A doença de Pompe é uma doença de depósito lisossômico (DDL)

Doença de Pompe
Antônio Valderico
Bruno Cantarelli
Cecília Esteves
Juliano Carvalho
Luciene Carvalho
Definição
A doença de Pompe é uma doença
de depósito lisossômico (DDL)
causada pela atividade insuficiente
da alfa-glicosidase-ácida e consiste
em um distúrbio autossômicorecessivo de penetração variável.
A deficiência enzimática resulta no
acúmulo do glicogênio nos lisossomos
dentro dos vários tipos de células e
tecidos. Eventualmente, isto leva a
disfunções
ou
danos
celulares,
particularmente
nos
tecidos
musculares cardíaco, respiratório e
esquelético.
Epidemiologia
A incidência total é estimada em
1:40.000 nascidos vivos, sendo a
forma infantil menos freqüente
(1:138.000) que a forma tardia
(1:57.000). A prevalência mundial
encontra-se entre 5.000 e 10.000
casos, por extrapolação.
Brasil

Hoje no Brasil já
foram identificados
23 pacientes com a
doença de Pompe.
Estima-se que
possam existir no
país, de 1.000 a
3.500 pacientes
com doença.
Duas formas: infantil e tardia.
 A doença pode ser classificada com
base na idade do surgimento dos
primeiros sintomas (antes ou depois
dos 12 meses de vida) e pela
presença
ou
ausência
de
cardiomiopatia.

Estima-se que aproximadamente um
terço dos pacientes com a doença de
Pompe apresentem a forma infantil,
que é rapidamente fatal, enquanto a
maior parte dos pacientes apresenta
a forma tardia, cujo progresso é mais
lento.
Glicogênio




É um polímero de glicose ramificado (uma ramificação a cada oito a dez unidades)
e de alto peso molecular;
Maioria das ligações é alfa-1,4, no entanto, há ligações glicosídicas do tipo alfa1,6 responsáveis pelas ramificações;;
A formação deste polímero permite a acumulação de glicose nas células sem
aumentar a pressão osmótica dentro destas.
Abundante no fígado e músculo.
Importância: O glicogênio hepático é degradado no intervalo das refeições mantendo
constante o nível de glicose no sangue ao mesmo tempo em que fornecem este
metabólito as outras células do organismo. O glicogênio muscular, ao contrário, só
forma glicose para a contração muscular.
Doença de Pompe

É causada pela carência da enzima
α-glicosidase ácida.
Carência da
α-glicosidase
ácida
Acúmulo de
glicogênio intralisossomal
Manifestações clínicas
(fraqueza muscular)
Lisossomos
tornam-se
grandes e se
fundem
Perda da arquitetura
celular
α-Glicosidase Ácida
É uma glicoproteína.
 Possui 952 aminoácidos.
 Gene localizado no cromossomo
17q25.
 Sua síntese é extremamente
importância para as manifestações
clinicas da doença.




Defeitos na produção da enzima é que leva à doença
(mudança na sequência de aminoácidos,
modificação na estrutura da molécula e defeitos no
transporte para o lisossomo).
Mais de 200 mutações já foram descritas no gene da
α-glicosidase ácida .
Mutações que bloqueiam passos necessários para a
síntese, maturação e transporte intracelular da αglicosidase ácida .
- c.-32-13T>G (IVS1) => redução de 80-90% da
enzima devido a um splicing anormal.
- Gli309Arg => Perda total da α-glicosidase
ácida .

α-glicosidase ácida passa pelas modificações
próprias e alcança os lisossomos?
SIM
NÃO
Baixa taxa de catálise
Função catalítica
completamente
perdida
Fisiopatologia Celular



Ataca vários tipos celulares, principalmente
músculo esquelético e cardíaco.
O grau de acometimento varia de acordo com o
tipo celular.
Progresso da doença:
- Lisossomos formam grandes esferas, que
se fundem.
- Lagos de glicogênio são formados.
- Ocorre fragmentação das miofibrilas.
- Mitocôndrias anormais são vistas.
Célula fica
completamente cheia
de glicogênio e
“entulhos”
Arquitetura
celular é
perdida
Célula fica túrgida
devido ao influxo
de água
Perda da contratilidade
Perda de massa muscular
Miocardiopatia hipertrófica
Atividade Enzimática

