Estabilidade de medicamentos

Estabilidade de medicamentos
Profa.Dra. Patrícia da Fonseca Leite
TIPOS DE ESTABILIDADE
Química
Física
Microbiológica
Toxicológica
Terapêutica
Fatores que interferem
•
•
•
•
•
•
•
•
Temperatura
Luz
Umidade Relativa
Ar
Material de Acondicionamento
Fatores intrínsicos (aspectos moleculares)
Radiações ionizantes
Interações
Fatores que interferem: Temperatura
velocidade é
Tabela 1 - variação da constante de velocidade de
dependente da
decomposição de primeira ordem do cefaclor, com a
temperatura, de forma
temperatura
que a cada 10 C de
Temperatura ( C )
10 x kobs (s- )
aumento na
30
1,785
temperatura, a
constante de
40
3,653
velocidade de
50
7,640
decomposição é
aproximadamente o
60
16,90
dobro
o
o
-5
1
Fatores que interferem: Luz
Fatores que interferem: Luz
Fatores que interferem: Luz
Fatores que interferem: Umidade
Fatores que interferem: Umidade
Tabela II - Variação da constante de velocidade de decomposição do AAS com o pH
pH
0,53
1,33
1,80
2,48
2,99
4,04
5,05
k ( dia-1)
0,578
0,083
0,045
0,026
0,034
0,088
0,130
pH
6,00
6,98
8,00
9,48
10,50
11,29
12,77
k (dia-1)
0,120
0,100
0,130
0,321
1,970
13,70
530
Fatores que interferem: Ar
Adição de
antioxidantes,
sequestrantes
(quelantes)
Fatores que interferem: Ar
Extratos vegetais, pigmentos metálicos
utilizar sequestrantes
Fatores que interferem: Microrganismos
• Água é condição essencial para proliferação de
microrganismos
• Utilizar conservantes antimicrobianos
-
Parabenos
Cloroisotiazolinonas
Imidazolidinil-uréias
Etanol e álcool benzílico
- Clorobutanol
- Triclosan
- Polióis
- Ác. Benzóico, sórbico
Fatores que interferem: Fatores Intrínsicos
•
•
•
•
•
•
Hidrólise
Oxidação
Racemização
Isomerização
Polimerização
Dimerização
Hidrólise
• Trata-se de uma decomposição, onde podem
ser formadas espécies químicas que podem
gerar maior ou menor acidez
• Rever sistema conservante
• Rever umectantes
• Rever sistema tamponante
Oxidação
• Reação que ocorre na presença de
oxigênio, com o ganho de oxigênio ou
perda de hidrogênio
• É iniciada tanto pela luz como pela
presença de metais
• Caracteriza-se por uma série de
reações em cadeia intermediadas por
radicais livres
Oxidação
• Para evitar ou minimizar
– Evitar a luz
– Reduzir o contato com oxigênio
– Controle de temperatura
– Usar anti-oxidantes
– Remover traços metálicos
Racemização
• É a conversão de um isômero em outro, resultando
em mistura de ambos, geralmente, acompanhada de
perda de atividade
• Ocorre com compostos que possuem carbono quiral
• Seus isômeros são denominados de enantiômeros
• Pode ocorrer:
–
–
–
–
Luz
pH
Tipo de solvente
Presença de grupos aromáticos na molécula podem
facilitar
Racemização
Para evitar:
– Escolha adequada de solvente e pH
– Abrigo da luz
– Controle de temperatura
Fotólise
• A radiação UV afeta as ligações químicas
fornecendo energia para a rompimento
dessa ligação. Resulta em:
– Formação de radicais livres no processo de
oxidação
– Formação de dois radicais
Fotólise
• Experimentalmente foi detectado que
alguns fármacos estão mais susceptíveis
à fotólise, tais como:
– Ácido fólico
– Corantes
– Metotrexato
– Fenotiazinas
– Corticoesteróides
– Vitaminas (A, B1, B12, D, E)
Fatores que interferem: Radiações
ionizantes
A importância das radiações ionizantes está na
utilização farmacêutica como técnica de esterilização,
aplicáveis a formas farmacêuticas como injetáveis e
oftálmicos.
