Imunoglobulina Humana no Brasil
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Biotherapeutics Kiovig Internal use statement goes here. Imunoglobulina IgG Internal use statement goes here. Síntese da Imunoglobulina Internal use statement goes here. Composição do Sangue Internal use statement goes here. Eletroforese de proteínas plasmáticas ALBUMINA: 54,0 a 64,2% ALFA 1 : 3,8 a 7,4% ALFA 2 : 7,0 a 10,9% BETA 1 : 5,6 a 8,0% BETA 2 : 3,0 a 6,4% GAMA : 10,6 a 18,8% PROTEINAS TOTAIS: 6,4 a8,3 g/dL Internal use statement goes here. Marcos na História da Terapia com Imunoglobulina Janeway Gitlin e preferem injeções IM, e isso torna-se padrão de atendimento nos EUA2 1952 A introdução de IVIG se torna a terapia padrão, devido à redução das bactérias e nãobacteriana infections4 1953 1955 1980 Bruton trata primeiro paciente com diagnóstico de agamaglobulinemia com injeções SC de globulina de soro imune (ISG) 1 1. 2. 3. 4. 5. O interesse renovado em SCIG como alternativa à terapia IV, especialmente para uso domiciliar5 1990s Berger introduz bombas a pilhas para administrar lentamente IG via SC3 Bruton OC. Pediatrics. 1952;9:722-728. Berger M. Clin Immunol. 2004;112:1-7. Berger M. et al. Ann Intern Med. 1980;98:55-56. Quartier P. et al. Jour Pediatrics. 1999;134:5:589-596. Abrahamsen TG. Et al. Pediatrics. 1996;98:1127-1131. Internal use statement goes here. 2006 Primeira IgG SC para uso nos EUA Produção de Imunoglobulina Fracionamento Plasma: (por litro) IVIG Albumina FVIII Gramas 3,75 Gramas 25 IU's 180 Litros Plasma necessários p/ suprir o consumo IVIG no Brasil: 300.000 IVIG Albumina FVIII Kg Kg IU's 1.125 7.500 54.000.000 Internal use statement goes here. Processamento do Plasma Doação de Sangue Total Aferese RDC153 X junho de 2004 Conc.hemácias Fonte de Plasma Plasma rico em plaquetas Conc.plaquetas Pool de Plasma Plasma para Fracionamento Internal use statement goes here. Plasma fresco congelado Transfusão Funções da Imunoglobulina Humana Intravenosa Reposição de anticorpos Imunomoduladora – regulando o sistema imune Anti-inflamatória Reação inflamatória Internal use statement goes here. Ação anti-inflamatória Mecanismo Comum da Imunomodulação em Doenças Autoimunes Imunomodulação: É uma abordagem terapêutica em que tentamos intervir em processos de auto regulação do sistema de defesa Internal use statement goes here. IMUNOMODULAÇÃO Internal use statement goes here. IMUNOMODULAÇÃO- mecanismo de ação Bloqueia destruição das células cobertas por Ac pelos macrófagos/monócitos Bloqueia receptores Fcq II/III Satura os receptores FcRn aumentando a degradação de auto/aloanticorpos Induz apoptose de células B in vitro Inibe ativação do Complemento e inflamação mediada pelo complemento Inibe a maturação de Células dendríticas Alteração de citoquinas aumento IL-10, TGF-B, inibe Il-2, Il-6, IL-1 Neutraliza Ac anti-HLA Ação em células T- modificando a resposta imune Internal use statement goes here. KIOVIG- Indicações autorizadas REPOSIÇÃO: Imunodeficiências Primárias: agamablogulinemia e hipogamaglobulinemia congênitas imunodeficiência comum variável imunodeficiência combinada grave síndrome de Wiskott-Aldrich Mieloma ou Leucemia Linfóide Crônica com hipogamaglobullinemia secundária grave e infecções recorrentes Crianças com AIDS congênita e infecções de repetição Internal use statement goes here. KIOVIG- Indicações autorizadas IMUNOMODULAÇÃO: Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI) Síndrome de Guillain-Barré Doença de Kawasaki Transplante de medula óssea alogênico Internal use statement goes here. Imunoglobulina Humana Intravenosa Características Várias preparações