Receptores de citocina tipo II

IMUNOLOGIA
CITOCINAS
Universidade Federal do Ceará
Faculdade de Medicina de Sobral
Módulo: Processos Patológicos Gerais
Disciplina de Imunologia
Prof. Emmanuel Filizola
Alunos: Andrea, Dalila, Marco Felipe, Jefferson, Ricardo, Robson.
CITOCINAS
 Formam um grupo diversificado de
proteínas de sinalização intercelular, que
regulam não apenas as respostas
inflamatórias e imunológicas locais e
sistêmicas, como também a cicatrização
de feridas, a hematopoese e muitos outros
processos biológicos.
CITOCINAS
 Compostos extremamente potentes.
 Atuam em baixas concentrações, através da sua ligação a
receptores de superfície específicos nas células-alvo.
 São produzidas por uma variedade de tecidos e células
individuais.
 As ações das citocinas podem ser locais ou sistêmicas,
podem ter ação:
 autócrina (atuam próximo ao local que foram produzidas,
na mesma célula que a secretou);
 parácrina (atuam em célula da proximidade);
 endócrina (que são produzidas em grandes quantidades
e podem entrar na circulação e agir a distância no sitio de
produção).
CITOCINAS
 São secretadas por tipos celulares particulares
em resposta a uma variedade de estímulos. Uma
determinada citocina pode ser secretada
individualmente ou como parte de uma resposta
coordenada.
 Muitas são redundantes (produzem os mesmos
efeitos funcionais).
 Uma citocina pode induzir a secreção de outras
citocinas ou mediadores, produzindo uma
cascata de efeitos biológicos.
INTERLEUCINA-1
 A
IL-1 e o TNF são citocinas estruturalmente nãorelacionadas, embora haja considerável superposição nos
espectros de seus efeitos biológicos.
 Apresenta a capacidade de aumentar a ativação dos TH por
APC.
 A IL-1 e o TNF são secretados pelas APC em contato com
uma célula TH antígeno-específica e específica para o MHC.
 A IL-1 e o TNF atuam sobre as células TH, aumentando a
secreção de IL-2, a expressão de receptores de superfície
para IL-2 e INF e outros eventos subseqüentes, resultando
em proliferação clonal.
INTERLEUCINA-1
 A IL-1 e o TNF podem promover respostas imunes tanto
humorais quanto celulares.
 Essas citocinas atuam de modo sinérgico entre si e também
com a IL-6, resultando em acentuado aumento dos efeitos.
 A IL-1 e o TNF também podem:




promover o crescimento e a diferenciação das
células B (particulamente durante a transição das
células pré-B para linfócitos B maduros e de
linfócitos para plasmócitos);
ativar os neutrófilos e macrófagos;
estimular a hematopoese;
induzir a expressão de numerosas outras citocinas
e mediadores da inflamação.
A FAMÍLIA DA INTERLEUCINA-1
 A IL-1 é produzida por praticamente
todos os tipos de células nucleadas,
incluindo todos os membros da
linhagem de monócitos-macrófagos,
linfócitos B, células natural killer,
clones de linfócitos T, queratinócitos,
células dendríticas, astrócitos,
fibroblastos, neutrófilos, células
endoteliais e células musculares lisas.
A FAMÍLIA DA INTERLEUCINA1
 Existem duas formas de IL-1:
 IL-1
 IL-1
 Elas compartilham apenas 26% de semelhança
na seqüência de seus aminoácidos.
 Ligam-se aos mesmos receptores de superfície
celular e medeiam as mesmas atividades
biológicas.
A FAMÍLIA DA INTERLEUCINA-1
 A IL-1 e IL-1 são sintetizadas como pró-
peptídio, que são processadas na membrana
celular externa ou fora dela, produzindo as
citocinas maduras.
 O precursor da IL-1 (não ativo biologicamente), é
seletivamente clivado pela enzima conversora de
IL-1 (ICE ou caspase-1), que permite a saída da
forma madura resultante da IL-1 da célula.
A FAMÍLIA DA INTERLEUCINA1
 Alguns tecidos expressam a IL-1 de forma
constitutiva (exemplos: na pele, no suor, na
urina e no líquido amniótico).
