AD): forma mais leve
tipo II (AR): forma mais grave (morte intrauterina)
tipo III (AD): forma rara (não é letal)
tipo IV (AD)
 S. Marfan
PLEIOTROPIA → um gene mutante
→ efeitos fenotípicos diversos
Síndrome de Marfan
sistema ocular
miopia e descolamento da retina
sistema esquelético
membros longos e finos
peito de pombo
escoliose
aracnodactilia
sistema cardiovascular
prolapso de válvula mitral
defeito: fibras elásticas tecido conjuntivo
(gene FBN-1: fibrilina 1 – 15q21)
Osteogênese imperfeita: ossos, dentes e esclerótica
HETEROGENEIDADE GENÉTICA
 Fenótipos similares, mas determinados
por diferentes genótipos:
 Heterogeneidade de Lócus: único fenótipo
da doença causado por mutações em
diferentes lócus em famílias diferentes
 Heterogeneidade Alélica: fenótipos
aparentemente diferentes causados por
diferentes mutações alélicas no mesmo
lócus
HETEROGENEIDADE DE LÓCUS
Osteogênese Imperfeita
defeitos na formação dos ossos
fraturas ósseas
desenvolvimento anormal dos dentes
escleróticas azuis
diferentes genes (cromossomos 8 e 17) →subunidades da tripla hélice do
pró-colágeno
Osteogêneses Imperfeita
HETEROGENEIDADE DE LÓCUS
Surdez (S. Usher): mutações em 8 lócus diferentes- AR
Casamento de dois afetados (mutações em genes diferentes) →
prole normal (heterozigotos compostos)
S. Ehlers-Danlos: defeito da estrutura do
colágeno
Formas: 10 tipos (AD, AR e XL)
HETEROGENEIDADE ALÉLICA
 Diferentes mutações alélicas no mesmo
lócus: causam quadros clínicos distintos
 Anemia Falciforme (HbS) e HbC
mutação no 6o. aminoácido da cadeia
beta da globina
 Gene da distrofina: D. Muscular Becker
D. Muscular Duchenne
ANTECIPAÇÃO – EXPANSÃO DE
TRINUCLEOTÍDEOS
 Tendência que algumas condições dominantes e variáveis
têm de se tornarem mais graves em gerações sucessivas
(Mutação Dinâmica)
 Espansões instáveis de trinucleotídeos
 Número de trincas aumenta a cada geração  anomalias
na expressão e no funcionamento do gene → Antecipação
 A gravidade ou a idade de início têm correlação com o
número de repetições: tende a aumentar à medida que o
gene vai sendo transmitido às novas gerações
 Mecanismo: pareamento desalinhado
 Síndrome do X Frágil (CGG)
 Distrofia Miotônica (CTG)
 Doença de Huntington (CAG)
Síndrome do Cromossomo X Frágil
 Principal causa de RM hereditário
 Frequência: 1:1250 RN masculinos
 Quadro Clínico: RM, orelhas grandes em
abano, face alongada, prognatismo,
 macroorquidismo, hiperatividade
Síndrome do Cromossomo X Frágil
 Marcador Citogenético: fra(X)(q27.3)
Síndrome do Cromossomo X Frágil
 Molecular: Gene FMR1 (Fragile X Mental
Rertadation 1) – FRAXA
 Expansão de trinucleotídeos CGG: região 5’
do primeiro éxon
 Número de cópias de CGG: polimórfica
-normal:
7 – 52 repetições
-pré-mutação: 60 – 200 repetições
-mutação completa: > 200 – 1000 repetições
Distrofia Miotônica (19)
•fraqueza muscular
•palpebras caídas
•Calvície frontal
•expressividade variável
•idade de início variável
•Congênita:transmissão materna
•mutação dinâmina (CTG→3’)
•5-30 repetições: normal
•50-2000 : afetado
Doença de Huntington (4p16)
•repetições CAG (região codificante do gene) poliglutaminas
10-26 normal,
27-35 pré-mutação,
36-41 penetrância reduzida,
> 40 (média 46) afetados
•idade de manifestação inversamente proporcional ao nº
repetições  antecipação a cada geração
•Precoce: herança paterna
•Tardia: herança materna
•demência progressiva;
• movimentos coréicos
Repetições GTC
Alça na cadeia
recém sintetizada
Introdução: 3
repetições GTC
PAREAMENTO DESALINHADO POR DESLIZE DAS FITAS:
provoca variação na extensão das repetições em tandem → causa
IMPRINTING GENÔMICO
Processo em que genes específicos são
diferencialmente
“marcados”
durante
a
gametogênese parental → expressão diferencial de
alelos dependendo da origem materna ou paterna
Imprinting confirmado:
Materno: 7, 14 e 15
Paterno: 6, 11, 14 e
15
IMPRINTING GENÔMICO
Certas características só se manifestam quando herdadas do
genitor de determinado sexo
Síndrome de Prader-Willi: gene SNRPN*m
del(15q11q13)pat (70%)
ou dissomia materna:upd(15)mat (30%)
Baixa estatura
Mãos e pés pequenos
Obesidade severa
Polifagia
RM brando a moderado
Síndrome de Angelman: gene E6-AP*p
del(15q11q13)mat (70%)
ou dissomia paterna: upd(15)pat (3-5%)
Síndrome da criança feliz
RM grave
Boca grande
http://www.assis.unesp.br/~egalhard/Estruturais.htm
Processo do imprinting: evento epigenético →alterações na cromatina
que afeta a expressão gênica, sem alterar a sequência de DNA→
Forma reversível de inativação gênica
Metilação do DNA→Empacotamento da cromatina →Replicação do DNA
Metilação pré-existente
apagada → desmetilação
MOSAICISMO
 Duas ou mais linhagens celulares
geneticamente diferentes: mutações pószigóticas
 mosaicismo somático: mutação somática
clone de células mutantes → anomalia
segmentar
 Ex: Neurofibromatose segmentar tipo II
MOSAICISMO
 Mosaicismo Germinativo
genitor não afetado transmitindo uma
doença para os descendentes → doença
hereditária de novo
mutação em uma célula da linhagem
germinativa ou precursora → atingindo
parcela dos gametas
Ex: Osteogênese imperfeita
tipo II
Hemofilias A e B
DMD