comerciais Capacidade de neutralizar virus e destruir virus e bactérias Cada produto é um pouco diferente do outro Não existe genérico Ponte dissulfeto Resultados terapêuticos podem também ser diferentes Ter vida média normal Livre de impurezas Região dobradiça Não transmitir agentes infeciosos carbohidrato Internal use statement goes here. Imunoglobulina Humana Intravenosa - IVIG Características: • Estéril Molécula IgG • mais de 95% IgG Cadeia leve • segurança – testes NAT Cadeia leve • agentes emergentes (WNV, dengue) • subclasses IgG • Citoquinas Ponte dissulfeto • CD4 solúvel Cadeia pesada • CD8 Cadeia pesada carbohidratos • HLA • Traços Ig A / Ig M • molécula IgG completa Internal use statement goes here. Rastreabilidade do doador aos pacientes DOAÇÃO Sangue/Plasma INFORMAÇÃO DOAÇÃO Componentes Sanguíneos Pacientes Plasma para Processamento Produtos Medicinais Plasma-Derivados PREPARAÇÃO PROCESSAMENTO INATIVAÇÃO VIRAL COMPONENTES GMP SISTEMA LOOK BACK Internal use statement goes here. TRATAMENTO Segurança contra patógenos Qualidade do Doador Coleta de Plasma Processamento Remoção de patógenos Inativação patógenos Internal use statement goes here. Segurança contra patógenos Qualificação do Doador Testes na amostra do doador- guidelines do Comitê Europeu de Produtos Médicos para Uso em Humanos (CHMP) As amostras de doadores qualificados devem: Dois resultados laboratoriais negativos para HAV, HIV, HBV e HCV em 6 meses Quarentena do plasma por 60 dias Se o doador de repetição apresentar teste(s) de triagem laboratorial positivo(s), o doador deve ser recusado e o plasma destruído. Internal use statement goes here. Suspensão - RE Nº 782 Tegeline 5G Pó Liofilizado e Diluente para Infusão, lotes 09L06154 e 09L06356, válidos até 12/2011. Importados pela empresa LFB Hemoderivados e Biotecnologia LTDA, localizada na Av. das Américas, 500, bloco 11, loja, 101, Barra da Tijuca, Rio de Janeiro/ RJ. Informação de diagnóstico de Creutzfeldt-Jakob esporádica em um doador de sangue alemão, cujo sangue foi utilizado na fabricação dos lotes. http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/cidadao/!ut/p/c4/04_SB8K8xLLM9MSSzPy8xBz9CP0os3hnd0cPE3MfAwMDMydnA093Uz8z00B_A 3cfI_2CbEdFAAW0UIw!/?WCM_PORTLET=PC_7_CGAH47L0006BC0IG5N65QO0OR7_WCM&WCM_GLOBAL_CONTEXT=/wps/wcm/conne ct/anvisa/anvisa/sala+de+imprensa/noticias/agencia+suspende+o+uso+de+medicamentos+irregulares Internal use statement goes here. Internal use statement goes here. Evolução na produção de IVIg Evolução IVIg enzima-digerido Digestão enzimática Diminui atividade Processo IVIg Quimicamente Modificada Modificação Química Diminui atividade anticomplementar anticomplementar Diminui atividade Ac < meia-vida Diminui atividade Fc IVIg Altamente Purificada Cromatografia de troca iônica Inativação viral solvente detergente Congelamento Liofilização IgG purificada, nativa, em pó, Totalmente ativa Internal use statement goes here. IVIg 3 etapas Redução viral Etapas adicionais redução viral Baixo pH Liquida > concentração IgG totalmente ativa, líquida, Pronta para uso Processo de Fabricação Aquecimento do plasma congelado a 6oC Remoção de virus nanofiltração 35nm Remoção FVIII, fibrinogênio IgG Nanofiltrada Fracionamento metodo Cohn Ultrafiltração Fração IgG enriquecida Solução Bulk IVIg Inativação virus Solvente/ detergente Filtro estéril Remoção S/D por coluna de sepharose cromatografia IgG tratada S/D Purificação por coluna cromatografia ANX IgG Purificada Solução Bulk IVIg Estéril Frascos (1,2.5,5,10,20g) Inativação virus baixo pH por 21-22 dias a 30-32°C Produto final KIOVIG Liquido Internal use statement goes here. Inativação