Revisão/Atualização em Diálise: Prevenção e tratamento da

J. Bras. Nefrol. 1996; 18(3): 295-301
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E. A. Sampaio da Cruz/ J. R. Lugon - Revisão/Atualização em Diálise
Revisão/Atualização em Diálise: Prevenção e tratamento da
osteodistrofia renal
Elisa de Albuquerque Sampaio da Cruz, Jocemir Ronaldo Lugon
Disciplina de Nefrologia - Hospital Universitário Antonio Pedro
Universidade Federal Fluminense, Niterói, Rio de Janeiro
Endereço para correspondência: Dra. Elisa de A. Sampaio da Cruz
Rua Visconde de Morais, 126/802, Ingá
CEP 24210-140 - Niterói, RJ
Tel.: (021) 620-3411 Fax: (021) 717-4459
Introdução
Nos últimos 30 anos, um crescente número de
pacientes com insuficiência renal crônica (IRC) tem
sobrevivido graças à utilização regular de métodos
dialíticos. Desde que a diálise corrige apenas alguns
dos distúrbios metabólicos da uremia, estes pacientes,
a longo prazo, freqüentemente evoluem com diversas
complicações clínicas. 1 A osteodistrofia renal (ODR),
pela sua freqüência e morbidade, vem ocupando um
lugar de destaque entre essas entidades clínicopatológicas.
Os mecanismos envolvidos na patogenia da ODR são
multifatoriais e, por vezes, controversos. 1,2,3 Hipocalcemia, retenção de fosfato, reduzida produção de
1,25(OH) 2D 3, resistência periférica à ação do PTH e da
vitamina D, e intoxicação pelo alumínio dentre outros,
são mecanismos sabidamente envolvidos nesta doença.
Recentemente, várias substâncias tais como citocinas e
seus receptores solúveis, ou antagonistas circulantes e
fatores de crescimento têm sido também implicados
como participantes na fisiopatogenia da ODR. 4
O diagnóstico específico do tipo de doença óssea
associado à uremia pode, algumas vezes, ser sugerido
por métodos não invasivos. Os estudos radiológicos e a
cintilografia óssea, a dosagem do PTH molécula intacta
e da fosfatase alcalina e a dosagem do alumínio sérico
(basal e após o teste com desferoxamina), contudo,
nem sempre conduzem a um diagnóstico correto. 5,6,7 A
biópsia óssea após dupla marcação com tetraciclina
continua a ser o melhor método para o diagnóstico do
tipo específico de ODR. 4,8
As lesões ósseas relacionadas à ODR podem ser
classificadas em 2 grupos, de acordo com os parâmetros
dinâmicos da remodelação óssea: as doenças de alto e as
de baixo turnover ósseo. 9 As doenças de alto turnover
ósseo, decorrentes do hiperparatireoidismo secundário
(HPTs), são representadas histologicamente pela osteíte
fibrosa que é caracterizada por um elevado índice de
formação e de reabsorção óssea e graus variáveis de
fibrose medular. As doenças de baixo turnover ósseo
caracterizam-se por uma redução na formação óssea e
um defeito na mineralização óssea, e são representadas
histologicamente pela osteomalácia e pela doença óssea
aplástica, ambas com ou sem a presença de alumínio
nas superfícies ósseas. Adicionalmente, podemos
encontrar as doenças mistas, onde coexistem num
mesmo paciente as alterações de alto e de baixo
turnover ósseo, geralmente com predomínio de uma
sobre a outra.
Os progressos no manuseio dos pacientes com IRC,
associados a um melhor entendimento dos mecanismos
patogenéticos e aos avanços terapêuticos recentes, têm
implicado numa mudança do perfil da ODR. 4,10,11 Assim,
um melhor conhecimento dos fatores envolvidos no
desenvolvimento do HPTs, tem resultado numa
terapêutica direcionada ao controle dos níveis séricos do
cálcio e do fósforo, à redução da secreção do PTH e à
reposição de calcitriol, resultando numa diminuição da
freqüência e gravidade da osteíte fibrosa. Além disso, o
tratamento adequado da água utilizada na hemodiálise e
a substituição dos compostos de alumínio por sais de
cálcio, como quelantes de fósforo, têm levado a uma
redução significativa da freqüência das doenças ósseas
relacionadas ao alumínio (osteomalácia e doença
aplástica). 8
A publicação desta seção foi possível graças à colaboração da
Cilag Farmacêutica Ltda.