As espécies de radiações mais empregadas são
raios catódicos e raios gama. Entretanto deve-se ressaltar
que apesar do tempo de exposição ser extremamente
curto (cerca de 1 segundo), alguns fármacos como a
insulina e tetraciclinas são facilmente destruídas.
Por outro lado, a maioria dos antibióticos,
corticosteróides,
soros
e
vacinas
são
resistentes.
Outros fatores que levam a diminuição da
estabilidade
• Interações entre o fármaco e o recipiente:
– Vidros: tipos I, II. III e NP - dependendo do tipo pode ceder
OH-, óxidos de sódio e cálcio ou traços de metais (Fe, Mg)
que catalisam reações de oxidação;
– Metais - cedem Fe, Cu, Pb, Al catalisando reações;
– Plásticos e borrachas - possuem na sua composição
estabilizantes, anti-oxidantes, lubrificantes, corantes,
plastificantes e outros. Também adsorvem fármacos e
conservantes
Outros fatores que levam a diminuição da
estabilidade
• Interações entre fármaco e excipientes
– Físicas: formação de misturas eutéticas
– Químicas: interação química (lactose e
metformina, lactose e ranitidina, conservantes
e tensoativos)
– Outras: alteração da dissolução de fármaco
com o tempo
• Interações entre o fármaco e o recipiente
ESTABILIZAÇÃO DE PRODUTOS
FARMACÊUTICOS





Limitação do contato com a água;
Ajuste de pH;
Proteção da luz;
Exclusão de oxigênio;
Emprego de adjuvantes: quelantes,
antioxidantes.
ESTUDO DE ESTABILIDADE
Qual a finalidade do estudo de estabilidade??
estimativa do prazo de validade;
subsídios para o aperfeiçoamento de formulações;
orientação do desenvolvimento da formulação e do material de
acondicionamento adequado;
auxílio no monitoramento da estabilidade organoléptica, físicoquímica e microbiológica, produzindo informações sobre a
confiabilidade e segurança dos produtos;
registro e comercialização dos produtos.
DEFINIÇÕES
 “Estabilidade”:
extensão em que um produto retêm,
dentro dos limites especificados e dentro do período de
armazenagem e de uso, as mesmas propriedades e
características que possuía na ocasião em que foi fabricado.
 “Prazo de validade”: Tempo durante o qual o insumo
farmacêutico poderá ser usado, caracterizado como período
de vida útil definido pelo fabricante, fundamentado nos
estudos de estabilidade específicos, desde que mantidas as
condições de armazenamento e transporte estabelecidas
DEFINIÇÕES
Zona climática
Clima
Temperatura
média (°C)
Umidade relativa
(%)
I
Temperado
21
45
II
Sub-tropical
(mediterrâneo)
25
60
III
Quente e seco
30
35
IVa
Quente e úmido
30
65
IVb
Quente e muito
úmido
30
75
Estabilidade de medicamentos – Profa. Patrícia da Fonseca Leite
CONDIÇÕES DOS ESTUDOS
Tipo de estudo
Condições do
estudo
Periodicidade
das análises
Análises
Acelerada
40 +/- 2°C
75 +/- 5% UR
0, 3 e 6 meses
Longa duração
30 +/- 2°C
75 +/- 5% UR
0, 3, 6, 9, 12, 18
e 24 meses
Doseamento, quantificação
de produto de degradação,
dissolução (quando
aplicável) e pH (quando
aplicável)*
Acompanhamento
30 +/- 2°C
75 +/- 5% UR
A cada 12 meses Todas as análises
ou 2 anos
• No ponto inicial e final deve ser realizadas todas as análises
Estes estudos devem ser conduzidos em embalagem primária