 Os macrófagos e a maioria dos outros tipos
celulares produzem IL-1 apenas em resposta a
estímulos externos.
RECEPTORES DE IL-1 E
TRANSDUÇÃO DE SINAIS
 IL-1 e IL-1 ligam-se a receptores de alta
afinidade presentes na maioria dos tipos de
células nucleadas.
 Foram caracterizados dois receptores distintos,
que consistem em glicoproteínas
transmembranares que se ligam igualmente à IL1 e IL-1.
RECEPTORES DE IL-1 E
TRANSDUÇÃO DE SINAIS
 O receptor do tipo I (IL-1RI): responsável pela
sinalização em todas as células que respondem à
IL-1.
 O receptor do tipo II (IL-1RII): não pode transduzir
sinais. O domínio extracelular do IL-1RII é
liberado na forma solúvel em áreas de inflamação
local e no soro durante épocas de inflamação
sistêmica. A IL-1RII liga-se muito mais fortemente
à IL-1 do que à IL-1 e atua como inibidor
endógeno da IL-1 nos locais de inflamação.
RECEPTORES DE IL-1 E
TRANSDUÇÃO DE SINAIS
 Os receptores IL-1 são expressos de modo
constitutivo nas células respondedoras, porém
seus níveis de expressão podem ser modulados
por uma variedade de agentes.
 Após a ligação da IL-1, o complexo receptorcitocina é internalizado e, degradado, sendo
substituído por receptores recém-sintetizados.
 A ligação da IL-1 a apenas 5-10% das moléculas
de IL-1RI numa célula parece ser suficiente para
deflagrar uma resposta celular.
AÇÕES BIOLÓGICAS DA
INTERLEUCINA-1
 Funciona como um medidor da inflamação local.
Atua sobre células endoteliais para aumentar a
expressão de moléculas de superfície que
medeiam a adesão leucocitária.
 Entra na corrente sangüínea e exerce efeitos
endócrinos, em quantidades maiores. Tem
capacidade de causar febre, induzir síntese de
proteínas plasmáticas de fase aguda pelo fígado e
iniciar a devastação metabólica (caquexia).
TNF
 Principal mediador da lesão inflamatória
aguda por GRAM (-).
 Fonte: fagócitos mononucleares ativados
(TNFα), céls. T antígeno-estimuladas
(TNFβ), NK, mastócitos.
 Há dois tipos de receptores TNF-RI e TNFRII
TNF – AÇÕES BIOLÓGICAS
 Principal ação: estimula o recrutamento
de neutrófilos e de monócitos para sítios
de infecção.
 Estimula a expressão de novos receptores
na superfície endotelial.
 Estimula a secreção de IL-1.
 Unduz a apoptose.

TNF – incapacidade de deter infecção.
TNF – AÇÕES SISTÊMICAS
 Infecções severas
TNF
anormalidades clínicas e patológicas sistêmicas.
 TNF
citocina
corrente sanguínea
atuando em sítios distantes como
hormônio endócrino.
 TNF (hipotálamo) + IL-1
síntese de PG
pelas células hipotalâmicas estimuladas
pelas citocinas.
Febre.
 TNF (nos hepatócitos)
síntese de
proteínas séricas (amilóide A e
fibrinogênio).
TNF – AÇÕES SISTÊMICAS
 Produção longa de TNF
suspensão do
apetite
caquexia (perda decél.
Muscular e adiposa).
 TNF
inibe contratilidade miocárdica e
o tônus dos músculos lisos vasculares
queda da pressão sanguínea ou
choque.
 TNF
estimula a expressão celular do
fator tecidual (ativador da coagulação).
Inibe expressão da trombomodulina
(inibidor da coagulação) trombose vasc.
TNF – AÇÕES SISTÊMICAS
 TNF
distúrbios metabólicos.
Síndrome do Choque Séptico – é
caracterizada por colapso vascular,
coagulação intravascular disseminada e
distúrbios metabólicos, tratando-se de
uma complicação da sepse bacteriana
GRAM (-) severa.
INTERLEUCINA-2
 Linf.T ativados.