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Entretanto, outros fatores devem estar envolvidos, já
que o controle dessas alterações não tem sido seguido
de uma histologia óssea normal. Recentemente, tem
sido observado um aumento da incidência da doença
óssea aplástica não relacionada ao alumínio. 10,11 Este tipo
de lesão é encontrada mais freqüentemente em
pacientes tratados com diálise peritonial, diabéticos,
idosos e, possivelmente, naqueles tratados com doses
altas de carbonato de cálcio e ou vitamina D. 2,11,12,13
Infelizmente, nos países em desenvolvimento, como
o nosso, ainda é grande a incidência de doença óssea
grave associada ao HPTs, 14 já que a maioria de nossos
pacientes não tem acesso ao calcitriol, e o uso de
quelantes de fósforo à base de sais de cálcio (carbonato
ou acetato de cálcio) nem sempre é feito de modo
adequado. Além disso, em determinadas regiões desses
países, ainda é elevada a freqüência de doença óssea
associada ao alumínio. 15
P r e v e n ç ã o e Tr a t a m e n t o d a O D R
A ODR progride insidiosamente por vários anos
antes que os pacientes tornem-se sintomáticos, já que os
fatores responsáveis pelas alterações no metabolismo do
cálcio e do fósforo, determinantes da doença óssea,
atuam precocemente no curso da IRC. 16 Portanto,
medidas preventivas deveriam ser prioridade no seu
manuseio. Estas devem ser direcionadas para a correção
das conseqüências da falência das funções excretora e
endócrina dos rins e, também, para evitar a exposição a
agentes tóxicos como, por exemplo, o alumínio.
1 - Controle do Cálcio e Fósforo Séricos
Para prevenção do HPTs é essencial a correção da
hiperfosfatemia e da hipocalcemia. O controle do P
sérico é crucial para a prevenção e tratamento do HPTs
e das calcificações metastáticas. 17 O balanço de P do
paciente em diálise é determinado basicamente pela
quantidade de P ingerida versus aquela removida pela
diálise. Como o P inorgânico é removido de modo
insuficiente pela diálise, há necessidade de se restringir
o P da dieta e de se utilizar quelantes de P na maioria
destes pacientes. 18
Idealmente, a ingesta de P na dieta deve estar entre
800-1000mg/dia em adultos com IRC. 17,18 O P sérico
deve ser mantido entre 4.5-6.0mg% 17 e o uso de sais de
Ca2+, como quelantes de P, somente iniciado quando o P
sérico for inferior a 7.0mg%. 19
Desde que a toxicidade pelo alumínio é largamente
reconhecida, os compostos de alumínio, como quelantes
de P, devem ser usados de modo restrito e, quando
necessário, administrado nas menores doses possíveis e
por tempo limitado. 19,20
Há longa data, o carbonato de cálcio (CaCO 3) tem
se mostrado efetivo no controle do P sérico, 19 porém,
seus efeitos colaterais, principalmente hipercalcemia e
alterações gastrointestinais como obstipação, tornam seu
uso, por vezes, limitado. Mais recentemente, o acetato
de cálcio (AcCa) foi introduzido como um quelante de
fósforo igualmente eficaz, porém, menos freqüentemente associado à hipercalcemia, já que seu
percentual de Ca 2+ elementar é quase a metade daquela
do CaCO 3 (25 vs 40%). 18,21,22,23 Independente do sal de
Ca 2+ utilizado, o importante é que sua dose seja
individualizada, de acordo com o conteúdo de P de cada
refeição de um dado paciente. 18,20,24
Quando o objetivo é ofertar Ca 2+ , os sais de Ca 2+
devem ser administrados fora do horário das refeições,
em pequenas doses várias vezes ao dia. 9
Eventualmente, os sais de Ca 2+ podem não ser
completamente efetivos havendo necessidade de se
associar pequenas doses de compostos de Al para um
melhor controle do P sérico.19,20 Recentemente, tem sido
sugerida a associação de carbonato de Mg com o CaCO3
para pacientes selecionados que desenvolvem hipercalcemia quando em tratamento com calcitriol. 25 Nesse
particular, também tem sido aconselhada a redução dos
níveis do Ca2+ do banho de diálise de 3,5 para 2,5mEq/
l para um melhor manuseio da hipercalcemia durante o
tratamento com CaCO 3 e ou calcitriol. 18,24
Pacientes com HPTs grave apresentam-se, com
freqüência, com níveis muito elevados de P sérico que,
por vezes, não respondem ao uso de grandes doses de
quelantes. Isto ocorre, provavelmente, devido a uma
acentuada reabsorção óssea resultando liberação de P do
osso para a circulação. Estes pacientes podem evoluir
com importante queda do P sérico após paratireoidectomia ou após tratamento com calcitriol venoso. 9
2- Uso de Derivados da Vitamina D
Tem sido amplamente relatado que o uso do
calcitriol e de outros derivados da vitamina D, são de
grande valor no controle do HPTs.
