Interações medicamentosas Profa. Elaine Gavioli Interações medicamentosas Vários fármacos podem interagir entre eles através de diferentes mecanismos: - Farmacocinéticos (absorção, distribuição, metabolismo, excreção) - Farmacodinâmicos Muitas das vezes as interações medicamentosas não tem relevância clínica Mecanismos farmacocinéticos Ocorre quando um fármaco modifica a cinética de outro fármaco administrado concomitantemente • Fármacos podem interferir na absorção gastrointestinal de outros fármacos quando: - Um dos fármacos tem capacidade de ligação ou quelação de agentes - Um dos fármacos altera o pH gástrico - Um dos fármacos altera a motilidade gastrointestinal Estas interações podem aumentar ou diminuir a disponibilidade de um fármaco na corrente sanguínea Alteração do pH gástrico • Antiácidos, inibidor da bomba de H+, antagonistas H2 (ranitidina, cimetidina): - pH gástrico: absorção de vários fármacos 1. cetoconazol, itraconazol, 2. antibióticos quinolonas (ciprofloxacino, norfloxacino), 3. tetraciclinas, 4. digoxina, 5. tiroxina, 6. ferro Alteração da motilidade gastrointestinal • Fármacos anticolinérgicos (atropina, escopolamina) retardam o esvaziamento gástrico e a motilidade intestinal e reduzem as secreções digestivas – prejudicam a absorção de fármacos • Fármacos que aceleram o esvaziamento gástrico – favorecem a absorção de muitos fármacos (ex.: metoclopramida, bromoprida, domperidona) Ligação ou quelação de outros fármacos • Fármacos contendo Ca+2 (antiácidos, reposição de Ca+2) reduz a absorção de tetraciclinas, tiroxina • Ferro: reduz a absorção de tiroxina, metildopa, ciprofloxacino e tetraciclinas • Fibras, quitosana • Carvão ativado Alteração da distribuição de fármacos Fármacos podem interferir na distribuição de outros fármacos quando: - competição pela ligação com as proteínas plasmáticas O deslocamento dos sítios de ligação dos fármacos tendem a aumentar a concentração de fármaco livre no plasma Competição pela ligação com as proteínas plasmáticas Fármacos que se ligam fortemente (> 90 %) às proteínas plasmáticas: Ex.: anticoagulantes orais, fenitoína, estrógenos, glicocorticóides, diazepam, AINEs A competição entre dois fármacos pela ligação às proteínas plasmáticas resulta em aumento da fração livre de um ou ambos os fármacos - intensificação da resposta farmacológica e/ou tóxica Metabolismo • O metabolismo de um fármaco pode ser estimulado ou inibido através da terapia concomitante: - indução enzimática: estimulação de certas isoenzimas do citocromo P-450 no fígado pode ser produzida por certos fármacos Exemplos de fármacos indutores enzimáticos: barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, rifampicina, efavirenz, nevirapina A indução enzimática não ocorre imediatamente após a tomada do fármaco – são necessários alguns dias para apresentar efeito indutor máximo Indução enzimática • Barbitúricos (fenobarbital e primidona): acelera o metabolismo de muitos fármacos: - beta-bloqueadores, bloqueadores dos canais de Ca+2, - corticóides, estrogênios, - antifúngicos azólicos, - anticoagulantes orais, - antidepressivos tricíclicos • - Carbamazepina: acelera o metabolismo de muitos fármacos: estrogênios, corticóides, anticoagulantes orais, antidepressivos tricíclicos, bloqueadores dos canais de Ca+2 • Fenitoína: acelera o metabolismo de muitos fármacos: - estrogênios, corticóides, - bloqueadores dos canais de Ca+2, anticoagulantes orais Metabolismo - inibição enzimática: inibição de isoenzimas do citocromo P-450 no fígado responsáveis pelo metabolismo de fármacos Exemplos de fármacos capazes de inibir o metabolismo de outros fármacos: cimetidina, antifúngicos imidazólicos, antibióticos macrolídeos (eritromicina, claritromicina), metronidazol A ação inibitória das enzimas hepáticas ocorre logo após a