Origem dos ácidos graxos

Metabolismo de lipídeos II
Bioquímica para Enfermagem – Bloco III
Prof. Olavo Amaral
Junho de 2010
Lipídeos
Na última aula...
- Lipídeos são moléculas hidrofóbicas com diversas
funções.
- Representam a maior reserva energética do corpo.
Ácidos graxos
- Ácidos carboxílicos com cadeias longas de
carbonos
Grande cadeia apolar!
Triglicerídeos
- 3 ácidos graxos ligados por uma molécula de
glicerol.
TRIACILGLICEROL
3 ácidos graxos
Glicerol
Tecido Adiposo
Principais funções :
 Reserva de energia na forma de
triacilglicerol.
 Isolante térmico.
 Amortecedor de choques mecânicos.
 Função endócrina: síntese
substâncias
como
hormônios
citocinas.
de
e
Hidrólise de triglicerídios
A hidrólise dos Triacilgliceróis:
- Mobilização dos ácidos graxos armazenados deve ocorrer no
jejum.
- Neste caso, entra em ação a lipase sensível a hormônios,
ativada por glucagon e epinefrina através da PKA.
β-oxidação
- Um ácido graxo é quebrado em múltiplos acetil-CoA, gerando
equivalentes redutores (NADH, FADH2)
- Acetil-CoA pode entrar no ciclo de Krebs e ser oxidado a CO2 e
gerando mais energia.
Mas..
De onde vêm os ácidos graxos?
Origem dos ácidos graxos
- Dieta com transporte para os tecidos.
Origem dos ácidos graxos
Origem dos ácidos graxos
- O que acontece com carboidratos e proteínas
quando consumidos em excesso?
Origem dos ácidos graxos
- O que acontece com carboidratos e proteínas
quando consumidos em excesso?
=
Origem dos ácidos graxos
- O que acontece com carboidratos e proteínas
quando consumidos em excesso?
Reserva
G
kJ
Triacilgliceróis (tecido adiposo)
9000 337000
Glicogênio (fígado)
90 1500
Gicogênio (músculo)
350 6000
Glicose (sangue e outros líquidos
20
320
extracelulares)
Proteína (músculo principalmente) 8800 150000
Dias em
jejum
34
0,15
0,6
0,03
14,8
Origem dos ácidos graxos
- Precisamos ter uma forma de sintetizar ácidos graxos a
partir de outros precursores, como carboidratos.
Origem dos ácidos graxos
- Precisamos ter uma forma de sintetizar ácidos graxos a
partir de outros precursores, como carboidratos.
TRIACILGLICEROL
Origem dos ácidos graxos
- Qual pode ser o intermediário?
Origem dos ácidos graxos
- Qual pode ser o intermediário?
Origem dos ácidos graxos
- Glicose forma acetil-CoA a partir da glicólise e da reação
da piruvato desidrogenase
Origem dos ácidos graxos
- Aminoácidos formam acetil-CoA a partir da perda do
grupo amina e da modificação da cadeia carbonada.
Síntese de ácidos graxos
- Onde e quando ocorre?
Síntese de ácidos graxos
- Onde e quando ocorre?
Fígado
Estado alimentado
Tecido Adiposo
Glândula Mamária
Síntese de ácidos graxos
- Fígado capta glicose em excesso através da
hexoquinase-IV.
- Glicólise está ativada pela relação insulina/glucagon e
ATP/ADP.
Síntese de ácidos graxos
- Como sintetizar ácidos graxos a partir de acetil-CoA?
Síntese de ácidos graxos
Problema 1.
- Acetil-CoA é sintetizado na mitocôndria.
- Síntese de ácidos graxos ocorre no citosol.
- Como tirar o acetil-CoA da mitocôndria?
Síntese de ácidos graxos
- Acetil-CoA é conjugado ao oxaloacetato e convertido em
citrato, que é transportado para fora da mitocôndria.
- Oxaloacetato retorna à mitocôndria como malato/piruvato.
Gasto de ATP!
Síntese de ácidos graxos
- Qual o próximo passo?