O calcitriol e o alfacalcidol podem ser administrados
por via oral, subcutânea, intraperitoneal ou endovenosa.
12,26
A administração pode ser diária (em uma ou mais
doses por dia), ou intermitente, em grandes doses,
usualmente 3 vezes por semana. 26,27 O tratamento
intermitente endovenoso é mais convenientemente
administrado após as sessões de HD, já o intermitente
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oral, talvez administrado antes de dormir, pode alcançar
efeito
semelhante
(supressão
do
PTH
sem
hipercalcemia) naqueles em CAPD. 26
Estes compostos têm uma importante ação inibidora
sobre a secreção do PTH, principalmente por uma ação
direta na transcrição do gene do PTH, 28 mas também por
uma ação indireta através da elevação do Ca 2+ sérico,
conseqüente ao aumento da sua absorção intestinal.
O calcitriol é o derivado da vitamina D mais largamente usado, e, possivelmente o mais potente na
supressão da secreção do PTH, 4 porém, como os outros
derivados pode causar hipercalcemia.
Tem sido sugerido que o tratamento com calcitriol
ou o alfacalcidol, em pequenas doses diárias, iniciado
em fases de IRC leve a moderada, poderia reverter ou
mesmo prevenir o HPTs, sendo raramente associado à
hipercalcemia, hiperfosfatemia ou alteração da função
renal. 29,30 Assim, principalmente crianças ou aqueles com
evolução lenta da insuficiência renal, como nas doenças
tubulo-intersticiais, poderiam ser muito beneficiados
com a administração desses compostos precocemente.
Após o estudo inicial feito por Slatopolsky e col., 31
vários outros estudos demonstraram que o calcitriol
endovenoso intermitente é capaz de controlar o HPTs,
especialmente, se de grau acentuado, de forma melhor
do que o usado diariamente via oral. 24,32,33 Entretanto,
outros autores têm relatado que a administração de
calcitriol oral intermitente em doses equivalentes à
endovenosa é também capaz de controlar a secreção de
PTH. 34,35 Todavia, tem sido observado que, com o
calcitriol oral, é maior a incidência de hipercalcemia do
que com o endovenoso. 36
De qualquer maneira, a resposta ao tratamento com
calcitriol depende mais da gravidade do HPTs e da
presença de algumas variáveis, como hiperfosfatemia e
alterações da função da célula paratireóide, do que do
método de administração do calcitriol per se. 24,34,37
Pacientes com HPTs grave podem responder ao
calcitriol endovenoso desde que a hiperfosfatemia esteja
controlada e uma dose apropriada seja administrada.
Além disso, a dose de manutenção, nestes casos, pode
ser maior do que aquela usada em pacientes com HPTs
moderado. 24 Por outro lado, pacientes com hiperplasia
nodular das paratireóides também respondem menos
freqüentemente,
presumivelmente,
devido
ao
crescimento monoclonal e à reduzida expressão do
receptor do calcitriol pelas células paratireóides. 37,38
Outra causa de insucesso ao tratamento com calcitriol é
a sua administração de forma irregular devido a
episódios repetidos de hipercalcemia. 9
O tratamento com calcitriol, administrado de modo
intermitente, a princípio, deveria ser destinado àqueles
pacientes com HPTs de graus moderado a grave. O
diagnóstico deveria ser feito, preferencialmente, através
de biópsia óssea, e quando não possível, pelos níveis
séricos do PTH molécula intacta (PTHi), que deveriam
ser superiores a cinco vezes o limite superior da
normalidade. 9 Os quelantes de P, preferencialmente
carbonato ou acetato de cálcio, deveriam ser
administrados em esquema posológico adequado para
manter os níveis de P sérico inferiores ou iguais à 6mg%
e somente após este valor ser alcançado é que o
tratamento com calcitriol deveria ser iniciado. A maioria
dos estudos sugere que se inicie com 0,5 a 1,0 ug de
calcitriol endovenoso por dose, podendo ser alcançada
uma dose média máxima de 4ug. 9,24
Durante o tratamento com calcitriol é essencial uma
supervisão cuidadosa para se evitar hipercalcemia,
hiperfosfatemia e excessiva supressão do PTH. 37 Tem
sido proposto, atualmente, que os níveis de PTHi sejam
mantidos, nos pacientes em diálise crônica, entre duas a
quatro vezes o limite superior da normalidade. 39
O tratamento com calcitriol intermitente estaria
contra-indicado nas seguintes situações: 1) evidência
clínica e ou laboratorial de intoxicação pelo alumínio até
que esta hipótese seja descartada através de biópsia
óssea; 2) hipercalcemia mantida (>11mg%); e 3)
produto Ca2+ x P maior que 70mg% e ou fósforo sérico
maior ou igual a 7mg% de forma persistente apesar do
uso adequado de quelantes (devido ao grande risco de
calcificações metastáticas).
