Antipsicoticos - Fármacos - actona

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Aula de Aurigena – Neurolépticos ( Antipsicóticos)
Começa falando da novela das oitos Caminhos da Indias (are baba). Mostrando a diferença da psicose e
de psicopatia.
A psicopata – Yvone . Distúrbio de comportamento e este nasce com vc. Não tem tratamento
farmacológico para distúrbios de comportamento. É uma alteração genética e fenotípica, relacionada com
o ambiente. Os indivíduos apresentaram quadros mais graves a mais leves e existem casos que são
considerados moderados. Então por exemplo quando vcs vêem um serial killer é uma psicopatia e não
uma psicose. Esses indivíduos têm distúrbio no comportamento. E o que está acontecendo como sistema
biológico dele? O sistema límbico que é a parte do nosso SNC responsável pelas nossas emoções. Nesses
indivíduos existe uma desconexão entre o sistema límbico e o indivíduos. Não existe uma conexão
perfeita. Existem métodos como a ressonância magnética que mostra alterações no sistema límbico
quando submetido a imagens que tendem a gerar emoções. No psicopata não se observa alteração no
sistema límbico denotando que em relação às emoções eles não sofrem estímulo no sistema límbico. O
que mostra é que eles são estimulados pelo prazer, pelo status e são indivíduos individualistas e egoístas
que não conseguem exibir uma relação de afeto e emoção com outras pessoas. Quando se pensa em
colocar um psicopata em um manicômio e dar medicamentos o que se vê é que o efeito do medicamento
é apenas um tranqüilizante maior que vai tirar a força e o vigor dele para fazer o que gosta. Quando se
tira do remédio o que se observa é a volta do prazer e ele volta a praticar o que lhe apraz. Graus mais
leves e moderados não têm quadros de matar uma pessoa. Têm ambição como de ganhar dinheiro a todo
custo independente do preço a pagar. O que acontece então?
Normalmente quando uma pessoa passa por um momento ruim, na área de memória
desencadeia-se um estímulo de evitação, gera o que chamamos de consciência. O que nos faz deitar a
cabeça no travesseiro e dormir em paz. Nos psicopatas é diferente ele têm desconexão com essa área e
tornam a repetir os atos maldosos sem ter a noção de consciência tranqüila. Dizem que o ser humano tem
dois lados um lado bom e um ruim. Nesses indivíduos o que se observa é que eles tem um flash de
bondade que os traz para nossa realidade.... fala do caso do homem que mantinha a filha em cativeiro e
que tinha filhos ela.....e que em um momento de flash quando o filho-neto ficou doente e ele teve que
leva-lo ao hospital. Eles são pegos nos momentos de flash.
Os distúrbios psicóticos são aqueles que vão mostrar quadro de esquizofrenias, com alucinações
e que respondem bem ao tratamento farmacológico. O psicopata tem que ser preso já o psicótico deve
ser tratados e conduzidos de volta a sociedade. São pacientes que apresentam perturbações de raciocínio,
alucinações auditivas, olfativas, visuais, tem alteração no comportamento racional, têm ilusões e
apresentam retração no comportamento social. Mas são tratados por terapia medicamentosa.
Fala do filme mente brilhante, mostrando os mundos que eles vivem: mundo real e mundo
paralelo. No início da década de 60 o tto era eletrochoque, choque insulínico e eletroconvulsoterapia.
Descargas elétricas provocavam a reorganização do pensamento. Quais regiões do SN estão associadas
com essa patologia? Especificamente temos regiões relacionadas ao neurotransmissor que é a Dopamina.
Temos as vias dopaminérgicas: meso-límbica, meso-cortical, Nigro-estriatal e túberoinfundibular. Onde está o distúrbio? Justamente na transmissão meso-límbica e meso-cortical que
comunica o mesencéfalo ao córtex pré-frontal onde tenho a regulação do comportamento racional e
meso-limbica que comunica o mesencéfalo ao sistema límbico, especificamente na amígdala e no
hipocampo. Regiões relacionadas com o comportamento emotivo, agressivo e memória.
O que ocorre nesses indivíduos e o aumento da neurotransmissão dopaminérgica nessas vias
meso-limbica e meso cortical. Na fenda sináptica existe o excesso de dopamina. As outras regiões com a
Nigro-estriatal e a túbero infundibular estão relacionadas aos efeitos adversos quando da utilização dos
medicamentos antipsicoticos.
