Esclerose Tuberosa

Esclerose Tuberosa
Disciplina de Genética II
Aline Bertoni S. Jorge
Introdução
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Esclerose tuberosa - ou complexo esclerose
tuberosa (TSC) - doença genética rara,
multi-sistêmica que causa tumores benignos
no cérebro, rins, coração, olhos, pulmões e
pele
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Herança Autossômica Dominante, com alta
penetrância e ampla variabilidade fenotípica
Histórico
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1835 e 1850: dermatologistas descreveram a erupção
cutânea facial distintiva
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1862: Von Recklinghausen identificou tumores no
coração e no cérebro de um RN
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1880: Bourneville é creditado por ter caracterizado a
doença primeiro (doença de Bourneville )
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1908: o neurologista Vogt estabeleceu uma tríade
diagnóstica de epilepsia, idiotice, e adenoma sebáceo
(um termo obsoleto para angiofibroma facial)
Histórico
Epônimos do TSC: doença de
Bourneville, síndrome de Bourneville,
doença de Bourneville-Pringle,
adenoma sebáceo de Bourneville,
adenoma sebáceo de Pringle, doença
de Bourneville-Brissaud, síndrome da
hamartomatose sistêmica múltipla,
neuromatose universal,
esponglioblastose circunscrita,
Désiré-Magloire Bourneville
neurosponglioblastose difusa ou
epilóia
Histórico
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1979: Gomez descreve a doença como atualmente
entendida
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1993: descoberta do envolvimento do loci TSC2
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1997: descoberta do envolvimento do loci TSC1
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2002: tentativas de tratamento com rapamicina para
encolher tumores associados ao TSC
Epidemiologia
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Incidência: 1:6000 a 1:10000
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Sem predileção por raça ou gênero
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Não se pode prever a gravidade da doença
ou quais órgãos serão atingidos
Etiologia
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Herança Autossômica Dominante
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Mutações nos genes TSC1 e TSC2
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Mutação de novo em 2/3 dos casos
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70% das mutações detectadas estão no gene TSC2
e 30% no gene TSC1. Isto se deve possivelmente ao
maior tamanho do gene TSC2, aumentando a
probabilidade de sofrer uma mutação aleatória
Os Genes
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TSC1 e TSC2 são ambos genes supressores
de tumor que funcionam de acordo com a
hipótese "dois golpes “
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TSC1 codifica para a proteína hamartina
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TSC2 codifica para a proteína tuberina
Os Genes
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TSC1: Localizado no braço longo do
cromossomo 9 (9q34)
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TSC2: Localizado no braço curto do
cromossomo 16 (16p13.3)
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Codificam as proteínas hamartina e tuberina,
respectivamente, que atuam como
supressoras tumorais
Os Genes
Gene TSC1
Gene TSC2
Os Genes: mutações
Fisiopatologia
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A mutação, nova ou herdada (1º evento mutacional),
não é suficiente para o desenvolvimento do TSC
O segundo evento mutacional ocorre em células
somáticas do alelo que já tinha uma mutação (par de
alelos inativados)
Para cada tumor, é necessário um novo evento
mutacional (somático)
Não é possível controlar quando irá ocorrer o segundo
evento mutacional (é aleatório). Desta maneira, os
pacientes desenvolvem diferentes tumores e têm
apresentações clínicas variáveis
Manifestações Clínicas
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Acomete cérebro, coração, rins, pulmões,
pele, olhos
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Podem experimentar nenhum (forma frustra)
ou todos os sintomas clínicos
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Primeiras manifestações: tumores benignos
cardíacos, máculas hipomelanocíticas,
espasmos infantis, ataques epilépticos
Manifestações Clínicas
Manifestações no SNC
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Tuberosidades corticais: malformações originando
