Herança Monogênica Não Tradicional
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Padrões de Herança Monogênica e Não-tradicional PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA ou MENDELIANA Carolina F. Moura de Souza Serviço de Genética Médica - HCP Departamento de Genética-UFRGS Distrofia muscular Duchenne Estenose Hipertrófica Piloro Diabetes Tuberculose Genético Ambiental Espinha bífida Fenilcetonúria Escorbuto Raras Comuns Unifatoriais Multifatoriais Risco recorrência mais alto Risco recorrência mais baixo Alguns conceitos: • Lócus: posição do gene em um cromossomo • Alelo: formas alternativas de informação genética num lócus • Genótipo: constituição genética em todos os locis ou em um lócus isolado • Fenótipo: expressão observável de um genótipo – a nível bioquímico ou morfológico • Homozigoto: alelos idênticos • Heterozigoto:alelos diferentes. Heterozigoto composto – presença de 2 alelos mutantes diferentes Tipos de Herança • Autossômica Recessiva • Autossômica Dominante • Ligada ao Sexo (cromossomo X): recessiva, dominante Herança AR A? Aa Aa A? Aa Aa aa aa Aa • afeta homens e mulheres em igual proporção; •afeta apenas uma geração de uma irmandade; •herda-se um alelo mutante de cada genitor (normais) •consangüinidade é freqüente; •risco de recorrência é de 25% Fenilcetonúria Fibrose cística •homens e mulheres afetados em igual proporção e com a mesma probabilidade de transmitir o Herança AD fenótipo aos seus descendentes; • transmissão vertical- risco 50% • todas as formas de transmissão são observadas Aa •penetrância/expressividade/mutação nova/mosaicismo germinal aa •AA mais grave que Aa? Aa Aa Aa Neurofibromatose Aa Aa Aa Aa Aa Hipercolesterolemia familiar Acondroplasia Polidactilia MsIs Polidactilia MsIs e MsSs Normal • Retinoblastoma: AD, penetrância 90% • Qual é o risco de um indivíduo afetado ter um filho com retinoblastoma (cônjuge não é afetado)? 1/2 x 90/100 = 1/2 x 9/10 = 9/20 = 0,45 = 0,45 x 100 = 45% Herança recessiva ligada ao X •afeta homens predominantemente; •transmissão através de portadora para seus filhos homens; XHXh XHY X hY X hY •homens afetados não transmitem a doença para seus filhos do sexo masculino; •hemizigotos. XHXh XHXh XHY XHY •O gene jamais se transmite de homens para homens Hemofilia clássica Daltonismo X hY XHY Distrofia muscular de Duschene • Mas lembrem: nem todo o cromossomo X é inativado!!! • A região pseudo-autossômica do cromossomo X nunca é inativada. Herança dominante ligada ao X XRXr XrY -homens e mulheres afetados; -mulheres afetadas mais freqüentemente; -mulheres mais levemente afetadas; XRY XRXr XRXr XrY XRY -homens transmitem a doença apenas para suas filhas mulheres- homens afetados não tem nenhum filho afetado e nenhuma filha normal XRY Raquitismo hipofosfatêmico Deficiência de OTC XrY XRY Fenótipo mais grave Normal Síndrome de Rett Fenótipo mais leve Lei de Hardy-Weinberg • p2 + 2pq + q2 = 1 Se freqüência do alelo q é 0,1, a freqüência do alelo q será 0,9 A freqüência de homozigotos pp será 0,81 A freqüência de heterozigotos pq será 2 x 0,1 x 0,9 = 0,18 A freqüência de homozigotos qq será 0,01 PADRÕES DE HERANÇA NÃO-TRADICIONAL Carolina F. Moura de Souza Serviço de Genética Médica - HCP Departamento de Genética-UFRGS Características não mendelianas • Imprinting genômico • Repetição de expansões • DNA mitocondrial há doenças genéticas que não seguem estes padrões de herança tradicionais – monogênicas. Postulados que apresentam exceções 1. Os alelos mutantes são transmitidos dos pais para a prole de modo inalterado EXCEÇÃO: doenças de expansões de nucleotídeos. 