Os primeiros medicamentos que surgiram foram na década de 50 e o primeiro foi a clorpromazina
(Protótipo) derivados das fenotizinas. Então temos: Clorpromazina, trifluorpromazina, mesolidazina,
tioridazina, perfenazina, flufenazina e trifluopirazina. O que temos sobre esses fármacos: Eles não têm
uma especificidade sobre os receptores de dopamina. Eles antagonizam Dopamina,alfa 1, histamínicos,
adrenérgicos, muscarínicos e 5-HT. Não têm especificidade. Isso permitiu caracterizam que todos os
antipsicóticos têm três efeitos adversos: Hipotensão, sedação e efeito extrapiramidal(EP)
Particularidades:
Clorpromazina e trifluorpromazina têm os três efeitos. Quando comparo com a clorpromazina, a
mesoridazina e tioridazina percebo que estes tem menor EP e maior hipotensão e efeito sedativo. Já a
perfenazina, flufenazina e triflupirazina têm maior EP e baixa hipotensão e ação sedativa. Todos vão
provocar os três efeitos colaterais. A eficácia é a mesmo e o que muda entre eles é em relação aos efeitos
adversos.
Depois disso surgiu o grupo dos tioxantenos que tem o tiotixeno e o clorprotixeno que são semelhantes
à clorpromazina. Não se vê variação na atividade e nem nos efeitos advervos. Ela desenha a molécula e
blá blá blá.
Na década de 60 surge o novo fármaco constituindo o grupo das butirofenonas que tem como protótipo
o haloperidol que para a psiquiatria é considerado o mais famoso dos antipsicóticos. Pq ele deixa de ter
afinidade pelos outros receptores e passa a ter alta afinidade pelos receptores de dopamina.....
[Segue com o próximo colega... bye bye]
Aula de Aurigena
Tratamento das psicoses
0:22 até 0:49
...Então, como o efeito extrapiramidal é o efeito adverso relacionado com neurotransmissão
dopaminérgica, antagonista de receptor D2, ele se transformou muito mais devastador em relação a esse
efeito, mas ele se transformou também muito mais superior, porque como ele tem seletividade pelo
receptor D2, então no tratamento das psicoses ele se transformou superior, certo?
Pergunta de Kenio: Professora, o que é esse efeito?
Aurigena: A gente vai explicar como ele ocorre, certo?
Ádison: Esse haloperidol é um Haldol?
Aurigena: Sim, é o Haldol
Raniere: - Então ele vai diminuir a concentração de dopamina?
Na verdade, ele é antagonista. Na verdade, até 2002, todos os antipsicóticos são considerados
antagonistas de receptores de dopamina. Só em 2002 é que surge um novo medicamento chamado de
Aripiprazol, fabricado no Japão, ainda não chegou ao Brasil, que é considerado um agonista parcial dos
auto-receptores dopaminérgicos. Mas, até então, a gente só tinha antagonista. O paciente tinha os
sintomas de alucinações inclusões (não entendi a palavra direito), comportamento melhorava (a
organização do comportamento racional) melhorava desses indivíduos, e conseguia melhorar o quadro
clinico desses pacientes, que tinham capacidade de retorno da vida social, a assumir atividades
econômicas. No entanto, se observava que esses medicamentos levavam a esse efeito devastador: o
paciente vai apresentar movimentações parkinsonianas, tiques nervosos, como na distonia aguda, vai
apresentar uma sensação de necessidade subjetiva de ficar movimentando os membros inferiores, ele
não pára de andar, efeito chamado acatisia; esse individuo pode apresentar uma síndrome de
movimentação chamada síndrome do coelho, então na região perioral e na do nariz ele fica com uma
movimentação constante, ele pode apresentar síndrome neuroléptica maligna, um quadro caracterizado
por hipertensão, hipertermia e convulsão, que em 10 % dos pacientes pode levar a óbito, e o feito mais
drástico de todos, que é a discinesia tardia. Ela pode se apresentar meses ou anos após o inicio da
terapêutica e é caracterizado por movimentações em ambos os lados do corpo, em que o individuo tem
contrações na cabeça, pescoço, membros superiores, membros inferiores e tronco, em intervalos
regulares e freqüentes. Todos eles são efeitos extrapiramidais!
Então a medicina tava diante de um dilema: tratar um paciente, só que reintegrar o paciente com um
estereótipo. E aí, na década de 90 (esses estudos já se apresentavam desde 1968), um novo
medicamento, a clorpromazina, foi lançado, só que os pacientes que começaram a utilizar esse
medicamento apresentavam agranulocitose e foi retirado do mercado. (A idéia da professora ficou mal
articulada) Só em 1988, início dos anos 90, é que se lançou um grupo de medicamentos novos. Porque
novos? Porque, convencionalmente, todos os antipsicóticos apresentavam, tipicamente, os efeitos
extrapiramidais. Então, como a proposta do grupo farmacêutico é lançar um grupo de medicamentos que
não tenham os efeitos extrapiramidais, esses medicamentos são chamados antipsicóticos atípicos.