Síntese de ácidos graxos
- Transformação de acetil-CoA em malonil-CoA através da
acetil-CoA carboxilase.
Gasto de ATP!
Síntese de ácidos graxos
- Depende de biotina como cofator.
Síntese de ácidos graxos
- Após a formação do malonil-CoA, todo o resto da síntese
ocorre a partir de um único complexo multienzimático, a
ácido graxo sintase.
Síntese de ácidos graxos
- Malonil-CoA é conjugado a um acil-CoA, gerando CO2 e
água e oxidando NADPH em NADP+.
Síntese de ácidos graxos
- Repetindo o processo várias vezes, vamos formando
ácidos graxos maiores.
Síntese de ácidos graxos
- Repetindo o processo várias vezes, vamos formando
ácidos graxos maiores.
OK, temos ácidos graxos
- O que fazer com eles?
OK, temos ácidos graxos
- O que fazer com eles?
TRIACILGLICEROL
3 ácidos graxos
Glicerol
Síntese de triglicerídeos
Substratos:
- Glicerol-3-fosfato
- Ácidos graxos
TRIACILGLICEROL
3 ácidos graxos
Glicerol
De onde vem o glicerol?
De onde vem o glicerol?
DHAP
De onde vem o glicerol?
- Glicerol-3-fosfato vem do DHAP (intermediário da
glicólise) ou do glicerol derivado da hidrólise de triglicerídeos.
Síntese de triglicerídeos
- Ácidos graxos são
convertidos em acil-CoA,
consumindo ATP.
- Glicerol-3-fosfato + 2 acil-CoA
formam ácido fosfatídico através
da ação da acil-transferase.
Síntese de triglicerídeos
- Adição de mais um acil-CoA
forma triacilglicerol.
Síntese de triglicerídeos
- Onde ocorre?
Regulação da síntese
Quando vamos querer sintetizar?
Voltando aos ácidos graxos...
Quando vamos querer sintetizar?
Estado alimentado
Regulação da síntese
O que sinaliza o estado alimentado?
Regulação da síntese
O que sinaliza o estado alimentado?
- Disponibilidade de substrato (e.g. acetil-CoA)
- Disponibilidade de ATP
- Relação insulina/glucagon
Regulação da síntese
- Passo chave da regulação: acetil-CoA carboxilase
(transforma acetil-CoA em malonil-CoA).
Regulação da síntese
- Regulação da síntese está integrada com a regulação da
degradação, de forma a prevenir “ciclos fúteis”.
Uma pergunta...
- Síntese de ácidos graxos usa NADPH como equivalente
redutor.
- De onde vem o NADPH?
Uma pergunta...
- Síntese de ácidos graxos usa NADPH como equivalente
redutor.
Uma pergunta...
- Como o NADP+ é transformado de volta em NADPH?
Mas….
De onde vem o NADPH?
Via das Pentoses-Fosfato
Mas….
De onde vem o NADPH?
Via das Pentoses-Fosfato
Ciclo das pentoses fostato
- Via alternativa para a oxidação de glicose 6-fosfato
Ciclo das
pentoses
Glicólise
Ciclo das pentoses fostato
Ramo oxidativo
da via das pentoses
- A partir de glicose 6-fosfato, produz ribose-5-fosfato e
CO2, reduzindo 2 NADP+ a NADPH.
- Tal processo é chamado de fase oxidativa do ciclo.
Ciclo das pentoses fostato
- A partir de glicose 6-fosfato, produz ribose-5-fosfato e
CO2, reduzindo 2 NADP+ a NADPH.
Ciclo das pentoses fostato
Ramo oxidativo
da via das pentoses
- Para onde vai o NADPH?
Ciclo das pentoses fostato
Ramo oxidativo
da via das pentoses
1. Síntese de ácidos graxos
Ciclo das pentoses fostato
Ramo oxidativo
da via das pentoses
2. Redução da glutationa, um importante mecanismo de
defesa antioxidante das células.