 Fator de crescimento:autócrino e
parácrino.
 Proliferação clonal.
 1976:mitogênese de linfócitos T
humanos.
-sustentar o cres. contínuo de céls.T
normais em cultura.
IL-2
 Princ.:
-Proliferação de cél. T
-Produção de citocinas .
-Cél.B,macrófago e cél. NK.
 Mais importante citocina imunorreg.
 Polipeptídeo com PM:15400
 Codif. por um único gene:crom.4
humano.
IL-2
 Linf.T repouso:-Não sintetiza e nem
secreta.
-Antígenos e fatores de coestimuladores.
 Células TH CD4.
 CD8 e algumas NK em certas condições.
IL-2
 Linf. Normais
Mitógenos de cél.T
4 horas
RNA-m
 Declina rapidamente.
-Cessação da transcrição de gene.
-Instabilidade do RNA-m(30 min.)
 Sintese e liberação rápida.
 Meia-vida curta.
Receptores IL-2(IL-2R).
 T em repouso: Não expressão receptor de IL-2.
 Expressão induzida à niveis máx.: 2 a 3 dias.
 Exp. Declina:6 a 10 dias(indetectáveis).
-O declínio é ind. De IL-2(autónomo).
-Em poucos dias :interrupção da prol. clonal.
-Cél. T reativada: IL-2R.
 Natureza transitória:Padrão cíclico e auto-limitado do
cresc. in vivo.
HTLV-1
 Vírus da leucemia das cél.T humanas tipo
I.
-Linf. T transformados.
-Causa: expressão de modo
constitutivo.
-Produzem: IL-15 *Produzida norm. cél.
não-linfóides.
*Efeito semelhante
aos da IL-2.
Receptor de IL-2
 Complexo de 3  polipeptídeos integrais
de membr.
  ,  e .
  (baixa afinidade).
  (afin. Intermediária).
  (não se liga).
Mutação cadeia 
 Imunodeficiência combinada grave ligada
ao cromossomo X.(X-SCID).
-Anulam a resposta a todas as IL.
-Doença letal.
-Ausência ou acentuada diminuição
de linf. T
-Grave depressão da imunidade
celular e humoral.
IL-2 X Linf.T
 Linf. T repouso
Ativados > IL-2 e IL-
2R
proliferar.
 Em geral T CD8:Quant inadequadas de IL2.
 Estabelecer clones proliferantes(CD4 ou
CD8)- IN VITRO.
 A adição de IL-2 a linf. Ativados > várias
outras funções, bem como sua prolif.
Células T estimuladas por IL-2
 Aumenta a citotoxicidade.
 Produzem linfocinas(IFN,TNF e
TGF),fatores de cresc. das células B(IL-4
e IL-6) e fatores de cresc.
Hematopoiéticos.
Células não T
 NK-Expressão constitutivamente o IL-
2R,respondendo mesmo em repouso.
-Mas,em altas conc. de IL-2.
- e  (afinidade relat. baixa).
 Uma vez estimuladas:expressão  > aumenta
afinidade.
 NK estimuladas:
-Aumenta a atividade citolítica
-Secretam numerosas citocinas.
IL-2 induz.
 A ativ. Killer ativada por linfocinas
(LAK)>Predom. Por cél. NK.
 Aumenta a proliferação e a secreção de
anticorpos pelas cél. B.
 Macrófagos ativados:Aumenta a atividade
microbicida e citotóxica ,e promove a
secreção de peróxido de hidrogênio.
Como agente terapêutico
 Adm.> camundongos normais ou imunod.
-Aumenta as respostas
imunológicas:linf.t e células NK.
 Potencial nos humanos é limitado devido
a toxic.
 Efeito colateral: Síndrome de
extravazamento vascular.
Como ag. Terapêutico
 Aumenta os níveis séricos de
cortisol:efeitos imunossupressores.
 Foi testada em uma variedade de cânceres
e produziu remissões parciais em cerca
de 20% dos pacientes com carcinoma de
células renais ou melanoma metastático.
INTERLEUCINA-6 E CITOCINAS
RELACIONADAS
 Múltiplas atividades biológicas:
 Sinergismo com a IL-1 e TNF na co-estimulação de
céls. T.
