Maturação de Linfócitos B

Maturação de Linfócitos B
Estágios da maturação de linfócitos B
Produção de Imunoglobulina durante
as fases de maturação
Geração de receptores de antígenos
• Receptores de antígenos: atuam como sensores para
detecção de presença de antígeno
– Imunoglobulinas → para céls B
– Receptores de céls T → para cels T
• 1 Linfócito produz inúmeras
cópias de mesmo receptor
• 1 indivíduo possui bilhões de
linfócitos → resposta a
grande variedade de
antígenos
• De onde vem tal
variabilidade?
– Variação de aminoácidos na
região variável dos receptores
– Geração por rearranjo gênico
(comum para céls B e T)
Rearranjo gênico primário
• Duas teorias para explicar o
repertório de anticorpos:
– Teoria da linhagem germinal
– Teoria da diversificação somática
• Céls não-linfóides região
codificante de V e C estão distantes
• Entretanto, linfócitos B possuem as
duas regiões próximas
• Recombinação somática: ocorre
apenas em linfócitos B
Em cada locus há múltiplos segmentos V
• Há 3 grupos de cadeias de Ig: cadeia pesada
e 2 tipos de leve (κ e λ)
• Os segmentos que codificam cada cadeia
estão organizados em 3 loci genéticos: κ, λ
e os loci de cadeia pesada.
• Cada
locus
está
em
cromossomos
diferentes
• Inicialmente, céls B produzem isotipos de
cadeia pesada μ e δ, após rearranjo
produzem outros isotipos
Resumo das recombinações nas
cadeias leve e pesada
O rearranjo é guiado por sequências
de sinais de recombinação
• Regra 12/23 – segmento com espaçador de
12pb só se une com espaçador de 23pb
Segmentos são unidos por recombinação
• Recombinação dependem de componentes
específicos da recombinase (complexo de
enzimas), chamados de RAG-1 e RAG-2
• Outras enzimas com atividade nuclease, DNA
ligase e outros também são importantes neste
processo
Processos de geração de
diversidade do repertório de Igs
• Diversidade combinatória
• Diversidade juncional
• Combinações possíveis de pareamento das
regiões V
• Hipermutação somática
Seleção positiva e negativa
Origem das células B
Fases do desenvolvimento de céls. B
O desenvolvimento de céls B dependem de
células estromais da medula óssea
Cél. B
Cél. estromal
Mudanças dos receptores durante o
desenvolvimento
Estágios de desenvolvimento possuem
eventos de recombinação e produção
de imunoglobulina
Genes da
cadeia
pesada
Genes da
cadeia leve
Ig na
superfície
Estágios de desenvolvimento e
proteínas de superfície
Rearranjo gênico e produção de
receptores
Exclusão alélica em céls B individuais
Estágios de desenvolvimento das céls B e
produção de proteínas relacionadas à
recombinação
Passos de rearranjos em que pode
ocorrer falha e perda da célula
Célula precoce pró-B
Rearranjo gênico na cadeia H
Rearranjo DJ em ambos
cromossomos
Junção produtiva
Junção não produtiva
Ligação com moléculas do próprio organismo
podem inativar ou matar a cél. B
Substituição de cadeias leves
podem resgatar algumas céls
B reativas ao próprio
organismo, alterando a
especificidade ao antígeno