2. Os alelos de um dado gene de ambos os pais são expressos na prole de modo igual EXCEÇÃO: doenças com imprinting genômico. 3. A herança mendeliana clássica mostra padrões de herança nuclear cujos heredogramas seguem padrões bem estabelecidos EXCEÇÃO: doenças com mutação no DNA mitocondrial. Doenças com Expansões de Nucleotídeos Doenças com Expansões de Nucleotídeos Seqüências repetidas de trinucleotídeos (geralmente): ocorrem ao longo de todo genoma humano (introns e exons) considerados como polimorfismos na população transmissão estável para a prole CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG 1 2 3 4 5 6 ...... 34 normal Pré-mutações e mutações: os valores que ultrapassam a variação normal são divididos em pré-mutações e mutações. As pré-mutações e as mutações são instáveis. Pré-mutação: expansões acima da variação normal, mas que são associadas com um fenótipo normal (geralmente) instáveis em sua transmissão para a prole e podem levar a uma mutação completa na prole. CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG 1 2 3 4 5 6 ...... 36 pré-mutação (fenótipo normal) expansão Transmissão para a prole CAG CAG CAG CAG CAG CAG......CAG 1 2 3 4 5 6 ...... 80 mutação(fenótipo alterado) Para cada uma das doenças genéticas causadas por repetições de trinucleotídeos: tendência para o tamanho da repetição do alelo aumentar quando a pre’-mutação é transmitida para a prole. Quanto maior for a expansão, maior a chance de ocorrer expansão na próxima geração. Tamanho da repetição: correlação forte com a gravidade da doença e idade de início dos sintomas. Expansão: influenciada pelo sexo do genitor que a transmite. Ver tabela 4.3, página 94 do Jorde. Fenômeno de antecipação: Aumento na gravidade das características clínicas e diminuição da idade de início dos sintomas a medida que o gene é passado de geração a geração. é devido à mutação dinâmica que aumenta de tamanho através de gerações sucessivas. como o tamanho da expansão se correlaciona com a gravidade dos sintomas e a idade de início tem se visto um aumento na severidade e início mais precoce dos sintomas a cada geração sucessivaANTECIPAÇÃO. Mecanismo pelo qual as expansões levam à doença: incertos. Ex1. X frágil (mutação completa metilação de ilha CpG, provável promotor do gene FMR1 silenciamento do gene) Ex2. Doenças específicas neuronais repetições CAG poliglutaminas Doença de Huntington - clínica Perda progressiva do controle motor (coréia) Distúrbios psiquiátricos (demência/distúrbios afetivos) Curso clínico progressivo: intervalo diagnóstico-morte 15 anos História natural: dificuldade de deglutição pneumonia de aspiração 1ª causa de morte; ICR e hematoma subdural (TCE), suicídio. Tratamento: suporte (haloperidol e benzodiazepínicos para a coréia, antidepressivos e antipsicóticos em geral para o quadro psiquiátrico). Doença de Huntington - Genética Herança: AD Epidemiologia: Localização: 4p16.3 cromossomo 4 1:20.000 caucasianos idade de início:30-50 anos (2-80) Taxa de mutação:1:106/lócus/geração Pessoas não-afetadas:11-35 cópias CAG (pré-m: 27-35) Pessoas com a doença: 36-100 cópias CAG (alelos de 3640 têm penetrância reduzida) Expansão das repetições: via