Aqueles todos ali são considerados como típicos (aponta para o quadro), porque levam, tradicionalmente,
aos efeitos extrapiramidais. A proposta é que agora surge um novo grupo de fármacos considerados
atípicos. Quais são eles? Clozapina, risperidona, olanzapina, ziprasiclona, quetiapina e aripiprazol. Todos
eles são disponíveis e fornecidos pela UNICAT, com exceção do aripiprazol. Então ao que tudo indica, a
gente tinha o novo grupo de fármacos antipsicóticos, que tirava os pacientes de quadro de esquizofrenia
e que conseqüentemente, não levava aos efeitos extrapiramidais. Isso aqui é um bilhete premiado, num
é? O grande empecilho para o uso desses fármacos é o custo do medicamento. Então, por exemplo, o
custo de um comprimido de haloperidol, o haldol, é 3 centavos e o da olanzapina, o comprimido custa 15
reais- uma caixinha de Ciprex® (Olanzapina) com 28 comprimidos, não dá para terminar o mês, custa 480
a 500 reais. Mas, a maioria dos pacientes é de baixa renda e esses medicamentos se enquadram no grupo
de medicamentos excepcionais: são medicamentos de uso crônico e que devem ser fornecidos pelo
estado. Então quem fornece essa terapia é o estado, o governo. Mas o governo não dá conta. E aí existe
a Portaria nº 846 de 6/11/2002, que regula a entrada dos pacientes na terapia dos antipsicóticos atípicos.
Só pode entrar os pacientes considerados refratários, que não respondem a terapia com mezolidazina,
clorpromazina ou haloperidol. Também pode fazer parte desse grupo aqueles pacientes que apresentam
2 ou mais efeitos extrapiramidais. Quem conhece os efeitos vai arranjar um jeito de driblar a burocracia,
então se observa uma grande confusão, porque alguns pacientes não se enquadram nos requisitos para
utilização desses medicamentos. Por exemplo, no tratamento da abstinência do álcool e da droga, os
pacientes se sentem muito bem com a aplicação desses tranqüilizantes, chamados tranqüilizantes
maiores, porque ajudam no tratamento do quadro de abstinência. Então o médico altera a CID,
classificando esses pacientes como esquizofrênicos, em sendo dependentes de álcool ou drogas, para que
eles possam receber esses medicamentos. Então alguns pacientes que realmente necessitam estão
ficando de fora, e outros que deveriam utilizar outros fármacos, que têm uma possibilidade de outro
arsenal terapêutico, estão alentando a utilização desses medicamentos.
Hugo:
Porque
o
Plasil
também
pode
dar
o
efeito
extrapiramidal?
Aurigena: - Porque a metoclopramida (Plasil®) é antagonista da dopamina, então vai agir na zona do
gatilho quimiorreceptora para controlar a êmese (vômito), assim como todos esses medicamentos tem
atividade anti-emética, então vão agir na zona de gatilho quimiorreceptora. Mas também tem uma
atividade no receptor D2, na região Nigro-estriatal, que está relacionado com esse efeito extrapiramidal.
Qualquer desses antiémeticos, bem como a metoclopramida, que é o Plasil, vai ter capacidade de
atravessar o SNC, antagonizar receptores de dopamina, que estão na zona de gatilho quimiorreceptora,
mas também vão agir nessa região Nigro-estriatal, que está relacionado com esse efeito extrapiramidal.
Kea: - O plasil não está indicado p grávida ainda não, né?
Aurigena: - O plasil não, por esses efeitos. Por uma questão de segurança, se usa o Dramim.
Eu vou mostrar a vocês a seqüência: o que é esse descontrole (descompasse) da musculatura
esquelética?...o que é que se perde?O tônus muscular é mantido... A organização vai ocorrer a nível de
córtex motor. Esse é o sistema extra-piramidal, fora da pirâmide. (Mostra o esquema no quadro).
Primeiro, vai acontecer uma sinapse da área suplementar do Córtex pré-motor com os gânglios da base,
e essas conexões podem chegar diretamente aos gânglios da base - Globo pálido, Putamen, Núcleo
Caudado e Lentiforme - ou indiretamente, via tálamo, daí vai haver uma sinapse que sai dos gânglios da
base para a substância negra e da substância negra para os Gânglios da Base, voltando. Eu tenho uma
comunicação dopaminérgica chamada Nigro-estrital. Essa comunicação vai se dar da seguinte forma: eu
tenho dopamina que vai agir em dois receptores D1 e D2. Se a dopamina interagir com receptor D1, vai
haver ativação da adenilato ciclase, conversão do ATP em AMPc e aumento da concentração de Ca++
intracelular. O aumento da concentração de Ca implica que vai haver exocitose de vesículas sinápticas,
liberando o próximo neurotransmissor, que vai voltar para o córtex motor primário e via feixe
paraespinotalâmico, vai ter a liberação de acetilcolina na placa motora da musculatura esquelética e,
conseqüentemente, o músculo vai contrair, tonificar.
Se a dopamina, no entanto, interagir com o receptor D2, o que é que vai acontecer? O receptor D2 é
considerado um agonista inverso, então a proteína G não vai ser ativada, ela vai ficar inibida. Se ela vai
ficar inibida, essa cascata aqui ativando a adenilato ciclase e aumentando o 2º mensageiro não vai
acontecer. Mas como é agonista inverso, significa dizer que alguma alteração vai ocorrer aqui. Por quê?