Diferentes mutações
no mesmo gene
causa os diferentes
fenótipos da doença
 O estoque de
glicogênio inicia
quando a atividade
da α-glicosidase
ácida está abaixo de
25%.
20%
100%
(100% + 20%) / 2
60%
de atividade enzimática
100%
100%
100%
50%
0%
20%
0%
50%
10%
Doença de Pompe
é uma doença
AUTOSSÔMICA
RECESSIVA
Variabilidade Fenotípica

O Fenótipo do paciente depende:
- Taxa de atividade enzimática.
Controle
da
concentração
citoplasmática de glicogênio (controle
da síntese e degradação do açúcar).
- Dieta e exercício físico.
Fatores secundários (
carga genética
individual, fatores
ambientais, etc)
Atividade da
α-glicosidase
ácida
FENÓTIPO

Quanto menor a atividade residual
enzimática, maior será a gravidade
da doença.

Doentes com a doença de Pompe
Clássica não possuem mais que 2%
de atividade catalítica.
Carga genética do
invíduo
Fatores
secundários
Organização celular
Dieta e exercício
Sinais e Sintomas
Classificação
Infantil x Tardia;
 Clássica x Não-Clássica;
- Início Clássico Infantil;
- Início Não-Clássico infantil;
- Início infanto-juvenil;
- Início adulto.

Forma Clássica
Manifestações Clínicas

Músculo-Esquelético:
- Fraqueza muscular
progressiva;
- Hipotonia profunda;
- Flacidez (“bebê-depano”);
- Falta de firmeza no
pescoço;
- Insuficiente
desenvolvimento motor;
- Macroglossia;
- Arreflexia.
Manifestações Clínicas

Cardio-Respiratório:
- Fraqueza respiratória
progressiva, insuficiência
respiratória ;
- Infecções respiratórias
frequentes;
- Cardiomegalia (massiva);
 Gastrointestinal:
- Dificuldade de engolir,
mamar e/ou alimentar-se;
- Hepatomegalia;
- Falhas no desenvolvimento
Manifestações Clínicas
 Van den Hout 2003: 133 casos
 Primeiros sintomas aparecem: 1,6
mês;
 Primeira hospitalização: 3,5 meses;
 Diagnóstico: 5 meses;
 Morte: 6,5 meses
 98% estavam mortos até 1,5 ano.
Forma Não-Clássica
Manifestações Clínicas

Fraqueza muscular progressiva;
 Marcha instável, na ponta dos pés,
quedas frequentes;
 Dores na parte inferior das costas;
 Reflexos profundos do tendão
reduzidos;
 Dificuldades para subir escadas;
 Escápula alada;
 Lordose, escoliose;
 Dores de cabeça matinais;
 Sonolência diurna.
Manifestações Clínicas









Insuficiência respiratória;
Ortopnéia;
Apnéia do sono;
Dispnéia por esforço,
intolerância ao exercício;
Infecções respiratórias;
Dificuldades na alimentação;
Dificuldade para mastigar e
engolir;
Hepatomegalia;
Sinal de Gower.
CLINICAL
PRESENTATION
História Natural
47,6
50
45
Median Age (Years)
40
41,4
36,3
41,4
36,9 37,7
34,7 35,7
35
30,0
30
27,9
25
20
15
10
5
0
Symptom Onset
Diagnosis
Late-onset (Mellies) n=20
Mellies U, et al. Neurology. 2001;57:1290-1295.
Data on file, Genzyme Corporation.
Ventilator Support
Late-onset (Genzyme) n=15
Wheelchair Use
LOPOS (Genzyme) n=58
CLINICAL
PRESENTATION
Qualidade de Vida
Mental Health Measures
Physical Health Measures
Quality of Life (mean SF-36)
90
83
82
80
79
75
71
71
70
68
70
60
51
50
80
76
76
68
52
50
40
30
26
20
10
0
Physical
Functioning
Role Functioning
- Physical
Bodily Pain
Dutch Patients (n=51)
Hagemans MLC, et al. Neurology. 2004;63:1688-1692.
General Health
Vitality
Social
Functioning
Role Functioning Mental Health
- Emotional
Dutch General Population (n=1742)
Diagnóstico
Diagnóstico

