Deficiência da Ornitina Transcarbamoilase
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FMUC 2010-2011 Ana Luísa Marta Ana Maria Baltazar Ana Luísa Correia Bioquímica -Ana SO5Maria Pinto Ana Luísa Fonte Ana Paula Oliveira Ana Luísa João Março de 2011 1 Explicar a relação entre a elevação dos níveis de amónia sanguínea e as alterações clínicas e laboratoriais encontradas no doente 2 Comentar as alterações verificadas na gasometria 3 Relacionar a variação do pH sanguíneo com a toxicidade da amónia a nível celular 4 Identificar a terapêutica mais eficaz para o tratamento deste doente NH4+ + HCO3- Carbamoil fosfato Carbamoil fosfato sintetase Ornitina Transcarbamoilase Resíduo de carbamoil Citrulina Ornitina Pi Arginino-succinato sintetase Citrulina Arginino-succinato Aspartato Arginina Fumarato Arginino-succinato liase Arginina Arginase Ornitina UREIA NH4+ + HCO3- Carbamoil fosfato Carbamoil fosfato sintetase Ornitina Transcarbamoilase Resíduo de carbamoil Citrulina Ornitina Pi Arginino-succinato sintetase Citrulina Arginino-succinato Aspartato Arginina Fumarato Arginino-succinato liase Arginina Arginase Ornitina UREIA Deficiências hereditárias do ciclo da ureia Considerações gerais • Deficiência no gene codificante da enzima ou dos seus reguladores (cofactor) • Maioritariamente autossómicas recessivas • Em idade pediátrica • Levam a Hiperamoniémia Deficiências hereditárias do ciclo da ureia Deficiência na OTC Deficiências hereditárias do ciclo da ureia Deficiência na OTC • Incidência - 1:30.000 • Doença recessiva ligada ao cromossoma X Homens homizigóticos: 24-72 horas depois do nascimento Mulheres heterozigóticas (10% são sintomáticas na infância) Deficiência da Ornitina Transcarbamoilase Sintomas/Sinais NH4+ + α-cetoglutarato + NADPH + H+ ↔ Glutamato + NADP+ + H2O Glutamato + NH3 + ATP ↔ Glutamina + ADP + Pi Amónia reage com α-cetaglutarato Elevação da concentração de glutamina Edema cerebral Aumento da pressão intracraniana Convulsões Letargia/ Agressividade Coma/Morte Formação de glutamato Combina-se com a amónia Défice energético Hiperventilação Alcalose respiratória Formação de GLUTAMINA Hepatomegália Deficiência da Ornitina Transcarbamoilase Sintomas/Sinais Elevação da concentração de glutamina Edema cerebral Glutamina é neurotóxica Aumento da osmolaridade celular Aumento da pressão intracraniana Convulsões Letargia/ Agressividade Aparecimento de lesões cerebrais Coma/Morte Défice energético Hiperventilação *Edema cerebral que pode estar, por exemplo, na origem de vómitos Alcalose respiratória Hepatomegália Deficiência da Ornitina Transcarbamoilase Sintomas/Sinais Elevação da concentração de glutamina Edema cerebral Formação de glutamato Consumo α-cetaglutarato (intermediário do Ciclo de Krebs) Aumento da pressão intracraniana Convulsões Letargia/ Agressividade Coma/Morte Défice energético Hiperventilação Alcalose respiratória Hepatomegália Elevação da concentração de glutamina Deficiência da Ornitina Transcarbamoilase Sintomas/Sinais Acumulação de aminoácidos aromáticos Edema cerebral Aumento da pressão intracraniana Formação de “falsos” neurotransmissores Convulsões Letargia/ Agressividade Estimulação do centro respiratório: Hiperventilação Coma/Morte Défice energético ALCALOSE RESPIRATÓRIA pH NH4+ NH3 NH3 + H+ maior toxicidade Hiperventilação Alcalose respiratória Hepatomegália Deficiência da Ornitina Transcarbamoilase Sintomas/Sinais Elevação da concentração de glutamina Edema cerebral Aumento da pressão intracraniana Tentativa fisiológica para compensar o défice de função hepática Convulsões Letargia/ Agressividade Coma/Morte Défice energético Hiperventilação Alcalose respiratória Hepatomegália Deficiência da Ornitina Transcarbamoilase Sintomas/Sinais Elevação da concentração de glutamina Edema cerebral Há aversão natural às proteínas Aumento da pressão intracraniana Convulsões Anorexia (nalguns casos) Letargia/ Agressividade Coma/Morte Défice energético Hiperventilação Alcalose respiratória Hepatomegália Deficiência da Ornitina Transcarbamoilase Diagnóstico Análise da história familiar Análise dos níveis de amónia