Porque vai haver abertura de canais de Potássio. O Potássio vai sair , o neurônio vai hiperpolarizar, não
vai haver exocitose de vesículas sinápticas: o próximo neurotransmissor está bloqueado e essa via aqui
não vai acontecer. Então a acetilcolina não é liberada e a musculatura vai relaxar.
Quando eu uso um medicamento antagonista, como o Haloperidol, ele tem preferência
pelo receptor D2, então o antagonista é um medicamento que vai se colocar aqui para evitar que a
dopamina o faça, só que o receptor D1 está interagindo ainda com a dopamina, e a via que estaria em
estado de equilíbrio (o receptor d1 e o receptor d2 estão em sintonia, em equilíbrio)... se eu uso agora
um fármaco que antagoniza essa via, essa via fica aberta e sem controle. Então, todo tempo, vai haver
despolarização e liberação de neurotransmissor e, conseqüentemente, liberação de acetilcolina na placa
motora, não vai parar de contrair a musculatura na placa motora. Então: o haloperidol vai bloquear D2 e
o D1 fica aberto. Quantos receptores existem por cada neurônio, em média? Aproximadamente mil. Então
a gente tá sendo muito racional em fazer uma prova de farmacologia pedindo essa explicação. Até onde
o livro alcançou.
Só um adendo: aqui não existe só o receptor de dopamina, existe também o receptor de glutamato, que
é um neurotransmissor excitatório, receptor de adenosina (receptor 2A), receptor para alguns
aminoácidos (aspartato, adenosina) e que hoje... [claro esses conhecimentos vocês não vão botar na
prova,] mas que a gente sabe que a deflagração dessas exocitose ela vai se dar porque a utilização do
haloperidol aqui, com o tempo, vai fazer com que haja uma resposta do neurônio, através da regulação
da transcrição genética. Então já foi identificado que quando esse aqui é inibido, o neurônio responde
transcrevendo receptores para outros neurotransmissores que são excitatórios. Então aumenta-se a
síntese de receptores 2A, para adenisona, e de receptores para glutamato. Por isso que essas exocitoses
vão acontecer. Hoje, se vê pesquisas em ratos, onde ainda quem é o melhor psicótico? Haloperidol. Qual
a idéia? Evitar esse efeito extrapiramidal utilizando o haloperidol. As pesquisas são feitas de (não
entendi?)... o animal toma haloperidol mais o antagonista de glutamato e mais o antagonista de
adenosina e ele não apresenta o efeito extrapiramidal. Então ao que tudo indica essa via de sinalização é
a mais correta. Realmente, quando você antagoniza um receptor, automaticamente, com o tempo, você
regula a transcrição genética de outros receptores. Isso vai dar certo? Há uma distância muito grande
entre ensaios pré-clínicos e o que vai chegar na clínica. Porquê? Porquê quanto mais você tá desregulando
sinapses, neurotransmissão, maior a possibilidade de você tem de tá agindo em outros receptores, então
será que esses indivíduos vão ter depressão? Também é um distúrbio. Ninguém sabe. Até que isso
aconteça, tem-se de elucidar-se melhor que esse processo de controle da movimentação esquelética não
se dá unicamente por interação com receptores de dopamina, mas essa via tava sinalizando com a síntese
de receptores para outros neurotransmissores. Então, quando vocês forem cobrados na prova e for
perguntado o que causa o efeito extrapiramidal é importante que vocês saibam dessas vias
fisiologicamente e que, do ponto de vista biológico, o antagonismo do haloperidol tem preferência pelo
receptor D2, que é um agonista inverso. Então antagoniza essa via, que é inibitória e tá bloqueada. Mas a
via excitatória com D1 tá livre e continua atuando. Vocês vão ter de explicar na prova falando somente de
dopamina e de seus dois receptores: D1 e D2. Novamente: Possivelmente, o efeito extrapiramidal se deve
pelo antagonismo do receptor D2, conseqüentemente o processo de interpolarização (ou seria
hiperpolarização, não entendi???) de D1 não vai ocorrer, pois a via relacionada com a via excitatória do
receptor d1 vai estar ativa, dopamina continua interagindo com essa aqui e conseqüentemente
despolarizando, levando a exocitose de vesículas sinápticas de neurotransmissores excitatórios, que vão
fazer com que acetilcolina seja liberada na placa motora da musculatura esqueléticas. Se vocês
perguntarem ao psiquiatra: Paciente começou a fazer uso desses antipsicoticos... porque os novos
antipsicoticos não têm esse efeito extrapiramidal? Porque a afinidade deles não é pelo receptor D2, mas
pelo receptor D3. Onde estão os receptores D3? Nos neurônios pré sinápticos, nos auto- receptores, na
região meso-límbica e meso-cortical. Então o que é que os antipsicóticos vão fazer ?