Química Clínica:
- Creatina quinase (CK);
- ALT e AST
- LDH (Lactato desidrogenase)
 Imagem:
- Raios-X
- US
- RM
Diagnóstico
Função Cardíaca:
- Ecocardiograma;
- Eletrocardiograma
 Função Pulmonar:
- Espirometria
 Músculos:
- Eletromiografia (EMG)
- Biópsia

Diagnóstico

Dosagem enzimática:
- Forma clássica: < 1%
- Forma Juvenil: 1 – 10%
- Forma Adulta: 5 – 30%
 Avaliada em linfócitos, fibroblastos ou na
biópsia muscular
 Avaliação Genética
 Diagnóstico pré-natal: células amnióticas
ou do vilo coriônico
Insuficiência respiratória na
doença de Pompe
Fraqueza nos músculos do sistema
respiratório é uma das manifestações
mais importantes
 Inicialmente pode interferir no sono, o
que pode interferir na qualidade do
sono e até da vida do paciente
 Com o avançar, pode afetar respiração
durante o dia, e se tornar fatal se não
tratada
 Comum a procura após descompensar
e desenvolver cor pulmonale
 Ainda
hoje não recebe atenção
adequada

Aspectos específicos

Forma clássica infantil:
– Fraqueza geral acomete músculos
respiratórios
– Função pulmonar é prejudicada por
cardiomiopatia (reduz a capacidade
vital) e leva a compressão da árvore
brônquica -> pneumonias
– Distúrbios respiratórios constituem os
1os sintomas: 30-40% dos casos
Aspectos específicos

Forma tardia:
– Fraqueza do diafragma -> muito comum na
doença de Pompe, rara em outras
– Ortopnéia é típica no avanço da doença e deve
ser observada
– Cor pulmonale secundário à hipoventilação
crônica, percebido por edema de membros
inferiores
– Espirometria na posição sentada e deitada: se
deitada a CV cai mais que 20% do valor inicial,
fraqueza do diafragma é constatada
– Deitado diafragma desloca cranialmente, por
isso dificulta em achado de RX
Conseqüência da fraqueza para o
fluxo de ar

Alterações durante o sono iniciam antes
das manifestações durante o dia
 Quando CV cai abaixo de 40% deitado,
concentração de CO2 acima de 50% pode
ser observada
 Ronco, apnéia, dor de cabeça pela manhã
e sono são os principais sintomas
 Diagnóstico geralmente é tardio, pois
paciente ainda apresenta força nos
músculos periféricos.
Evolução da fraqueza
Varia de acordo com o paciente
 Algumas regras se aplicam à maioria

– Intervalo de cerca de 9 anos entre o
primeiro sinal de falência muscular e os
primeiros sinais de dispnéia; mais 2
anos entre esses sinais e necessidade
de apoio ventilatório (forma tardia)
– Há relação com a distancia que a
pessoa aguenta andar e a CV
Avaliação da fraqueza nos
músculos do sistema respiratório
Função pulmonar






Espirometria é o principal método de avaliação, com
vantagem de ser de fácil realização
A medida da IVC – capacidade vital inspiratória promove avaliação precisa da função respiratória e pode
prever distúrbios ventilatórios com alta probabilidade
Há relatos entre os achados na espirometria com a
severidade dos distúrbios no sono
Pode ajudar na decisão de necessidade ou não de outro
exame (ex. polissonografia)
Medida do volume expiratório forçado em 1 segundo
ajuda no diagnóstico de obstrução respiratória
Medida de pico de fluxo na tosse -> níveis abaixo de
160l/min pode prejudicar eliminação de muco
Função da musculatura
respiratória
– Medida da PImax, PEmax
– Distensão dos músculos respiratórios

Medidas importantes durante o curso
da doença afim de reconhecer uma
diminuição na função respiratória
Conduta na insuficiência respiratória

Fundamentalmente baseada em:
– Tratamento da fraqueza dos músculos
inspiratórios
– Tratamento da fraqueza dos músculos
expiratórios
Ventilação não invasiva