Ciclo das pentoses fostato
Ramo oxidativo
da via das pentoses
- Glutationa é capaz de de converter H2O2 em H2O,
oxidando-se no processo e sendo regenerada pelo NADPH.
Ciclo das pentoses fostato
Ramo oxidativo
da via das pentoses
- Para onde vai a ribose-5-P?
Ciclo das pentoses fostato
Ramo oxidativo
da via das pentoses
- Para onde vai a ribose-5-P?
Ciclo das pentoses fostato
Ramo oxidativo
da via das pentoses
- Para onde vai a ribose-5-P?
RNA
DNA
Ácidos nucléicos!
Mas...
- Algumas células precisam de muito NADPH (fígado, tecido
adiposo, eritrócitos).
- Outras células precisam de muita ribose (medula óssea,
pele, mucosa intestinal)
Mas...
- Como fazer só um dos produtos?
Mas...
- Como fazer só um dos produtos?
- Fase não-oxidativa!
Fase não-oxidativa
- Transforma duas pentoses (5 carbonos) em compostos de
6 e 3 carbonos que podem entrar na glicólise.
- Também pode agir ao contrário (i.e. transformar
compostos da glicólise em pentoses).
Moral da história
- Regulando as duas fases do ciclo das pentoses, podemos
gerar apenas NADPH, apenas ribose, ou ambos.
Regulação do ciclo
- Relação NADPH/NADP+ regula fase oxidativa.
- Concentração de ribose-5-P e glicose-6-P regulam fase
não-oxidativa.
- Assim, vamos produzir o que estiver faltando!
OK?
E os outros lipídeos?
Fosfolipídeos
Esfingolipídeos
Esteróides
E os outros lipídeos?
Fosfolipídeos
Esfingolipídeos
Esteróides
Metabolismo de colesterol,
lipoproteínas e a formação da
placa de ateroma
Para que serve o colesterol?
Para que serve o colesterol?
- Componente de membranas biológicas
- Formação de hormônios esteróides, ácidos biliares e
vitaminas lipossolúveis
De onde vem o colesterol?
De onde vem o colesterol?
- Dieta
- Síntese endógena
Como sintetizar o colesterol?
Como sintetizar o colesterol?
- Apesar de ser uma molécula complicada (27 carbonos!),
todo o colesterol pode ser sintetizado a partir de acetilCoA!
Síntese de
colesterol
1. Síntese de mevalonato a partir
de acetil-CoA
Etapa comprometida da síntese
(até o HMG-CoA, pode ir para
corpos cetônicos)
Síntese de
colesterol
2. Conversão do mevalonato em
isoprenos
Síntese de
colesterol
3. Síntese do esqualeno
Síntese de
colesterol
4. Conversão do esqualeno
em colesterol
Em resumo...
Mas...
- Nosso foco é a regulação!
Mas...
- Nosso foco é a regulação!
Regulação da síntese de colesterol
- HMG-CoA redutase (passo
comprometido) é estimulada
por insulina, e inibida por
glucagon e colesterol.
- Esta é a enzima inibida pela
maior parte dos fármacos
usados para diminuir o
colesterol sanguíneo.
OK, mas...
- Então por que o colesterol tem uma fama tão má?
Aterosclerose
Aorta com placas de ateroma
Coronária obstruída
Aterosclerose
- Deposição de lipídeos e outros materiais na parede
dos vasos.
- Sintomatologia crônica (e.g. angina, claudicação) por
diminuição da luz dos vasos
- Obstrução aguda (e.g. infarto, AVC), normalmente
por trombose/embolia associada.
Evidência epidemiológica
Goldstein e Brown, Science, 2006
Aterosclerose
- Como o colesterol circulante causa a formação da
placa de ateroma?
Aterosclerose
- Como o colesterol circula?
Transporte de lipídeos
- Sendo insolúveis em água, lipídeos não podem ser
transportados livremente no sangue.
Transporte de lipídeos
- Proteínas específicas estão envolvidas no transporte
de lipídeos.
Transporte de lipídeos
- Proteínas específicas estão envolvidas no transporte
de lipídeos.