paterna; 80% dos casos com início antes dos 20 anos têm expansões maiores transmitidas pelo pai. Produto gênico Huntingtinina função:desconhecida. Quando mutada: leva a um acúmulo de agregados tóxicos protéicos no SNC MORTE NEURONAL PRECOCE. Distrofia Miotônica Herança: AD Epidemiologia: 1:8.000 é o tipo de distrofia mais comum que afeta adultos Quadro clínico: Distrofia muscular Miotonia Arritmias cardíacas Catarata Atrofia testicular Pessoas não-afetadas: 5-35 cópias CTG Pré-mutação:35-49 cópias CTG Pessoas com a doença: a partir de 50 CTG Localização: cromossomo 19 (19q13.3) Proteína quinase Síndrome do X-Frágil Herança: AD Epidemiologia: 1:1.250 homens; 1:2.500 mulheres é a causa herdada isolada mais comum de RM 40% de todos os casos de RM. Quadro clínico: face longa orelhas proeminentes mandíbulas proeminentes hipermobilidade articular macroorquidismo pés chatos retardo mental NORMAL: 5-44 cópias. HOMENS E MULHERES TRANSMISSORES (PRÉ MUTAÇÃO): cópias. Os alelos de 45-58 nem sempre são instáveis. 45-200 SÍNDROME DO X FRAGIL: >200 cópias Quando a transmissão é de mãe para um filho homem ocorre a expansão desta PRÉ MUTAÇÃO. Tende a expandir-se com o passar das gerações A expressão deste gene é mais alta no cérebro: Os indivíduos com a mutação completa não possuem mRNA nas suas células, pois ocorre uma interrupção da transcrição devido ao excesso de CGG estas repetições estão com alto grau de metilação grande influência sobre a transcrição. Heredograma na Síndrome do X frágil 50-55 repetições CGG 60-70 Cruzcredo!!! 70-90 >200 70-90 >200 70-90 >90 >200 >200 >200 Diagnóstico por ANÁLISE DNA Examples given are: Male, normal: 29 repeats Female, normal: 30 and 28 repeats Female, grey zone: 50 repeats (grey zone) and 19 repeats (normal allele) Female, premutation: 84 repeats (premutation) and 22 repeats (normal allele) Male, premutation: 76 repeats Male, full mutation: No normal band. The full mutation must be confirmed by Southern blot analysis. Doenças do Imprinting Genômico Doenças do Imprinting Genômico Exceção a um dos dogmas da genética, o qual diz que o fenótipo é sempre o mesmo, seja o alelo herdado da mãe ou do pai. Braço longo do cromossomo 15 (15q11-q13) deleção de 3-4 Mb Deleção no cromossomo Herdado do pai: S. Prader-Willi Baixa estatura, hipotonia, mãos e pés pequenos, hiperfagia e obesidade, retardo mental brando a moderado, hipogonadismo,transtorno obscessivocompulsivo. 1:15.000 70% deleção Herdado da mãe: S. Angelman RM grave, convulsões e ataxia, desordens de sono, hiperatividade, falhas de linguagem, disposição feliz e risos paroxísticos 1:15.000 70% deleção Xiiiii...agora que eu não entendo mais nada!!! Explicação para estas diferenças Fiquei na mesma! Imprinting genômico Metilação Ativação preferencial de genes dependendo do genitor: alguns destes genes: transcritos ativos na mãe e não no pai outros genes: trancritos ativos no pai e não na mãe Gene que causa a SPW: são vários , mas o mais conhecido é o SNRPN que codifica uma pequena ribonucleoproteína que expressa-se no cérebro GENE ATIVO SOMENTE NO CROMOSSOMO HERDADO PELO PAI Gene que causa a SA: codifica uma proteína envolvida na degradação de proteínas na rota da umbiquitina que é ativa no desenvolvimento cerebral. O seu produto gênico é a proteína E6AP (umbiquitin protein ligase 3A) GENE SOEMENTE ATIVO NO CROMOSSOMO HERDADO PELA MÃE Portanto... Quando a deleção