Anti-psicóticos (Prof. Aurigena, 11/03/09) ( 0h:50min – 1h:17mim )
Obs.: o que está sublinhado é pq fiquei com dúvida.
Os novos anti-psicóticos têm afinidade por esses receptores aqui: D3. Os atípicos têm afinidade pelos
receptores D3. Então, na patologia, a explicação biológica para a psicose é que o quê? Existe exacerbação
de qual neurotransmissor? Dopamina. Clinicamente, o que é que se utiliza? Medicamentos que são
antagonistas... Os típicos que eram antagonistas e tinham preferência pelos receptores de D2. Então o
antagonista está aqui, ia bloquear essa via que está aqui, tá certo? E conseqüentemente, são antagonistas
dessa via aqui. O que é que se observa quando se vai tratar um paciente com Esquizofrenia? Vcs vão
perguntar ao médico... Vcs vão ver que ele vai dizer o seguinte: o paciente fica tranqüilo, sedado, mas os
efeitos contrários às alucinações só vão ser vistos 4 semanas ou até 6 meses após iniciada a terapia. Fica
calmo, sedado, tranqüilo, diminui a agressividade desse paciente, mas as alucinações só vão ser
controladas meses após a utilização desses medicamentos. Pq? Pq a ação deles não seria aqui, mas seria
aqui. A dopamina, por exemplo... Vcs já ouviram falar naquela história: “de médico e louco, todo mundo
tem um pouco”? Então imagine: num momento de excitação, de exacerbação de emoção. Emoção e
prazer estão relacionados com dopamina. Só q o meu sistema está bem regulado. Pq se eu tenho um
excesso de dopamina no meu sistema límbico, eu estou emocionado, feliz, exaltado, eu tenho q voltar pra
uma fase down, eu tenho q voltar pra controlar e ter um comportamento mais racional. Então nos
indivíduos normais, o q é q acontece? O excesso de dopamina vai fazer com q essa dopamina haja nos
auto-receptores. E o q é q os auto-receptores vão fazer? Epa, está produzindo dopamina demais! Pára de
produzir... Tem muita dopamina. Então, nesses locais aqui, D2 e D3 nos auto-receptores, são receptores
acoplados à proteína G que vão inibir a adenilato ciclase e que vão abrir canais de potássio,
hiperpolarizando esse neurônio. Essa hiperpolarização, então, vai implicar em que? Na regulação da
transcrição genética de uma enzima chamada tirosina hidroxilase. Vcs lembram daquela cascata de
conversão de tirosina, chegando até DOPA? Num tem a tirosina hidroxilase? Vai ser inibida a ação dessa
enzima e conseqüentemente vai haver uma regulação para baixo, uma down regulation. Nos indivíduos q
tem Esquizofrenia, prontamente o q é q vai acontecer? Essas vias não estão funcionantes, não estão
operantes. Pq motivo? Ninguém sabe o pq. Aí é q está a patologia. Isso não está acontecendo. Então, leva
tempo para essa resposta acontecer. Pq? Pq o meu medicamento... eu tô falando q essa down regulation
ela vai ocorrer pq? Pq a dopamina manda o comando. Parou! Vamos inibir o sistema! Q vcs estão com
muita dopamina na fenda! Mas nesses indivíduos a dopamina não consegue comandar, não consegue
controlar. É um problema da dopamina? É um problema do receptor? O q é q se usa? Antagonistas.
Antagonistas vão agir onde? Vão agir nos auto-receptores. O q é q eles vão fazer? Eles vão bloquear essa
via aqui. Essa via aqui não iria mandar o comando pra dopamina diminuir a produção e,
conseqüentemente, o indivíduo ter a s suas emoções controladas? Pois bem, essa via vai está
antagonizada. Mas a via estimulatória. Tem uma via estimulatória aqui, oh, por adenosina... vai continuar
agindo. Então, clinicamente o q é q vcs vão ver? Os indivíduos têm até exacerbação nos primeiros
momentos de uso, nas primeiras semanas de uso de anti-psicóticos. Todos eles têm exacerbação das suas
ilusões, das alucinações. Pq? Essa via não está antagonizada? Se ela funcionava alguma coisa, agora ela
está totalmente bloqueada pelos medicamentos. (Alguém pergunta: vc tem muita dopamina, certo?) Vc
tem muita dopamina. Normalmente, se vc é um indivíduo normal, qual é comando q a dopamina vai dar
para os seus receptores? Pára de produzir dopamina. Nesses indivíduos, o comando não funciona. É um
problema do receptor? Eu não sei. É um problema da dopamina? Tbm não sabemos. Nesses indivíduos vc
vai usar o q? Todo princípio do tratamento da psicose se dava em cima de q? Ela se dava em cima de
antagonismo de receptores. O q é um antagonista, gente? Qual a diferença entre antagonista e agonista?
Na hora q eu disse q a dopamina agia aqui em D1 e D2, dopamina aqui em D1 é o q? Agonista. E em D2?