 Indução da resposta de fase aguda nos
hepatócitos.
 Aumento na multiplicação e diferenciação das
céls. B.
 Produção de Imunoglobulinas.
 IL-6 pode ser produzida por linf. B e T.
 Sua expresão é induzida por uma variedade de
estímulos, incluindo TNF e IL-1.
A FAMÍLIA DO RECEPTOR DE
IL-6
 Uma grande linhagem de tipos celulares
expressam sítios de ligação da IL-6.
 As céls.-alvo expressam 102 a 104
receptores de IL-6.
 Consiste em duas cadeias de
glicoproteínas: alfa e beta.
ATIVIDADES DA FAMÍLIA DA IL6
 IL-6 atua como co-estimulante que
aumenta os efeitos mitogênicos da IL-1 e
do TNF sobre as céls. T auxiliares.
 Muito eficaz no aumento da caquexia
induzida por TNF ou IL-1 e síntese de
glicocorticóides.
 Não induz a síntese de qualquer outra
citocina conhecida.
 Principal função imunológica é
potencializar o efeito de outras citocinas.
INTERFERONS
 Consistem numa grande família de
proteínas secretoras, que não apenas
compartilham um atividade antiviral, mas
também têm a capacidade de inibir a
proliferação de céls. dos vertebrados e
modular respostas imunológicas.
 Capacidade de regular expressão de
genes específicos e a atividade
metabólica nas células-alvo.
OS INTERFERONS ANTIVIRAIS
(IFNα, INFβ E INFω)
 INFα é o principal interferon produzido por
leucócitos.
 Os fibroblastos e a maioria das céls. Nãoleucocíticas expressam primariamente
INFβ. Leucócitos também expressam.
 INFω primariamente expresso por
leucócitos.
 São capazes de interromper o
crescimento de muitos tipos de células
em culturas.
INTERFERON IMUNOLÓGICO
(IFNγ)
 Também denominadointerferon do tipo II ou






imunológico.
É considerado um citocina imunorreguladora.
Secretado por quase todas as células T CD8+,
por algumas céls. T CD4 e por céls. NK.
Quase todos os tipos celulares respondem a
essa citocina através de um aumento na
expressão superficial das proteínas do MHC da
classe I.
Também aumenta a expressão das proteínas
MHC da classe II.
Potente ativador de macrófagos.
Ativa Neutrófilos, céls. NK e céls. Endoteliais
vasculares.
INTERLEUCINA-4
 Secretada por céls. T CD4 TH2.
 Fator auxiliar para proliferação de céls. B.
 Tem papel central nas doenças alérgicas
(produção de IgE).
 IL-4 suprime indução e função de céls.
TH1
INTERLEUCINA-13
 É um produto das céls. T, que aumenta a
produção de IgE.
 Possui propriedades que se superpõem
àquelas de IL-4.
INTERLEUCINA-5
 Principal fonte: céls. T CD4 TH2.
 Estimula a produção e a função de
Eosinófilos.
 IL-5 é a principal citocina que regula a
eosinfilia durante infecções por helmintos
e doenças alérgicas.
INTERLEUCINA-7
 Secretada por céls. do estroma da medula
óssea.
 Atua como fator de crescimento para céls.
T e B.
 Aumenta a função de céls. Linfocíticas
ativadas, particularmente as citotóxicas.
INTERLEUCINA-9
 Seretada por céls. T ativadas.
 Seu papel fisiológico ainda não foi
firmemente estabelecido.
INTERLEUCINA-10
 Produzida tardiamente no processo de
ativação por céls. TH2, céls. T CD8, céls. B
ativadas e monócitos.
 Inibe a produção de citocinas por
linfócitos T ativados.
 Possui um efeito co-mitogênico sobre
céls. B e T e promove a produção de
anticorpos por céls. B.
INTERLEUCINA-12
 Principais fontes: fagócitos mononuclea-
res ativados e céls. Dendríticas.
 Promove a proliferação dos linfócitos
ativados e céls. NK e também aumenta
atividade lítica destas.
