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Aspectos anatomo-patologicos do
Linfoma não Hodgkin na infância
e Adolescência
Congresso Brasileiro de Oncologia
Pediátrica
São Paulo 18 de novembro de 2004
INTRODUÇÃO
• O linfoma não Hodgkin é uma doença
neoplásica sistêmica, constituída por células
linfóides cujos precursores ou suas
subpopulações sofreram transformação
maligna; é uma neoplasia de células do
sistema imune, as quais estão distribuídas
pelo organismo.
Linfoma não Hodgkin na
infância e adolescência
• LNH no adulto: apresentação de curso
indolente, baixo grau ou grau intermediário
de malignidade histológica
• LNH na criança: apresentação de rápido
crescimento, curso agressivo e grande
capacidade de disseminação
Leucemias
37,2
Tumores do SNC
26,6
LINFOMAS
Carcinomas
Tumores de partes moles
24
14,5
11
Tumores germinativos
10,5
Tumores ósseos
8,5
Tumores do SNS
8,3
Tumores Renais
6,8
Retinoblastoma
3
Tumores Hepáticos
Outros
Percentual de
incidência de
câncer em crianças
e adolescentes
menores de 20
anos
SEER 1975-2000
1,7
0,8
Incidência por 1000 000
Neoplasias malignas diagnosticadas
entre 15 e 30 anos de idade U.S. SEER, 1975-1998
Cavidade Oral
Partes Ósteo Articular Faringe
Moles
Sistema
3%
2%
3%
Respiratório
Digestório
2%
4%
Linfomas
Mama
20%
5%
Leucemias
Pele
6%
15%
SNC
7%
Genital
Feminino
10%
Sistema
Endócrino
11%
Genital
Masculino
11%
Linfomas na infância e
adolescência
• Classificação REAL 1994 e a Classificação
WHO 1995 das neoplasias hematológicas :
– “ Combinação de achados morfológicos,
imunofenotípicos , genéticos e clínicos,
estratificada pela linhagem em: mielóide,
linfóide, de mastócitos e histiócitos.”
– A classificação das neoplasias linfóides
compreende : neoplasias B, T/NK e Doença de
Hodgkin
Linfomas não- Hodgkin na
infância e adolescência
• Linfomas de células precursoras
(linfoblásticos)
– T (Neoplasias de células T precursoras)
– B (Neoplasias de células B precursoras)
• Linfomas de células periféricas (maduras)
–B
–T
Linfomas não- Hodgkin na
infância e adolescência
• Linfomas de células B periféricas
– Linfoma de Burkitt/Leucemia de células de
Burkitt (FAB L3)
– Linfoma difuso de alto grau Burkitt-like
– Linfoma difuso de Grandes células B
– Outros raros: Linfomas foliculares e de Zona
marginal (MALT)
Linfomas não- Hodgkin na
infância e adolescência
• Linfoma de Burkitt:
– WF: Pequenas células não clivadas
– WHO/REAL: Linfoma de células B periféricas
de tipo Burkitt
– Incidência: 40% dos LNH na infância, 3 a 4 %
de todas as neoplasias pediátricas
diagnosticadas por ano nos EUA (Cairo &
Perkins 2000)
Linfomas não- Hodgkin na
infância e adolescência
• Linfoma de Burkitt: t (8;14)(q24;q32) e
suas variantes ou presença de rearranjo
c-MYC. Análise citogenética é
recomendada em todos os quadros
leucêmicos. Os linfomas de Burkitt ou
Burkitt-like têm alto índice de Ki67
(próximo a 100%).
Linfomas não- Hodgkin na
infância e adolescência
• Burkitt-like : categoria não reprodutível, com
somente 50% de concordância entre os
patologistas com achados superponíveis aos do
Linfoma de Burkitt e Linfoma difuso de
grandes células B.
• A distinção entre Linfomas não Hodgkin
difusos de grandes células B e os Linfomas
Burkitt-like permanece problemática, mesmo
em material bem fixado.
“ The difficulty in diagnosing high grade Burkitt-like
lymphoma has been documented, with only 53%
reproducibility among expert pathologists even after
consideration of clinical, morphologic, and
immunophenotypic variables.”
Linfomas não- Hodgkin na
infância e adolescência
• Crianças: Burkitt-like comportamento
biológico similar aos Burkitt
• Adultos: grupo heterogêneo.
• Proposta de 03 subcategorias: endêmico,
não endêmico e associado à
imunodeficiência.