exposição ao fármaco inibição enzimática • Antifúngicos azólicos (cetoconazol > itraconazol > fluconazol) diminui o metabolismo de muitos fármacos: - bloqueadores dos canais de Ca+2, - carbamazepina, fenitoína, - estatinas (sinvastatina, lovastatina) • Cimetidina (antagonista H2): diminui o metabolismo de muitos fármacos: - algumas benzodiazepinas (diazepam, alprazolam, clordiazepóxido), - fenitoína, carbamazepina, antidepressivos tricíclicos, - teofilina, anticoagulantes orais, - bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores dos canais de Ca+2, • Claritromicina (antibiótico macrolídeo): diminui o metabolismo de muitos fármacos: - estatinas (sinvastatina, lovastatina), teofilina, anticoagulantes orais, carbamazepina, fenitoína, digoxina Excreção renal • Alterações no pH urinário (alcalinização) podem interferir na elimação de fármacos (EX.: AAS e bicarbonato de sódio); • AINEs e lítio: diminuição da excreção renal de lítio • Inibição da glicoproteína-P responsável pela excreção ativa de um fármaco nos túbulos renais; Exemplo: A digoxina é secretada pelos rins – alguns fármacos inibem a secreção renal da digoxina: quinidina, verapamil, espironolactona, ciclosporina Mecanismos farmacodinâmicos • Fármacos com efeitos farmacológicos semelhantes promovem geralmente uma resposta aditiva • Álcool e depressores do SNC (benzodiazepinas, barbitúricos) • Álcool e insulina e hipoglicemiantes orais • AINEs e anticoagulantes orais Mecanismos farmacodinâmicos • Fármacos com efeitos farmacológicos opostos podem antagonizar as suas ações - AINEs e fármacos hipotensores: redução da resposta antihipertensiva A inibição da síntese de prostaglandinas pode resultar em excreção renal de sódio – comprometimento na resposta à fármacos anti-hipertensivos - AINEs e furosemida, hidralazina: redução da resposta diurética Toxicidade combinada • A administração combinada de dois ou mais fármacos, tendo cada um deles efeitos tóxicos sobre os mesmos órgãos pode aumentar acentuadamente a probabilidade de lesão tecidual • Ex.: uso crônico de álcool e paracetamol aumenta a probabilidade de hepatotoxicidade • álcool e AINEs/corticóides: irritação da mucosa gástrica e hemorragias gástricas • associação de vancomicina e aminoglicosídeos: aumento da toxicidade renal álcool e interações medicamentosas • O álcool interfere na absorção de fármacos: estimula a secreção gástrica, retarda o esvaziamento gástrico, facilita a dissolução de fármacos lipossolúveis • álcool reduz a absorção de beta-lactâmicos • álcool reduz a absorção de vitaminas A, D, E e K • Evitar uso de psicofármacos associados ao álcool: as interações são imprevisíveis • álcool e... Metronidazol, algumas cefalosporinas: efeito tipo dissulfiram – rubor, vômitos, taquicardia, sudorese Álcool e outros fármacos (1) A intoxicação alcoólica aguda tende a inibir o metabolismo de fármacos; (2) O alcoolismo crônico provoca indução enzimática; (3) A disfunção hepática grave induzida por álcool pode inibir a capacidade de metabolizar as drogas; Precauções em relação as interações medicamentosas: • Observar as drogas que possuem janela terapêutica estreita ou quando é necessário manter níveis sanguíneos adequados, ex. anticoagulantes, anticonvulsivantes, antiinfecciosos, antineoplásicos, digitálicos, hipoglicemiantes, imunossupressores, lítio; • Lembrar das drogas indutores enzimáticos, ex.: fenitoína, barbitúricos, rifampicina, carmamazepina, e inibidores enzimáticos, ex.: cimetidina e antifúngicos azóis; • Refletir sobre o uso concomitante de fármacos que causam os seguintes efeitos adversos: depressão do SNC, anticoagulação, nefrotoxicidade, hepatotoxicidade; • Idosos são mais susceptíveis a interações medicamentosas devido a redução das funções hepática e renal, das quais depende o clearance das drogas