nódulos na substância cinzenta; responsável pelas
crises convulsivas, retardo mental e distúrbios de
comportamento que podem ser observados nos
pacientes com TSC
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Os distúrbios de comportamento, como irritabilidade,
agressividade, déficit de atenção, movimentos
repetitivos, exclusão social podem se relacionar ao
TSC mesmo se não se identificam as lesões
cerebrais
Manifestações no SNC
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Nódulos subependimários: sofrem com
frequência calcificação nos primeiros anos de
vida
Astrocitoma gigante subependimário:
podem crescer causando obstrução no
ventrículo e hidrocefalia. Seu crescimento,
acontece mais comumente até o final da
segunda década de vida
A E, notam-se áreas mais esbranquiçadas no córtex, que correspondem aos túberes,
constituídos por células gliais ou neurônios anômalos. Alguns causam alargamento
dos giros.
A D, cérebro de paciente com esclerose tuberosa cortado em plano axial (horizontal),
mostrando massa tumoral bem delimitada, acinzentada, no foramen de Monro E,
causando hidrocefalia bilateral. Trata-se de um astrocitoma subependimário de células
gigantes.
Manifestações Cardíacas
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Rabdomioma: tumor do músculo cardíaco,
ocorre com maior freqüência entre o terceiro
trimestre pré-natal e o primeiro ano de vida,
podendo haver um aumento de freqüência na
puberdade. Normalmente assintomático, mas
pode causar arritmias cardíacas. Tende a
regredir e desaparecer
Tumor raro é um indicador forte de TSC na
criança
Manifestações Renais
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Angiomiolipoma: tumor de células
musculares, vasos sanguíneos e adipócitos,
mais freqüente no adulto, podendo afetar
outros órgãos do abdômen
Cistos múltiplos: pequenas dilatações dos
túbulos renais, tendem a se manifestar mais
cedo, na infância. Poucos pacientes
apresentam um grande número de cistos, em
ambos rins, podendo levar à insuficiência renal
Manifestações Pulmonares
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Linfangioleiomiomatose (LAM): proliferação
difusa de células musculares, vasos
sanguíneos e linfáticos, acometendo em geral
ambos pulmões de algumas mulheres em
idade reprodutiva. Pode levar à insuficiência
respiratória e óbito
Manifestações em Pele
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Angiofibromas faciais: nódulos avermelhados
nas maçãs do rosto, surgindo na puberdade
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Espessamento da pele na região frontal do rosto
(testa) ou na região lombar
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Fibromas ungueais ou periungueais não
traumáticos
Manifestações em Pele
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Máculas hipomelanóticas
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Lesões “em confete” hipercrômicas
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Marcas de 'peau chagrin' ou 'shagreen patch‘:
placa de fibrose subepidérmica mais
freqüente na região lombo-sacra. Área
levemente elevada, com superfície
comparada a pele de porco ou de elefante, ou
a casca de laranja
As lesões faciais características da esclerose tuberosa são pápulas e nódulos numa
distribuição em asa de borboleta, conhecidas como 'adenoma sebáceo de
Pringle'. São, na realidade, minúsculos angiofibromas. Estão presentes em mais de
90% dos pacientes acima dos 4 anos de idade e podem também envolver o queixo e a
testa.
Manifestações Oftalmológicas
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Hamartomas: nódulos na retina
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Acromia: Despigmentação na retina
Manifestações Oftalmológicas
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Lesões não-retinais associadas com TSC
incluem:
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Coloboma
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Angiofibromas das pálpebras
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Papiledema (relacionada a hidrocefalia)
Prognóstico
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Indivíduos com sintomas moderados geralmente
vivem bem e têm vidas produtivas, enquanto os
indivíduos com a forma mais severa podem ter
inaptidões sérias
Causas principais de morte: doença renal, tumor no
cérebro, limfangiomiomatose pulmonar, e estado
epilético ou broncopneumonia em pacientes com
impedimento mental severo
Fracasso cardíaco devido a rabdomiomas é um risco
no feto, mas um problema raramente é
subseqüentemente
Prognóstico
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