 Suprime as funções TH2-dependentes.
INTERLEUCINA-14
 Produzida por céls. Dendríticas foliculares
e céls. T.
 É mitogênica para céls. B ativadas, mas
inibe a produção de anticorpos.
 Participa principalmente das respostas
imunológicas humorais secundárias.
INTERLEUCINA-15
 Produzida abundantemente por céls.
Epiteliais e monócitos.
 Compartilha aspectos com IL-2 (induz
proliferação de céls. T ativadas e produz
céls. T citotóxicas).
 Amplamente expressa na placenta, rim,
pulmão e estroma da medula óssea.
INTERLEUCINA-16
 Produzida por linfócitos T estimulados e
monócitos.
 Papel fisiológico não estabelecido.
TGF-β
 Produzido por muitos tipos de céls.,
incluindo macrófagos e linfócitos T
ativados.
 Atua como fator de crescimento dos
fibroblastos (cicatrização) e como
regulador negativo da imunidade e
hematopoese.
 Pode potencializar a inflamação.
INTERLEUCINA-8 E FAMÍLIA
DAS QUIMIOCINAS
 Quimiocinas: citocinas com atividades
quimioatraentes para leucócitos e
fibroblastos.
 Influenciam a função, mas não no
crescimento das céls.-alvo.
 Produzidas por muitos tipos de céls.,
como monócitos-macrófagos ativados e
céls. Endoteliais.
 Atraem seletivamente todos os tipos de
leucócitos para um área inflamada.
 IL-8: Uma quimiocina que aumenta a
ligação endotelial dos neutrófilos.
FAMÍLIAS DOS RECEPTORES
DE CITOCINAS
Receptores de citocinas
Sinalização Intracelular
(porções extracelulares)
Ativação transcricional de
genes-alvo espcífico
FAMÍLIAS DOS RECEPTORES
DE CITOCINAS
 Classificação baseada nas homologias estruturais entre os
domínios extracelulares de ligação de citocinas.
 Receptores de citocina tipo I (receptores de hemopoietina)
 Receptores de citocinas tipo II
 Superfamília das Imunoglobulinas
 Receptores de TNF
 Receptores transmembrana de sete α-hélices
OBS: Alguns receptores podem pertencer a múltiplas
famílias. Ex.: IL-6 (tipo I e superfamília das Ig)
FAMÍLIAS DOS RECEPTORES
DE CITOCINAS
 Receptores de citocina tipo I
IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, GH.
Receptores de citocina tipo II
 IFN-α/β, IFN-γ, IL-2.
Superfamília das Ig
 IL-1, fator de células-tronco
Receptores de TNF
 TNF-α, ligantes CD40, ligantes Fas
Receptores transmembrana de sete α-hélices
 Quimiocinas





SCF HEMATOPOÉTICAS
 Citocinas estimulam células tronco pluripotentes
produzir Neutrófilos
Eritrócitos
Plaquetas
Monócitos
Basófilos
Eosinófilos
SCF HEMATOPOÉTICAS
SCF HEMATOPOÉTICAS
 A Proliferação de cels.-tronco hematopoéticas primitivas
necessitam de efeitos sinérgicos:
 SCF
 IL-1, IL-6, IL-11, IL-12, Trombopoetina, SCF-granulócitos
 IL-3, IL-4 ou SCF-granulócito e macrófagos
 Essas citocinas estão relacionadas à Homeostasia e à
resposta da medula óssea a estresses ambientais
(infecção, traumatismos)
 Ligam-se a receptores de superfície celular distintos.
Entretanto, muitos possuem efeitos que se superpõem.
 Existem citocinas produzidas de modo constitutivo,
enquanto outras são produzidas a estímulos específicos
USOS CLÍNICOS DOS SCFs
 GM-SCF e G-SCF podem demostrar valor na prevenção de
granulocitopenia induzida por tratamento (quimioterapia ou
radioterapia)
 Podem proteger contra septicemia bacteriana
 SCF + IL-11 podem prevenir Trombocitopenia
 G-SCF, EPO e TPO possuem atividade mais restritas, mas
produzem menos efeitos tóxicos e exibem maior atividade
clínica