Embora a terapia com reposição
enzimática promova um tratamento da
causa, os efeitos na fraqueza muscular
pode ser atrasado devido a natureza
crônica da doença e da longa duração
em muitos casos tardios. Permanecem
com os sintomas por muito tempo
antes de serem diagnosticados e o
tratamento com reposição iniciado
Ventilação não invasiva





Inicialmente a ventilação é feita durante o sono
Em caso de progressão e dependência do
ventilador 24h por dia, traqueostomia se torna
inevitável
Infelizmente a diminuição da função pulmonar
não pode ser prevenida a longo prazo
Deve ser levada em conta a opinião do paciente
na introdução de ventilação artificial
Tem sido provado uma melhoria na qualidade de
vida da pessoa devido à sono melhor e
diminuição de sintomas durante o dia.
Técnicas para melhorar a tosse




Com a menor eliminação de muco há maior
risco de infecções pulmonares e aumento de
atelectasia
Técnicas com pressão positiva,
hiperinsuflação e posterior pressão negativa
ajuda em casos com traqueostomia
Ajuda de outra pessoa ou mesmo com
toalhas para pressionar o abdômen e tórax, a
fim de conseguir forçar mais a expiração
Traqueostomia em casos mais avançados
Dieta

Na maioria das doenças metabólicas a
dieta vem como secundária no tratamento

Serve de ajuda ou tratamento paliativo

Primeiro deve-se oferecer quantidades
necessárias de carboidratos, proteínas,
lipídeos e calorias aos pacientes

Estudos indicam que há um aumento do
catabolismo de proteína em pacientes jovens e
adultos com a doença de Pompe
– Pesquisas mostraram um aumento de 35% na
taxa de degradação de proteína comparado
com o grupo controle
– Ao mesmo tempo a conversão de energia no
repouso dos pacientes era 30-35% maior
comparada com os controles saudáveis

Resultando dessas pesquisas dois
requisitos essenciais para nutrição
adequada foi estabelecido:
– Deve-se suprir níveis necessários de
proteína cerca de 30% acima do indicado
para respectivas faixas etárias
– As dietas devem focar no suprimento
maior de calorias
Críticas
Essas pesquisas foram realizadas
em pacientes jovens ou adultos com
a forma juvenil ou adulta da doença
 Não há dados para bebes e crianças
 Em um caso individual, de um garoto
de 5 anos, ficou provado que a
degradação era 27% maior que o
normal

Dieta na doença de Pompe

Vários testes foram feitos sem
muitos resultados significativos

Atualmente foi mostrado que a força
e função muscular melhoraram
significativamente após 12 meses de
dieta rica em proteína.
Uso de L-alanina

Um caso mostrou força muscular
estabilizada após 5 anos de terapia
com altas doses do aminoácido

Porém não há dados comprobatórios
da eficácia do tratamento
Fisioterapia e termoterapia

Embora muito recomendado, não existem muitas
evidências
sobre
mudanças
funcionais
após
fisioterapia

Terapia respiratória tem surtido efeito positivo

Elevação da temperatura aumenta metabolismo,
aumentando degradação de glicogênio; mas não foi
provado que a atividade da α-glucosidase depende da
temperatura

Terapia ocupacional é utilizada para melhorar o
desempenho nas atividades diarias
Caso Clínico da Doença de
Pompe
IGEIM
1ª consulta
DATA: 31/08/2005
1. Identificação
Amanda Inês dos Santos Silva,
branca
 Data de nascimento: 31/01/94
 Idade: 11 anos e 7 meses
 Sexo: feminino
 Natural: Imbimirim – PE
 Procedente: São Paulo – SP

Mãe
Maria Roseneide dos Santos Silva,
31 anos
 Natural: Imbimirim – PE
 Procedente: São Paulo – SP (em SP
há +/- 10 anos)
 Escolaridade: 1º ano/2º grau
 Profissão: “do lar”

Pai
José Eleandro da Silva Filho, 41 anos
 Natural: Imbimirim – PE
 Procedente: São Paulo – SP
 Escolaridade: 8ª série/1º grau
 Profissão: operador de máquina