Viral KIOVIG 3 etapas de remoção/ inativação de vírus eficazes, independentes e dedicados: Etapa 1: Tratamento com detergente / solvente Destrói a infectividade dos vírus encapsulados em lipídio dentro de alguns minutos. Estapa 2: remoção de vírus com nanofiltragem de 35 nm Etapa 3: Incubação com pH baixo em temperatura alta Vírus encapsulados em lipídio completamente inativos (por ex., modelos de HIV e HBV/ HCV). Internal use statement goes here. Diferenças na Segurança contra patógenos TRATAMENTO BAXTER KIOVIG GRIFOLS BLAUSIGEL Flebogamma Immunoglobulin Tegeline LFB COHN Sim sim sim sim Cromatografia Sim sim sim sim Solvente/ detergente Sim Não sim sim Nanofiltração35nm Sim Não Não sim Incubação baixo pH Sim Não sim sim Internal use statement goes here. TENDÊNCIA MUNDIAL NA PRODUÇÃO IVIG Soluções em concentração a 10% Baixo pH final (4,5) que favorece a estabilidade do produto NÃO CONTER SÓDIO Sem Carboidratos Produção pelo método de Cohn Modificado+ inativação viral+cromatografia+etapas de remoção viral Osmolalidade fisiológica (240 a 290mOsm) Tolerabilidade Conveniência (produto pronto para uso) Menor sobrecarga volêmica Internal use statement goes here. Imunoglobulina Humana no Brasil IMUNOGLOBULINA FABRICANTE Endobulin Kiovig Baxter Endobulin S/D Baxter Flebogamma Grifols Octagam Octapharma Imunoglobulin Blausiegel Sandoglobulin Meizler Pentaglobulin Biotest Ebeline LFB Vigam Meizler Internal use statement goes here. Imunoglobulina Humana no Brasil IMUNOGLOBULINA ESTABILIZANTE Endobulin Kiovig Glicina Endobulin S/D Glicose Flebogamma Sorbitol Octagam Maltose Imunoglobulin Maltose Sandoglobulin Sacarose Pentaglobulin Glicose Ebeline Sucrose Vigam Sucrose Glicina Albumina Internal use statement goes here. Imunoglobulina Humana no Brasil IMUNOGLOBULINA FORMULAÇÃO Endobulin Kiovig Líquido Endobulin S/D Liofilizado Flebogamma Líquido Octagam Líquido Imunoglobulin Líquido Sandoglobulin Liofilizado Pentaglobulin Líquido Ebeline Liofilizado Vigam Líquido Internal use statement goes here. Imunoglobulina Humana no Brasil IMUNOGLOBULINA OSMOLALIDADE MOsmol/Kg Endobulin Kiovig 267 Endobulin S/D >240 Flebogamma 308,6 ± 6,2 Octagam <350 Imunoglobulin N/D Sandoglobulin N/D Pentaglobulin N/D Ebeline >240 Vigam >240 Internal use statement goes here. Imunoglobulina Humana no Brasil IMUNOGLOBULINA SÓDIO Endobulin Kiovig NÃO Endobulin S/D sim Flebogamma Sim Octagam Sim Imunoglobulin ND Sandoglobulin Sim Pentaglobulin Sim Ebeline Sim Vigam Sim Internal use statement goes here. Imunoglobulina Humana no Brasil Imunoglobulina IgG % Total IgG 1 % IgG2 % IgG3 % IgG4 % IgA Endobulin Kiovig >98 =59,6 =26,6 =3,4 =1,7 0,03mg/mL Endobulin S/D ≥95 50-80 20-50 <0,5 1-3 0,03mg/mL Flebogamma =95 69,9 28,2 1,3 0,87 <0,05mg/mL Octagam ≥95 65 26 6 3 <0,1mg/mL Imunoglobulin N/D N/D N/D N/D N/D N/D Sandoglobulina ≥96 60,5 30,2 6,6 2,8 Pentaglobin ≥95 63 26 4 7 <0,06mg/mL Ebeline ≥97 58,8 34,1 5,4 1,7 <4,5mg/mL Vigam ≥99,98 62 30 7 1 <0,01mg/mL Internal use statement goes here. <0,015mg/m L Imunoglobulina Humana no Brasil IMUNOGLOBULINA AÇUCARES Endobulin Kiovig NÃO Endobulin S/D Glicose 50mg/mL Flebogamma D-Sorbitol 5% Octagam Maltose 100mg/mL Imunoglobulin Glicose Sandoglobulin N/D Pentaglobulin Glicose 27,5mg Ebeline Sucrose Vigam sucrose Internal use statement goes here. Imunoglobulina Humana no Brasil IMUNOGLOBULINA Vel. Máx de infusão mL/Kg/h Enobulin Kiovig 8 Endobulin S/D 15 Flebogamma 3,6* Octagam 2,6* Imunoglobulin N/D Sandoglobulin 2 Pentaglobulin 0,4 Ebeline 5,1* Vigam 2,5* Internal use statement goes here. Atributos da IVIg que impactam a segurança Atributo Motivo pelo qual é importante