É agonista nos dois. A relação chave-fechadura sempre vai ser entre agonista e antagonista. Sempre tem
q haver a ligação do fármaco com o sítio de ligação. Somente os fármacos considerados agonistas vão
conseguir deflagrar uma reação, uma sinalização no meio intracelular. O agonista inverso eu não sei a
cascata de sinalização, mas eu sei q ele abre canais de potássio. Isso quer dizer o seguinte: quando houver
(???), vc tem q estar gerando potenciais de membrana, potenciais de ação pra abrir o canal. Então, alguma
cascata de fosforilação está ocorrendo aí dentro da célula. O antagonista apenas ocupa o lugar do
receptor, mas ele não deflagra nenhuma reação dentro do neurônio, dentro de qualquer célula. Então,
quando eu uso antagonistas de dopamina, eu apenas estou ocupando aqui. Eu não estou fazendo nada
aqui dentro. Se existiria alguma via... Veja só! Vários neurônios, vários receptores, uns controlados pelos
outros. Eu estou dizendo a vcs aqui q adenosina é estimulatório, na hora q a dopamina, em mim, q é
normal, quisesse agir nos receptores 2A, D2 e D3, inibindo a via, inibindo a síntese de tirosina hidroxilase,
o 2A estaria bloqueado, pq ele é estimulatório. Agora na hora q eu faço o antagonismo, a minha via q
poderia sinalizar de uma forma inibitória, vai estar bloqueada. Só o 2A vai estar aqui. (Alguém pergunta
uma dúvida) Vc só vai melhorar com o tempo. Vai ocorrer o q a gente chama de internalização,
digitalização de receptores. E essa internalização de receptores vai mandar o comando lá pra o DNA
reduzir a transcrição genética de tirosina hidroxilase. É o tempo... com o tempo é vai ocorrer o processo
de internalização. E com essa internalização, gera cascatas de fosforilação. Isso não é de uma hora pra
outra, nem um dia pro outro. Leva tempo. Mas aí vcs vão dizer o seguinte: isso é uma viajem. É não. Pq já
tem remédio, como o aripiprazol, q é um agonista desses auto-receptores. Ele faz um papel semelhante
à dopamina. A dopamina normalmente num era pra agir no D2 e no D3 inibindo a tirosina hidroxilase? O
aripiprazol é agonista! Raniere: Mas ele num agiria nos pós-sinápticos tbm, não? Não, pq ele só age no
D3. D3 está nos auto-receptores. Então assim, tirou um pouco desses medicamentos a culpa de levar ao
efeito extra-piramidal pq eles agem nos receptores D3. Com o passar do tempo ocorre o q a gente chama
de internalização ou digitalização de receptores. E esse processo de internalização tem implicações em
termos de fosforilação, isso vai regular a transcrição genética. Se vc me perguntar: qual o caminho? Eu
não sei. Eu só sei q isso não é viajem não. Não é viajem pq existem hj remédios... a gente já tem um
remédio protótipo, possivelmente deve ser muito imediato o efeito anti-alucinógeno, pq quando eu
esperaria a reação de regulação da transcrição genética, eu já estou automaticamente usando um
medicamento q iria fazer esse comando. Então possivelmente as respostas dele já ocorreriam em poucos
dias ou semanas. Eu já teria uma alteração em tornos de alucinações, em termos de ilusões desse
paciente. Raniere: todos eles agem assim? Não, só o aripiprazol. Raniere: E qual o nome comercial? A
gente ainda não tem esse no comércio, ainda não está disponível aqui no Brasil. Certamente ele vem com
um custo exorbitante. Quando chegar vai ser uma boa promessa. Raniere: e qual deles tem q fazer aquele
controle rigoroso de glicemia? É a clozapina. Tem q fazer exames hematológicos semanais. E aí esse é um
empecilho. Pq o Hospital João Machado não usa. Primeira escolha. Então, gente, aqui primeira escolha.