CD20
Linfomas não- Hodgkin na
infância e adolescência
• Linfoma difuso de grandes células B
–
–
–
–
Linfomas grande células B mediastinal/tímico
Linfomas do SNC
Linfoma com quadro de derrames (efusões)
Cutâneo: linfoma centro folicular cutâneo,pode lembrar
linfoma nodal de baixo grau ou ter uma população difusa
de grandes células. Tipicamente ocorre na cabeça e
tronco, com boa resposta à terapia local (excisão e
radioterapia) sem disseminação linfática, responsável por
70% dos linfomas B cutâneos, deve ser reconhecido pelo
patologista e oncologista para não ser supertratado com
uma terapia muito agressiva
CD20
CD20
Linfomas não- Hodgkin na
infância e adolescência
• Linfomas de células periféricas
–T
• Linfoma T like-Paniculite Subcutânea
• Linfoma anaplásico de grandes células,
tipo cutâneo primário, de células T/null
• Linfoma anaplásico de grandes células,
tipo sistêmico primário, de células T/null
Linfomas não- Hodgkin na
infância e adolescência
• Linfoma anaplásico de grandes células
– Diagnóstico deve ser feito dentro de um
contexto morfológico e imunofenotípico.
– Quando está associado à t(2;5)(p23;q35) e/ou
revela positividade para ALK (p80) parece
ter um melhor prognóstico.
– Experiência com anticorpos anti ALK
variável.
Linfomas não- Hodgkin na
infância e adolescência
• Linfomas anaplásicos:
– Mais comum em crianças, adolescentes e
adultos jovens; pode haver distribuição bimodal, sendo os casos em idosos em geral
t(2;5) ou ALK negativos. Acomete
linfonodos e sítios extra-nodais tais como
pele, osso e partes moles
Linfomas não- Hodgkin na
infância e adolescência
• Linfomas anaplásicos de grandes células
–
–
–
–
–
1982: antígeno K1
1985: Stein reconhece o ALCL
1986: Kadin “casos pediatricos”
1989: t (2;5)(p23;q35)
1994: Morris identificou um gene no
cromossomo 2 denominado ALK. Parceiro na
translocação gene da nucleofosmina (NPM).
Linfomas não- Hodgkin na
infância e adolescência
• Linfoma anaplásico de grandes células
– Reconhecido inicialmente pelos achados
morfológicos (invasão sinusoidal) e CD30+
– Subsequentemente pelos achados citogenéticos
(t 2;5) que levou a identificação dos genes
envolvidos na translocação (NPM/ALK)
– Geração de anticorpos monoclonais para a
expressão aberrante da tirosina-quinase ou ALK
(ALK-1, ALKc)
Linfomas anaplásicos
Linfomas não- Hodgkin na
infância e adolescência
• Linfoma anaplásico de grandes células
– Tipo cutâneo diferente do sistêmico. Falta
t(2;5)(p23;q35) e ALK em geral negativo.
– Consenso : o patologista deve denominar o
Linfoma anaplásico cutâneo e Papulose
linfomatóide como Doenças linfoproliferativas
cutâneas CD30 positivas, uma vez que não
existe um critério morfológico único para
distinguir as duas entidades. Necessário
analisar dentro do contexto clínico para evitar
tratamentos desnecessários.
Linfomas não- Hodgkin na
infância e adolescência
• Linfoma anaplásico
• Tipo comum: células grandes, citoplasma abundante
com núcleos em forma de ferradura ou reniforme.
• Variante de células pequenas: predomínio de células
pequenas com citoplasma claro porém com núcleos
irregulares em forma de ferradura.
• Variante linfo-histiocítica: mistura de células pequenas
e histiócitos.
• Hodgkin-like :simula a Depleção linfocitária e a
Esclerose nodular Grau 2. Definir por IH se é DH ou
ALCL
• Variante sarcomatóide: diagnóstico diferencial com
Tumor Miofibroblático inflamatório que pode ser ALK
positivo. Usar CD30.
Linfomas não- Hodgkin na
infância e adolescência
• Linfomas anaplásicos
– Por análise molecular demonstrou-se origem T
– Achados IH: CD30 +, CD3 e CD45RO negativos em
50% dos casos (fenótipo T ou null aberrante com
perda de expressão de marcadores T usuais), CD43+ ,
em geral CD4+ e CD8- (apesar do fenótipo
CD4+/CD8- exibe positividade para antígenos
associados a T citotóxico tais como TIA-1, granzima B
e perforina (o que pode auxiliar no DD com D de
Hodgkin), EMA+ (correlacionado a expressão do
ALK), CD15 – e CD 45+ (DD com D de Hodgkin),
ALK+/- (p80)
CD30
CD30
Linfomas não- Hodgkin na
infância e adolescência
• Neoplasias de células precursoras
– As leucemias e Linfomas Linfoblásticos
são uma doença única com diferentes
apresentações clínicas
– As anormalidades genéticas devem
sempre que possível serem pesquisadas e
colocadas no relatório (ex.
t(9;22)(q34;q11))
Linfomas não- Hodgkin na
infância e adolescência
• Linfomas linfoblásticos
– Diagnóstico diferencial: Linfoma de Burkitt
e leucemia mielóide (Sarcoma granulocítico)
– Aspectos IH : TDT útil na determinação dos
Linfomas de células precursoras
(linfoblásticos T ou B), pode expressar ainda
CD34, CD99 e os marcadores específicos da
linhagem B (CD20+/-, CD79A+) e linhagem
T (CD45RO+/-, CD3+, CD4+ , CD8+ e
CD43+)
CD3
CD43
CD99
CD4
CD79A
TDT
Linfoma não Hodgkin na infância e
adolescência: experiência no
tratamento e correlação clínicopatológica e imunoistoquímica
Flavio Augusto Vercillo Luisi
2004
Linfoma não Hodgkin na
infância e adolescência
• Apesar de todos os avanços mencionados,
quase 20% das crianças com linfoma não
Hodgkin desenvolvem doença recorrente e
não podem ser curadas.