Referências Não conter açúcar Açúcar- aumenta os efeitos colaterais. Risco aumentado de desenvolver insuficiência renal aguda Sorensen, 2007 Sem sódio Sódio- pacientes com problemas cardíacos; podem estar associadas com uma osmolaridade mais alta Gelfand, 2003 Osmolaridade fisiológica Hiperosmolar – alterações hemodinâmicas e trombose Sorensen, 2007 Sem maltose Maltose- pode elevar falsamente os resultados de glicemia o que pode induzir a administração excessiva de insulina, > risco significativo à segurança (fatal) FDA, 2009 pH baixo Outros pH > IgG dímeros e agregados; > risco efeito adverso. Kreil, 2004 Internal use statement goes here. Os atributos que podem afetar os resultados de segurança Relação dos fatores de risco de pacientes com os fatores de risco de IVIg (Sorenson, 2007) Fatores de risco de IVIg Fatores de risco do paciente Carga do volume Danos cardíacos x Disfunção renal x Risco tromboembólico x Diabetes Teor de açúcar X Teor de sódio Osmolaridade x x x x x x x x x x x x pH X Doença vascular x Pacientes idosos (>60 anos) x Neonatais x X Internal use statement goes here. x Diferenças na Segurança Característica BAXTER GRIFOLS BLAUSIGEL LFB KIOVIG Flebogamma Immunoglobulin Tegeline Sódio Não sim sim sim Açucar Não sim sim sim 240 a 300 270 a 340 ND 300 a 480 Sim Não ND sim Osmolaridade (mOsmol/Kg) Subclasses IgG Internal use statement goes here. IVIG TOLERABILIDADE REAÇÃO KIOVIG FLEBOGAMMA OCTAGAM FREQUÊNCIA 4% 8% 15% LEVE 87,5 59 7 MODERADA E GRAVE 12,5 41 28 Internal use statement goes here. Tolerabilidade-reações adversas à IVIg Frequência- 4 a 57% > Leves Leve- comuns (cefaléia, náusea,vômito) Moderado Grave-raras (<1%) Incomuns –TRALI (lesão pulmonar associado à transfusão), hemólise Extensão: Local Sistêmico 1. George JN, et al. Blood. 1996;88:3-40. 2. Shad AT, et al. Pediatr Drugs. 2005;7:325-336. 3. Shah S. Am J Health-Syst Pharm. 2005;62(16 suppl 3)S5-S11 Internal use statement goes here. Reações Adversas Graves- IVIg Meningite asséptica 1988 - 1ª descrição diferentes preparações liofilizada ou não maioria dos casos tratamento P.T.I velocidade de infusão > dose antecedentes de enxaqueca > 1º. Ciclo recuperação em 5 dias em média Internal use statement goes here. Reações Adversas Graves- IVIg Insuficiência renal aguda relacionado com dose maioria no primeiro ciclo desenvolveu disfunção renal (Creatinina sérica ≥ 1,4 mg/dL) maioria outros fatores de risco para d.renal (D. Mellitus, Hipertensão) > 65 anos paraproteina em uso de outras drogas nefrotóxicas Desidratação FDA – 122 pacientes com IRA 17 pacientes → óbito 90% relacionado com sucrose (estabilizante) nefrose osmótica Internal use statement goes here. Reações Adversas Graves- IVIg Trombose rara (0,6%) - potencialmente fatal diferentes preparações -liofilizada ou não maioria – dose 2g/Kg/ciclo primeiras 24 horas maioria no primeiro ciclo Maioria tem fatores de risco: trombose anterior, AVC anterior,hipertensão, estenose a. Carótida trombofilia aumento de viscosidade sanguínea Internal use statement goes here. Reações Adversas Graves- IVIg > reações nas primeiras 72 horas > fase "loading " > dose Reação anterior Uso crônico Processos inflamatórios e infecciosos Internal use statement goes here. Cuidados e precauções ao administrar IVIg Hidratar o paciente previamente Verificar se paciente é hipertenso, diabético, defic. de IgA Monitorar o paciente periodicamente Se hipertenso, controlar os níveis pressóricos previamente Fazer teste pré-medicação Não usar diurético de alça juntamente com IVIG Internal use statement goes here. Internal use statement goes here. Internal use statement goes here.