é no cromossomo materno irá faltar a única cópia ativa deste gene AS. DELEÇÃO: Paterno (cels germinais) S. PW (ativo) S A (inativo) materno (cels germinais) S. PW (inativo) S A (ativo) DELEÇÃO C 15 C15 S. de Prader Willi DISSOMIA UNIPARENTAL: S. PW (ativo) S A (inativo) S. PW (ativo) S A (inativo) S. PW (inativo) S A (ativo) Os dois cromossomos são paternos Síndrome de Angelmann A ativação e inativação destes genes ocorre durante a transcrição e está relacionada com a metilação: o grupo metila CH4 liga-se ao DNA provocando uma inibição da transcrição. O padrão de metilação é diferente no sexo masculino e feminino. Mecanismos que causam a S. Angelmann e S. Prader-Willi: % dos pacientes Mecanismo genético Teste para o diagnóstico Risco de recorrência 70% Deleção na região do gene DNA ou FISH < 1% 25% Dissomia uniparental DNA < 1% <5% Defeito na região do imprintig DNA > 50% <1% Translocação balanceada envolvendo a cariótipo região 15q11-q13 < 1% Herança Mitocondrial Organela com dupla membrana responsável pela energia celular; Possui o seu próprio DNA mtDNA A energia celular é gerada pelo processo de fosforilação oxidativa (OXPHOS) que ocorre no espaço inter membrana da mitocôndria. Sinais e sintomas clínicos: multissistêmica Sistema Nervoso Central Encefalopatia, convulsão, demência, psicose, depressão, ataxia, enxaquca. Coração Cardiopatia hipertrófica ou dilatada, bloqueio de condução cardíaco Endócriono DM, hipoparatieroidsmo, hipotireoidismo, falência gonadal Renal Disfunçao tubular renal, Fanconi-debre renal Olhos Oftalmoplegia, ptose, catarata, retinopatia pigmentar, atrofia óptica Ouvido Surdez NSS bilateral Gastro Intestinal Disfagia, Pesudo – obstrução, constipação, falência hepática. Sistema Nervoso Periférico Miopatia, neuropatia sensorial MAIS: Baixa estatura, fadiga, intolerância aos exercícios. çld E o mtDNA ? • É uma pequena molécula circular, de cadeia dupla; • seqüência determinada em 1981; • 16.569 pares de bases; • compacto, sem introns; • dependente de enzimas codificadas pelo núcleo para a replicação, transcrição, reparo e outras atividades. mtDNA • contém 37 genes: – 2 RNAs ribossômicos – 22 RNA transportadores – 13 RNA mensageiros= 13 proteínas da CRM 16 569 pb mtDNA • Código universal distinto: – AUA (isoleu) e AUG metionina – UGA (parada) e UGG (arginina) triptofano – AGA e AGG (arginina) parada • Poliplasmia: – 1 célula possui várias mitocôndrias e cada mitocôndria possui até 10 cópias do mtDNA HERANÇA MITOCONDRIAL • Hereditariedade materna: as mitocôndrias e o mtDNA são transmitidos exclusivamente pela mãe. • Segregação mitotica: devido à poliploidia mitocondrial, uma distribuição aleatória do mtDNA pelas células filhas ocorre durante a mitose. HERANÇA MITOCONDRIAL • Limiar de expressão: o fenótipo irá depender da proporção relativa das moléculas de mtDNA normais e mutadas dentro de cada célula ou tecido afetado. • Heteroplasmia: cada célula humana contém 100 mitocôndrias e cada uma contém 2 a 10 cópias de mtDNA com a alta taxa de divisões e mutações dentro da célula, podem coexistir na mesmo célula moléculas normais e mutadas. A herança materna: Cada célula humana contém 100 mitocôndrias e cada uma contém 2 a 10 cópias de mtDNA CÉLULA PROGENITORA n N N Proliferação mtDNA e Citocinese Segregação Randomizada 90% 70% 50% 30% 10% Limiar para a expressão fenotípica FENÓTIPO FENÓTIPO Herança mitocondrial