Primeira escolha é a risperidona e a clozapina. Então o Machado prefere a risperidona à clozapina, pq eles
fazem controle hematológico em serviço público, aí leva tempo. Não tem como fazer, certo?! A
risperidona, no entanto, é entra nesse grupo aqui como atípico, mas ela é considerada um atípico dosedependente. Pq o uso desse medicamento acima de 6mg leva ao efeito extra-piramidal. Se vc aumentar
a dose, vai levar ao efeito extra-piramidal. Verifica assim um descompasso entre típico e atípico, mas ele
não devia está dentro desse grupo. A zipraziclona tem uma grande desvantagem, pq ela pode levar a
alteração do intervalo QT, conseqüentemente arritmias cardíacas. A olanzapina é aquela q a indústria
farmacêutica mais tem trabalhado. Trabalhado na forma comercial. Sem dúvida, é dentre eles o mais caro
e conseqüentemente a gente está fazendo agora um histórico dele, certo?! Com 500 pacientes, pra ver
se o paciente apresenta síndrome metabólica quando da utilização da olanzapina. Pq? Pq as vantagens
do ponto de vista econômico do paciente utilizar a risperidona à olanzapina. Olanzapina já seria uma
escolha... assim como a olanzapina, ziprasidona e quetiapina já seriam uma segunda escolha, quando o
paciente não se adapta nem a clozapina, nem a risperidona. O q acontece é que 85% dos pacientes já
entram direto na olanzapina. Não é essa a ordem. Mas é isso q a gente ver na prática. Se vcs forem lá pro
João Machado, vão ver q o Ziprex® está ganhando de todo mundo. Sem o paciente ter passado por
nenhuma das duas terapias. Então, pq é realmente nova, questão de divulgação, de trabalhar mais, de
realmente convencer comercialmente ou financeiramente os médicos pra usarem a clozapina. Mas a
olanzapina estaria relacionada com quadros de hipertensão, quadros de diabetes e quadros de aumento
de colesterol dos pacientes, colesterol LDL. E o aripiprazol q é a grande promessa, q é... o único q é
agonista parcial. Veja só! Ele ainda nem é total. Quer dizer, que realmente é o composto endógeno. Então
parece que se trata de um defeito na síntese de dopamina desses indivíduos. Não sabe o motivo pelo
qual, mas a dopamina parece ser uma molécula com algum grupamento alterado, defeituoso, pq mesmo
assim na hora q o aripiprazol não consegue ter o mesmo efeito q a própria dopamina, q é o composto
endógeno... Então, vc ver parcialmente os efeitos clínicos quando comparado com o protótipo q é o
próprio composto endógeno, q é o neurotransmissor funcionante e operante. (Alguém tira uma dúvida)
É exatamente, é a grande promessa dele. Veja só, têm efeitos extra-piramidais, como discinesia
tardia, que só vão aparecer daqui a 20 anos. Esses medicamentos têm tempo de vida pra isso? Não. Todos
esses medicamentos aqui são protegidos por lei de patente, não têm nem 20 anos de uso. De uso não, de
patente. De uso têm menos tempo ainda. Uns têm menos tempo ainda. 13 anos q eles tão aí no mercado,
5 anos, 7 anos... então, a gente precisa ainda de tempo de observação pra realmente afirmar q eles não
estão levando a efeitos extra-piramidais. Pq existem efeitos extra-piramidais mais tardios e inclusive mais
devastadores, pq? Pq a discinesia tardia, mesmo q vc tire o fármaco, é irreversível. Muito chocante! Não
sei se vcs já viram... Bom, na via túbero-infundibular... Nessa via aí, eu teria o controle da liberação de
prolactina. E aí o q é q acontece? O D2 vai inibir a secreção de prolactina. Quando eu tenho o antagonista,
o q é q vai haver? Vai haver uma hipersecreção de prolactina. Isso pode levar a ginecomastia, galactorréia,
se observa tbm uma diminuição da liberação do hormônio do crescimento, uma diminuição da liberação
de gonadotrofina. São alguns dos efeitos observados nessa via túbero-infundibular. Quimicamente a
ginecomastia, a galactorréia... o q se observa são variações hormonais... o hormônio do crescimento
diminui, o hormônio de liberação da corticotropina tbm vai diminuir. Kenio: Mas a dopamina
normalmente inibe a liberação da prolactina? Não, a dopamina no D2 vai inibir. (aqui ficou meio confuso)
Vc num está usando uma antagonista? Kenio: e o hormônio do crescimento, tbm vai aumentar? Não, vai
inibir. Agora a gente não sabe dizer ao certo q via é essa, como têm vários neurotransmissores, se ele vai
agir numa via D1, a gente não sabe. Especificamente não é explicado. Enquanto nessa via túberoinfundibular, para prolactina já está elucidado pq D2 é uma via inibitória, para o hormônio do crescimento
e para o hormônio de liberação da corticotropina a gente ainda não sabe qual o caminho ou q tipo de
receptor, afinal a gente não tem só D2, a gente tem D1, D2, D3, D4 e D5. E quem são os receptores q se
conhecem? D1, D2 e D3. D4 a gente ainda não sabe se atua... somente sabe q eles são auto-receptores,
mas não sabe se eles existem nos receptores pós-sinápticos. E D5 ainda não sabe ainda em que tipo de
receptores ele pode atuar. A gente sabe assim... a gente ver o efeito final, mas vc saber a cascata desse
efeito, vc desconhece. Hugo pergunta algo q não entendi. Antagonistas, eles demoram. Eu disse a vcs...
Vc dão o medicamento anti-psicótico, prontamente observa um efeito. Então, o paciente fica mais
tranqüilo, menos agressivo. No entanto, as alucinações e ilusões persistem. Demora um tempo pra elas
serem controladas. Pq demora? Pq isso não tem implicações numa via pós-sináptica, teria implicações
numa via pré-sináptica. E na via pré-sináptica, o q é q vai acontecer? Deveria, normalmente, a dopamina
inibir a transcrição de tirosina hidroxilase e conseqüentemente diminuir a sua própria síntese. Quando eu
uso o medicamento, ele é antagonista, ele vai bloquear essa via. E ao bloquear essa via, ele deixa uma via
estimulatória frouxa, aberta. Só com o tempo, é q eu vou ter um processo de internalização de receptor.