Derivados da vitamina D com menor efeito
hipercalcemiante foram recentemente desenvolvidos e
um deles, o 22-oxacalcitriol, parece ser promissor para
o tratamento do HPTs. 40
3 - Paratireoidectomia (PTX)
Apesar dos recentes avanços no conhecimento e
prevenção do HPTs, a necessidade de cirurgia das
paratireóides ainda existe. Isto ocorre, basicamente,
quando o paciente não responde ao tratamento clínico.
Assim, a PTX está indicada no HPTs grave,
caracterizado por níveis elevados de PTH e osteíte
fibrosa à biópsia óssea, quando com hipercalcemia e/ou
hiperfosfatemia persistentes e produto Ca 2+ x P
constantemente acima de 70mg%, aliado ou não a
calcificações metastáticas progressivas. 9,41,42 A resistência
ao tratamento clínico parece ser particularmente
freqüente nos casos de hiperplasia nodular das
paratireóides. 37,38 Na maioria das vezes, a PTX é
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realizada nos pacientes em diálise, mas casos de
hipercalcemia pós-Tx renal podem também necessitar
desta cirurgia. 9 Deve ser enfatizada, a necessidade de se
diagnosticar (e tratar previamente) intoxicação crônica
pelo Al através de biópsia óssea.
O mais importante para o sucesso terapêutico da
PTX é que o cirurgião seja habilidoso e experiente. É
imperioso que todas as glândulas sejam identificadas e
que todos os sítios possíveis de localização sejam
exaustivamente pesquisados. 43 Podem ser empregadas
as técnicas de PTX subtotal e PTX total (com ou sem
auto-transplante). A PTX subtotal e a total com autotransplante no antebraço são as cirurgias mais freqüentemente utilizadas, e os resultados obtidos com ambas,
semelhantes. 41,44 Por outro lado, no caso de recidiva,
uma nova intervenção cirúrgica parece mais segura e
mais fácil após a PTX total com auto-transplante. 44
Independente da técnica utilizada, o tecido paratireoideano deveria, de rotina, ser estocado por
criopreservação devido ao risco de hipofuncionamento
da glândula com evolução para uma doença óssea de
baixo turnover, quando haveria a possibilidade de um
auto-transplante. 45
Tem sido relatado um índice de recorrência do
HPTs de aproximadamente 10% com ambas as cirurgias,
42,43
e uma taxa de mortalidade inferior a 1%. 41 A
freqüência de recorrência foi significantemente maior
quando o tecido auto-transplantado foi do tipo
hiperplásico nodular do que hiperplásico difuso, 25% vs
1%. 46
O início da função do enxerto após auto-transplante
pode ser mais demorado do que o da glândula residual
após PTX subtotal, requerendo suplementos de Ca 2+ e
vitamina D maiores e por períodos mais prolongados. 41
Há relatos de ocorrência de degeneração maligna do
tecido enxertado, de invasão muscular pelo tecido
paratireoideano com hiperplasia nodular recorrente
grave e, também, de formação de estruturas tipo
adenoma no tecido transplantado. 41 Outra complicação
da cirurgia é a lesão do nervo laringeo recorrente em
10% dos casos que, geralmente, ocasiona transtornos
transitórios.
Alguns autores sugerem a PTX total, principalmente,
para pacientes que não têm perspectiva de transplante
renal a curto prazo. 47 Acredita-se que áreas residuais de
tecido paratireoideano sejam estimuladas e continuem a
secretar hormônio mesmo após a aparente remoção
total das glândulas.