2. Fonte de encaminhamento
Serviço de neuro-muscular da
UNIFESP
 Dr.ª Marcela (médica da paciente)

3. Motivo do encaminhamento

Regressão DNPM
4. HPMA

Aos 3 meses, a criança apresentou episódio de
vômito acompanhado por febre alta (40ºC). Mãe
não investigou e houve melhora com
medicação após 3-4 dias. Mãe refere que 1 ou
2 vezes por mês a criança apresentava quadros
febris de origem desconhecida. Refere que a
criança não ganhava peso.
 Com 6 meses, família veio para São Paulo e
começou a investigar os episódios febris
recorrentes a qualquer mudança de
temperatura. Mãe refere que a criança
apresentou diversas pneumonias de repetição
(+ de 10 vezes).
4. HPMA


Desde os 2 anos, mãe refere ter notado
muitas quedas e escoriações freqüentes pelo
corpo da criança. Notou que a menina ficava
com astenia, apresentava dispnéia aos
esforços, taquicardia. Sempre notou
dificuldade dela para se alimentar
(mastigação e deglutição).
Dos 8 anos de idade em diante, mãe percebeu
uma piora progressiva da astenia em
membros inferiores, tornando-se cada vez
mais difícil andar.
4. HPMA





Mãe foi indicada a ir na AACD para estimular a
criança e iniciou terapia há + ou – 6 meses.
O acompanhamento na neuro-muscular da
UNIFESP começou há + ou – 3 meses. De lá,
criança foi encaminhada para IGEIM.
Criança fez biópsia muscular.
Aprendeu a ler na 1ª série, continuou o colégio
até a 5ª série e saiu, pois tinha infecções de
repetição quase sempre acompanhadas por
febre.
Criança parece inteligente.
5. ISDA
Diarréias esporádicas
 Alimenta-se com dificuldade
 Falta força para as fezes

6. AP
Neonatais
 Nascida de parto
normal
 Peso: 3.650g
 Medida: 48 cm
 Apresentação
cefálica
 Teve alta com mãe
Mórbidos
 Aos 7 anos,
internada por
pneumonia
 Pneumonias de
repetição
 Sinusite de
repetição
6. AP
Neuropsicomotor
 Sustenta cabeça
desde os 3 meses
 Sentou com apoio
aos 4-5 meses
 Sentou sem apoio
aos 6 meses
 Andou com 1 ano
 Falou com 1 ano
 Controle esfíncter
aos 2 anos
DNPM atual:
 Anda com
dificuldade
 Fala
 Reconhece família
 Limitação
muscular para
independência
7. IC
Vacinação em dia
 Comportamento apático

8. AF
•Nega consangüinidade
•Nega casos semelhantes na
família
9. Exame Físico
21Kg de peso, 130 cm de altura
 Palato ogival, boca entreaberta
 Hipotrofia muscular do tórax e
ausência de tecido adiposo
 Abdomen escavado
 Baço não palpável
 Extremidades afetadas e
hipotrofiadas
 Escoliose

Comentários atuais:







Samira 6 anos, Matheus 12 anos e Amanda 15 anos
Amanda: evolução mais lenta, diferente da Samira
que evoluiu bem rapidamente (observação feita
pela mãe)
Matheus é portador do gene e deve fazer
aconselhamento genético ao se casar
Mãe desconfia que uma sobrinha dela possui a
doença
Amanda ficou com seqüela (pé torto)
Ambas crianças possuem doença do tipo 2
Fazem tratamento de infusão de enzima (Myozyme)
Terapia de reposição enzimática





Pompe: doença de depósito lisossômico
(DDL)
Deficiência da alfa-glicosidase-ácida (enzima
que degrada o gligogênio lisossômico)
Amanda: Infusão de 11 frascos de Myozyme a
cada 15 dias
Medicamento de alto custo (prefeitura banca)
Quantidade do medicamento varia de acordo
com peso.
Terapia de reposição enzimática
Obrigado!!!
Bibliografia
www.genzyme.com.br/thera/pompe/br_
p_tp_thera-pompe.asp
J. Pediatr. (Rio J.) vol.84 no.3 Porto
Alegre May/June 2008
www.medcenter.com/Medscape
http://www.pompe.com