Seria esse resultado de internalização, de digitalização, desenssibilização de receptores, q levaria a uma
regulação dos receptores. Bom, até onde chegam os livros, né? Raniere: Essa figura está dizendo q em
algumas vias vai aumentar a liberação de DA e em outras vai inibir a liberação de dopamina, né? O mesmo
fármaco, assim, a mesma ação... Pq assim, na via meso-cortical está tendo um aumento da liberação da
dopamina e nas vias meso-límbica e nigro-estriatal está tendo uma inibição da liberação. Mas depende,
veja só! Depende do tipo de Esquizofrenia. Vcs já viram os tipos de Esquizofrenia? Existem vários tipos.
Acho q são 20 e poucos. Existem duas mais comuns q são a Esquizofrenia Epifrênica e a Esquizofrenia
Paranóide. A Esquizofrenia Paranóide é caracterizada por sintomas positivos e a Esquizofenia Paranóide
ou ???, o indivíduo vai apresentar o retraimento social, de isolamento, ele não vai ter esse
comportamento excessivo da dopamina. Mas os dois lados, seja um ou seja outro, ambos são
considerados como Esquizofrenia. Então, certamente, em uma dessas patologias ocorrem, por exemplo,
sintomas negativos com indiferença, apatia, então nessa região aqui do córtex pré-frontal, via mesocortical, vc vai ter o q? No indivíduo vai estar inibida essa via. No entanto, para a sintomatologia de
alucinações, vc deve ter oq? Na via meso-límbica, vc tem exacerbação das emoções vc poderia ter um
efeito maior desses medicamentos. Então depende do tipo de Esquizofrenia. E aí assim, clinicamente eu
não sou médica, eu não posso afirmar que efeitos ou q alterações vc teria numa região ou outra. E aí
quando vcs estiverem na Psiquiatria, vcs tirem essa dúvida. Só pra vcs verem aqui, os tipos de
Esquizofrenia: Paranóide, Epifrênica, Catatônica. Inclusive essas Esquizofrenias podem levar a um
aumento do tônus muscular em alguns pacientes. Indiferenciada, Depressão Esquizofrênica, PósEsquizofrênica, Residual, Simples, outros tipos e as inespecificáveis. Olha aqui outros tipos. Aqui no
Hospital João Machado a gente tem um percentual de indivíduos q têm Esquizofrenia Paranóide,
aproximadamente 40% dos pacientes, contra 5% dos pacientes com Epifrênica. O que se diz q esses
medicamentos anti-psicóticos atípicos, o q é q se observa? Se eu tenho dificuldade no tratamento, por
exemplo, daquelas esquizofrenias consideradas como tendo sinais negativos, como na Epifrênica, vc tem
mais dificuldade de tratar esses casos. Aqui o mecanismo de ação... Vcs encontram isso aqui no Goodman,
bem “facinho”. A professora começa a explicar a imagem do slide, q tem no Goodman: Então eu tenho o
neurônio aqui pré-sináptico e pó-sináptico. Veja aqui o controle da síntese de dopamina, exatamente pela
tirosina-hidroxilase, no qual vc tem o controle do sistema pelos receptores D2 e D3, e de adenosina, onde
adenosina aqui estimula a proteína G e o D2 e o D3 mantêm a proteína G no estado inibido, por isso que
são considerados aqui, nesse sistema, como agonista inverso. E aqui é a via onde tem D1, q é uma via
estimulatória, formando segundo mensageiro, q é o AMP-c e o D2, ele é inibitório. Os efeitos adversos, as
regiões mais implicadas q são a Nigro-estiatal e túbero-infundibular. O sistema piramidal, o sistema extrapiramidal, onde existe o controle dos movimentos. Como se classificam, vcs já viram: típicos e atípicos.
Aqui estão os anti-psicóticos disponíveis no Brasil, os típicos: clorpromazina, teoridazina. No Hospital João
Machado, quais os q a gente tem disponíveis? Clorpromazina e Haloperidol. E os atípicos, q são:
quetiapina, clozapina, risperidina, olanzapina, ziprasidona e aripiprazol. Quetiapina, clozapina, risperidina,
olanzapina e ziprasidona estão disponíveis no Hospital João Machado, pela UNICAT. Aqui é o custo do
tratamento com esses medicamentos. Olanzapina de 10mg, o comprimido é de R$ 15,15. Da
clorpromazina, é 3 centavos de Real, que é o Haloperidol comprimido. O uso dos anti-psicóticos está
regulamentado por essa portaria 846. Poderão ser incluídos nesse protocolo... aí, aqui a gente coloca aqui
a justificativa.
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