Após PTX os pacientes devem ser acompanhados
cuidadosamente, já que existe o risco de evolução para
recorrência do HPTs. 42,43,46 Por outro lado, pode haver
hipofuncionamento da glândula e, conseqüentemente,
doença óssea de baixo turnover relacionada ou não ao
alumínio. 48
No pós-operatório, a maioria dos pacientes evolui
com hipocalcemia e hipofosfatemia, cujas intensidades
têm sido correlacionadas à gravidade do HPTs. Isto
ocorre devido à acentuada redução da reabsorção óssea
e extensa re-mineralização do osso anormal (hungry
bone). 41 Hiperpotassemia é uma outra complicação, de
fisiopatologia obscura, que pode ser observada no pósPTX imediato. 41
Assim, após a cirurgia, os pacientes devem receber
suplementos de cálcio por via oral e ou endovenosa e
calcitriol para reduzir o grau de hipocalcemia,
procurando manter o P sérico entre 3,5 a 5,0mg%. Para
minimizar a hipocalcemia tem sido proposto administrar
calcitriol oral, 0,5 a 1,0ug/dia ou calcitriol. 9
Recentemente, foi relatado uma alternativa ao
tratamento cirúrgico das paratireóides que é a injeção
percutânea de etanol nas glândulas aumentadas sob guia
ultrassonográfico. 49
4 - Intoxicação pelo Alumínio
Como
mencionado
anteriormente,
medidas
preventivas são essenciais para que haja uma redução
efetiva na incidência e gravidade das doenças ósseas
relacionadas ao Al (DOA). Estas medidas incluem,
basicamente, o tratamento adequado da água utilizada
na hemodiálise e a substituição dos compostos de Al por
sais de Ca 2+ como quelantes de P.
Além disso, atenção especial deveria ser dirigida
àqueles pacientes com maior risco para acumular Al,
como: crianças, diabéticos, pacientes em diálise que são
depletados em ferro (particularmente, quando em uso
de eritropoietina), pacientes paratireoidectomizados e
transplantados que retornaram para a diálise. 8
No presente, a desferoxamina (DFO) continua a ser
a droga padrão no tratamento clínico de quelação do
alumínio e ferro, e tem-se mostrado eficaz no
tratamento da DOA. 50
A DFO mobiliza o Al dos estoques tissulares
aumentando sua concentração plasmática e também a
fração de Al que é ultrafiltrável pela formação do
complexo aluminoxamina. 8 A remoção desses
complexos é substancialmente aumentada pela HD
associada a um cartucho de hemoperfusão, ou pela
utilização de dialisadores com membranas altamente
permeáveis. 51
O tratamento com DFO em doses elevadas (30 a
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E. A. Sampaio da Cruz/ J. R. Lugon - Revisão/Atualização em Diálise
60mg/Kg/semana) era associado a diversos efeitos
colaterais
como:
hipotensão,
precipitação
ou
exacerbação da encefalopatia associada ao Al, oto e
retinotoxicidade, rash cutâneo, e o desenvolvimento de
infecções fúngicas e bacterianas fatais. 8,9
Atualmente, propõe-se que o tratamento com DFO
em doses baixas (5mg/Kg/semana) seja suficiente, e
associado a um menor risco de efeitos colaterais. 8,52 A
DFO pode ser administrada na última hora de HD ou,
como sugerido recentemente, pouco antes ou no início
da HD. Adicionalmente, o tratamento deveria ser
acompanhado com dosagens periódicas de Al basal e
após teste com DFO. 8,9,52
Uma nova classe de quelantes de Al e Fe, os
derivados da hidroxipiridinona, estão em processo de
investigação, sendo observado em um estudo
experimental que essas drogas não estimulam o
crescimento do Rhizopus in vitro nem agravam a
mucormicose experimental. 53
Em resumo, grandes progressos têm sido feitos
nos últimos anos no que concerne ao diagnóstico e
manuseio da ODR. O tratamento adequado da água e a
substituição do emprego dos quelantes de P contendo
alumínio resultaram em uma substancial redução da
freqüência da doença óssea relacionada ao alumínio. Os
derivados da vitamina D passaram a constituir um
instrumento precioso no tratamento clínico do
hiperparatireoidismo secundário. A biópsia óssea,
entretanto, continua como um procedimento importante
na identificação do tipo de doença óssea subjacente. Em
especial, ênfase deve ser dada a uma intervenção
precoce com vistas à prevenção da doença.
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