• A identificação de aspectos biológicos, que
possam predizer falhas no tratamento, pode
ajudar no desenvolvimento de terapêuticas
mais efetivas.
Linfoma não Hodgkin na
infância e adolescência
• Novas formas terapêuticas poderão surgir
para interromper o crescimento dos
linfomas, inclusive anticorpos que possam
neutralizar esses fatores mencionados.
• Essa é a razão de se estudar esses fatores
em crianças e adolescentes com linfoma
não Hodgkin.
Evolução dos pacientes
192 (97%)
sobreviveram à
indução
204 casos
198 casos
6 (3%)
óbitos na indução
6 casos excluídos
(outros protocolos)
4/6 toxicidade
2/6 progressão
de doença
Linfoma não Hodgkin na infância e
adolescência: proteínas estudadas
Proteínas
Intervalos adotados
Negativa
77
BCl2
Positiva
6
P53
Neg < 10 %
43
10 a 50%
20
MDM2
< 10%
37
10 a 50 %
12
<10%
77
P21
VEGF
Neg
23
Total
+ até 25%
11
> 50%
25
> 50%
22
>10%
9
de 25 a 50%
13
> que 50%
33
83
88
71
86
80
Ki-67
< 66,18%
40
>66,18%
43
83
PCNA
<78,17%
42
>78,17%
38
80
Método
Linfoma não Hodgkin na
infância e adolescência
Fotomicrografia: imunoistoquímica – PCNA aumento 400 x caso 196: LNH
Avaliação da positividade
imunoistoquímica
Fotomicrografia: imunoistoquímica – p21 aumento 400 x caso 12: LNH tipo Burkitt
Avaliação da positividade
imunoistoquímica
Fotomicrografia imunoistoquímica – VEGF 400 x caso 120 LNH de Grandes Células
Idade
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Média de 8,1 anos
1a e 4m a 20anos
40%
31%
24%
71% < 10 anos
5%
0 a 5 anos
6 a 10 anos
11 a 15 anos
>=16 anos
n=204
Desidrogenase Láctica (DHL)
• 195/204 realizaram DHL
• variação: de 100 a 17540 UI/L
• 61% dos pacientes tinham DHL >
• 35% dos pacientes tinham DHL > 2
vezes
Estádio
140
120
100
82%
Estádios
avançados
67%
80
60
40
15%
15%
3%
20
0
EI
EII
EIII
EIV
n=204
Sítio do tumor primário
53%
24%
14%
7%
n=204
2%
Abdome
C/P
Tórax
108
50
28
Osso
Pele/SC
Total
14
4
204
Tipo histológico
51%
Burkitt 105
Grandes Células 43
Linfoblástico 36
Outros 20
21%
Total 204
18%
10%
n=204
Sobrevida global
Sobrevida global
1.0
.9
88% em 5 anos
.8
87% em 15 anos
.7
.6
.5
.4
.3
.2
.1
0.0
0
24
48
72
96
120
Tempo (meses)
144
168
192
Sobrevida global e Estádio
E I e II
1.0
n=37
.9
.8
n=161
.7
E III e IV
.6
.5
.4
Teste Log-Rank
p=0,013
.3
Estadio
III+IV
.2
.1
I+II
0.0
0
24
48
72
96
120
Tempo (meses)
144
168
192
Sobrevida livre de doença
1.0
.9
.8
.7
81% em 5 anos
.6
78% em 15 anos
.5
.4
.3
.2
.1
0.0
0
24
48
72
96
120
Tempo (meses)
144
168
192
Sobrevida livre de doença e lise tumoral
1.0
.9
n=138
.8
.7
n=60
.6
.5
.4
Lise Tumor
Teste Log-Rank
p=0,008
.3
Sim
.2
.1
Não
0.0
0
24
48
72
96
120
Tempo (meses)
144
168
192
Sobrevida livre de doença e Ki-67
1.0
.9
n=42
.8
.7
.6
.5
n=38
.4
Ki-67
ki_67
.3
>66.18
Teste Log-Rank
p=0,028
.2
.1
<=66.18
0.0
0
24
48
72
96
120
Tempo (meses)
144
168
192
Conclusões
• Pacientes com Ki-67 > 68,18% tiveram
maior SLD
• Pacientes com Síndrome de Lise
Tumoral tiveram 2,8 vezes mais
chance de recidivar
• Pacientes com Ki-67 < 68,18% têm 4,2
vezes mais chance de recidivar.