Quilomícrons
(transportam lipídeos
após a dieta)
Albumina
(transporta ácidos
graxos no jejum)
Transporte de lipídeos
- Proteínas específicas estão envolvidas no transporte
de lipídeos.
Quilomícrons
(transportam lipídeos
após a dieta)
Albumina
(transporta ácidos
graxos no jejum)
Lipoproteínas
- Conjunto de apolipoproteínas e dos lipídeos carregados
por elas..
Lipoproteínas
- Quilomícrons são a lipoproteína que leva os lipídeos do
intestino para os tecidos que captam os triglicerídeos.
E depois?
- Remanescentes de quilomícrons, contendo
apolipoproteínas, colesterol e alguns triglicerídios
remanescentes, são captados pelo fígado.
Remanescente
Original
E depois?
- Parte do colesterol será utilizado, por exemplo, para
a formação de ácidos biliares.
E o excesso?
- Fígado sintetiza ácidos graxos e triglicerídeos a partir
de nutrientes em excesso da dieta.
- Estes triglicerídeos, juntamente com o colesterol
vindo dos quilomícrons, é exportado em um segundo
tipo de proteína, o VLDL (Very Low Density
Lipoprotein)
VLDL
- Quanto menos lipídeo, menor o tamanho
e maior a densidade da lipoproteína.
VLDL vs. quilomícrons
- Menor tamanho.
- Menos TAGs e mais colesterol.
- Lipoproteínas diferentes.
Quilomícron
VLDL
Destinos do VLDL
- VLDL circula e cede triglicerídeos aos tecidos.
- Remanescentes (Intermediate Density Lipoprotein)
podem ser recaptados pelo fígado ou se converterem a
Low Density Lipoprotein.
Original
Remanescente
LDL
- Ex-VLDL depletado de triglicerídeos, rico em colesterol e
proteínas.
LDL
- Popularmente chamado de “colesterol mau”, pois níveis
plasmáticos altos estão associados a doenças
cardiovasculares.
O que o LDL tem de mau?
- LDL é internalizado pelos tecidos por endocitose mediada
por receptores.
O que o LDL tem de mau?
- Em algumas circunstâncias (e.g. inflamação crônica),
LDL sofre oxidação no plasma e tecidos.
O que o LDL tem de mau?
- LDL oxidada é captada por receptores de macrófagos,
que captam grandes quantidades de colesterol formando
“células espumosas” que se depositam nas paredes dos
vasos.
O que o LDL tem de mau?
- Inflamação gerada pelas próprias células espumosas
parece ajudar a perpetuar a placa, que passa a tornar-se
obstrutiva.
O que o LDL tem de mau?
- Instabilização e ruptura da placa levam à formação de
trombos e obstrução aguda (infarto, AVC, etc.)
O que o LDL tem de mau?
- Instabilização e ruptura da placa levam à formação de
trombos e obstrução aguda (infarto, AVC, etc.)
OK, mas quem é o colesterol bom?
OK, mas quem é o colesterol bom?
- High Density Lipoprotein.
- Níveis sanguíneos inversamente relacionados com
doença cardiovascular.
HDL
- Lipoproteína sintetizada no fígado, rica em proteínas e
pobre em colesterol.
- Capta colesterol dos remanescentes de quilomícrons e
triglicerídeos, levando-os de volta ao fígado.
HDL
- Lipoproteína sintetizada no fígado, rica em proteínas e
pobre em colesterol.
- Capta colesterol dos remanescentes de quilomícrons/VLDL
e dos tecidos periféricos, levando-os de volta ao fígado.
HDL
- Aparentemente este transporte reverso de colesterol é
capaz de diminuir a formação de placas de ateroma.
Conclusão
Conclusão
- “Perfil lipídico” (relação LDL/HDL) é um importante fator de
predição de risco cardiovascular.
- Perfis lipídicos desfavoráveis devem ser tratados a fim de
modificar este risco.
OK, chega...
- Mais sobre estes assuntos no estudo dirigido!