Detectar a mutação no gene OTC Ressonância magnética Evidência de níveis elevados de glutamina Análise dos aminoácidos no plasma Análise dos ácidos orgânicos da urina Ligeiro aumento das transaminases (TGO e TGP) Biópsia do fígado. Evidência de níveis elevados de ácido orótico (produto da reacção da enzima carbamoil fosfato sintetase II sobre o carbamoil fosfato) acumulado Deficiência da Ornitina Transcarbamoilase Diagnóstico Hiperamonémia tipo II Deficiência da Ornitina Transcarbamoilase Tratamento Restrição proteica Administração de soro glicosado Lactulose e Antibióticos Processos para remover amónia Repor intermediários que faltam no ciclo da ureia (citrulina) Terapia génica Transplante hepático Administração de fenilacetato Hemodiálise Caso Clínico História Clínica Indivíduo sexo masculino (nascido em 1993) Alternância de Letargia Episódios de Vómitos (4 aos 6 anos) Alterações súbitas do comportamento (demasiado sonolento) e Agitação Psicomotora (acesso de risos ou choros) História Clínica • Amoniémia: 300 μM (N: 15-30) Caso Clínico Gasometria • pH 7,54 (N: 7,35-7,45) • pCO2 28 mmHg (35-40) • HCO3- 23 mM (N: 20-25) Antecedentes Pessoais e Familiares • Gravidez e parto normais • História Familiar Negativa Hipótese de diagnóstico Deficiência do ciclo da ureia Exames complementares Ligeiro aumento das transaminases (TGO e TGP), Caso Clínico sem outros sinais de insuficiência hepática Aumento dos níveis de alanina e glutamina plasmáticas Aumento dos níveis de ácido orótico urinário Diagnóstico final: Défice de OTC 1 Explicar a relação entre a elevação dos níveis de amónia sanguínea e as alterações clínicas encontradas Caso Clínico - QUESTÕES NH4+ + α-cetoglutarato + NADPH + H+ ↔ Glutamato + NADP+ + H2O NH4+ Glutamina Glutamato + NH3 + ATP ↔ Glutamina + ADP + Pi Efeitos neurotóxicos • Alterações súbitas do comportamento • Alternância de Letargia (demasiado sonolento) e Agitação Psicomotora (acesso de risos ou choros) 2 Comente as alterações encontradas na gasometria Amoniémia: 300 μM (N: 15-30) Caso Clínico - QUESTÕES HCO3-: 23 mM (N: 20-25) ↑ Glutamina Alcalose Respiratória pH: 7,54 (N: 7,35-7,45) pCO2: 28 mmHg (N: 35-40) Estimulação do centro respiratório ↓ pCO2 Hiperventilação Caso Clínico - QUESTÕES 3 “As variações de pH sanguíneo fazem variar a toxicidade da amónia a nível celular”. Comente ↑ pH ↑ Toxicidade da amónia NH3 atravessa a barreira hemato-encefálica NH4+ NH3 + H+ Como interpreta as outras alterações plasmáticas 4 (aumento das transaminases, da alanina e da glutamina) encontradas? Caso Clínico - QUESTÕES Défice da enzima OTC Excesso de amónia Alteração das funções hepáticas Lesão do hepatócito Libertação de TGO/TGP para o plasma NH4+ + α-cetoglutarato + NADPH + H+ ↔ Glutamato + NADP+ + H2O Glutamato + NH3 + ATP ↔ Glutamina + ADP + P TGO Glutamato + piruvato ↔ Alanina+ ADP + Pi TGP Caso Clínico - QUESTÕES 5 A que se deve a típica elevação da excreção urinária de ácido orótico encontrada? Défice OTC Acumulção de Carbamoil Fosfato citosol Carbamoil Fosfato Sintetase II ÁCIDO ORÓTICO Caso Clínico - QUESTÕES 6 Se o doente fosse do sexo feminino teria uma situação clínica semelhante? Justifique. 7 Qual(is) das seguintes atitudes não seria(m) útil(eis) no tratamento deste doente? Justifique. Caso Clínico - QUESTÕES a) Dieta com restrição de proteínas X b) Dieta com restrição calórica c) Hemodiálise d) Administração de substâncias que facilitem a excreção urinária da amónia a) Soro polielectrolítico com glicose a 10% e lípidos • BERG, Jeremy M.; TYMOCZKO, John L.; STRYER, Lubert; Biochemistry; Freeman, 6th Edition, 2007 • DEVLIN, Thomas M.; Textbook of Biochemistry With Clinical ; Wiley-Liss, 5th Edition, 2002 • LEHNINGER Principles of Biochemistry (D.L. Nelson, M. M. Cox), 5ª Edição, W. H. Freeman, 2008 • HARPER ‘s Illustrated Biochemistry (Murray, Granner, Mayes, Rodwell), 26º edição •COLOR ATLAS OF BIOCHEMISTRY, J.Koolman, K.H.Rehm, 2ºedição, Thieme • http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2716892/?tool=pubmed Sites consultados em Março de 2011 •3º aula prática de Bioquímica II •6º aula teórica de Bioquímica II