Complicações no rim como angiomiolipoma
(AML) e cistos são comuns, e mais freqüente
em mulheres que homens e em TSC2 que
TSC1
Linfangioleiomiomatose (LAM) é um risco para
mulheres com AML
Os nódulos subependimais ocasionalmente se
degeneram a astrocitoma subependimal de
células gigantes(ASCG). Estes podem
bloquear a circulação de líquido
cefalorraquidiano, conduzindo a hidrocefalia
Diagnóstico
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Não há sinais clínicos patognomônicos para
esclerose tuberosa
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Em crianças, a primeira pista é
freqüentemente a presença de ataques
apopléticos, desenvolvimento atrasado ou
remendos brancos na pele
Diagnóstico Clínico
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Levantamento do histórico familiar

Examinar a pele debaixo do abajur de Wood (máculas
hipomelanóticas), os dedos do pé (fibroma ungual), a
face (angiofibroma) e a boca (covas dentais e fibroma
gengival)
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TC de crânio ou, preferivelmente, RMN (tubérculo
cortical e nódulos de subependimal)
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USG renal (angiomiolipoma ou cistos)
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ECO em crianças (rabdomioma)
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Fundoscopia (hamartomas nodular retinal)
Diagnóstico Clínico
Diagnóstico Laboratorial
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Permite o aconselhamento genético e, em
alguns indivíduos, diagnóstico pré-natal

15% de falso-negativos e alta taxa de
mosaicismo somático (10% -25%)

O teste genético molecular é complicado pelo
grande tamanho dos dois genes, o que torna o
exame demorado e oneroso

Esses exames não são realizados ainda no
Brasil
Diagnósticos Diferenciais
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NEM1,Síndrome de Birt-Hogg-Dube (BHDS)
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Neurofibromatose tipo I
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Doença Policística Renal
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Autismo
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Vitiligo, Exostose subungueal, Nevo do tecido
conectivo, Hiperplasia de glândulas sebáceas
Tratamento
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É sintomático e dirigido a cada tipo de lesão,
em geral com efeitos benéficos ao controle do
sintoma ou mesmo da função do órgão
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Alguns tumores têm indicação cirúrgica
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Assistência médica durante toda vida: risco
aumentado de desenvolver os tumores
característicos da doença
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Acompanhamento multidisciplinar
Aconselhamento Genético
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Herança Autossômica Dominante
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Cerca de um terço dos probandos com TSC
têm um pai afetado
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Dois terços dos indivíduos têm o gene
alterado TSC1 ou TSC2, como resultado de
uma mutação de novo
Aconselhamento Genético
Aconselhamento Genético
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Irmãos de um probando:
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O risco para os irmãos do probando depende do
status genético dos pais:
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
Se um dos pais é afetado ou se a mutação que causa a
doença for identificada na família, o risco para os irmãos
é de 50%.
Se nenhum dos pais tem achados indicativos de TSC ou
se nenhum dos pais tem a mutação detectáveis no DNA
(somático), o risco é de 1% a 2% do risco de recidiva,
devido à possibilidade de mosaicismo germinal.
Aconselhamento Genético
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Prole do probando:
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Cada criança de um indivíduo com esclerose
tuberosa tem 50% de chance de herdar a mutação.
Outros membros da família do probando:
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O risco para os outros membros da família
depende do status genético dos pais dos
probandos. Se um pai é afetado ou tem a mutação
causadores de doenças, os membros da sua
família estão em risco.
Espasmos Infantis
http://www.youtube.com/watch?v=MUXJbg4dI_4
Referências Bibliográficas
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=g
ene&part=tuberous-sclerosis
http://genoma.ib.usp.br/pesquisas/doencas_escleros
e-tuberosa.php
http://www.medscape.com/viewarticle/495642
http://abet.org.br/jla2/index.php?option=com_content
&view=article&id=22&Itemid=29
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/TSC1
http://anatpat.unicamp.br/bineuescletuber.html
http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid
=S0004-282X1998000400026&lang=pt