ESTUDO DO COMPORTAMENTO TÉRMICO DO FÁRMACO

IX Congresso Brasileiro de Análise Térmica e Calorimetria
09 a 12 de novembro de 2014 – Serra Negra – SP - Brasil
ESTUDO DO COMPORTAMENTO TÉRMICO DO FÁRMACO PROPRANOLOL
Beatriz Ambrozini (PQ)*, Priscila Cervini (PQ), Éder Tadeu Gomes Cavalheiro (PQ)
Instituto de Química de São Carlos – USP – São Carlos.
*[email protected]
RESUMO
O comportamento térmico do anti-hipertensivo propranolol foi investigado utilizando-se as técnicas
termoanalíticas TG-DTA, DSC e TG-FTIR. Foram obtidas informações sobre a estabilidade térmica,
etapas de decomposição, ponto de fusão, entalpia de fusão e pureza do composto. O presente estudo
revelou que o fármaco se decompõe em uma única etapa de perda de massa, após fusão. Curvas
DSC em ciclos de aquecimento mostraram que a fusão ocorre em torno de 150°C, sem recristalização
no resfriamento, mas com cristalização a frio.
Palavras-chave: Propranolol, TG-DTA, Comportamento térmico.
ABSTRACT
The thermal behavior of the antihypertensive drug propranolol was investigated using thermo analytical
techniques TG-DTA, DSC, and TG-FTIR, providing information regarding thermal stability,
decomposition steps, melting point, heat of fusion and purity of the compound. The results pointed for
the decomposition of the pharmaceutical in a single mass loss step, after melting. DSC data revealed
that cold crystallization occurred in heat-cool-heat cycles, around 150°C.
Keywords: Propranolol, TG-DTA, Thermal Behavior.
IX Congresso Brasileiro de Análise Térmica e Calorimetria
09 a 12 de novembro de 2014 – Serra Negra – SP - Brasil
Introdução
O propranolol (Figura 1) é um fármaco da classe dos bloqueadores de receptores cardíacos βadrenégicos (β-bloqueadores), prescrito para o tratamento de algumas doenças cardiovasculares tais
como angina pectoris, hipertensão, arritmias cardíacas e infarto do miocárdio [1]. Apresenta-se na
forma de um pó branco, inodoro e de sabor amargo, pouco solúvel em água, solúvel em etanol e em
acetona e com ponto de fusão em torno de 96ºC. Em medicamentos este fármaco está na forma de
cloridrato de propranolol, sendo solúvel em água, quando o ponto de fusão se mostra entre 160 e
163ºC. As apresentações comercialmente disponíveis deste princípio ativo são comprimidos e
soluções injetáveis [2,3].
Figura 1. Fórmula estrutural do propranolol.
O estudo do comportamento térmico do fármaco é importante, pois a oxidação e decomposição
são estudadas para determinar a segurança do processo de fabricação. Em alguns casos, o
comportamento de oxidação é a melhor característica para a escolha de excipientes além do estudo de
mudanças físicas durante o armazenamento da forma de dosagem [4].
Os métodos termoanalíticos são amplamente utilizados para verificar a estequiometria,
decomposição térmica, estabilidade térmica, polimorfismo, reações no estado sólido, formulações de
drogas, pureza, entre outras propriedades [4].
Na literatura não há relatos sobre as análises dos produtos voláteis formados durante a
decomposição do propranolol.
Objetivos
Esse trabalho tem como objetivo investigar o comportamento térmico e os gases evolvidos
durante o aquecimento do propranolol, utilizando as técnicas TG-DTA, DSC e TG-FTIR.
IX Congresso Brasileiro de Análise Térmica e Calorimetria
09 a 12 de novembro de 2014 – Serra Negra – SP - Brasil
Métodos e Materiais
O propranolol P.A. (Sigma-Aldrich) foi utilizado sem purificação prévia.
As curvas TG-DTA foram obtidas no equipamento SDT Q600, da TA Instruments, utilizando-se
10 mg de propranolol, atmosfera de nitrogênio com vazão de 50 ml min-1, razão de aquecimento de
10°C min-1 e intervalo de temperatura de 25-1000°C, em cadinhos abertos de alumina.
As curvas DSC foram obtidas em um Módulo Calorimétrico DSC Q10, com acessório de
resfriamento “Refrigerated Cooling System (RCS)” e gerenciado pelo software Thermal Advantage for
Q Series, ambos da TA Instruments. A razão empregada foi de 10 °C min-1, sob atmosfera dinâmica de
nitrogênio (50 mL min-1), suporte de amostra de alumínio fechado com orifício no centro da tampa,
massa da amostra de aproximadamente 6,0 mg e intervalo de temperatura de -50 a 200 °C. As curvas
foram obtidas em ciclos consecutivos de aquecimento/resfriamento (heat-cool-heat cycles).
Os voláteis foram analisados em um espectrofotometro Nicolet iS 10 da Thermo Scientific
acoplado à saída de gases do SDT Q600.
Resultados e Discussão
As curvas TG/DTG e TG-DTA do propranolol são apresentadas na Figura 2. Na curva TG,
pode-se observar que não há perda de massa até a temperatura de aproximadamente 200 °C. No
entanto, em 160 °C observa-se um pico endotérmico na curva DTA que corresponde à fusão do
fármaco que inicia na temperatura de aproximadamente 152 °C.
De acordo com a curva DTG, o propranolol apresenta perda de massa em uma única etapa
entre 200 e 400 °C correspondente a 99,80% associada ao pico endotérmico em 312 °C na curva
DTA, que foi atribuído à decomposição do fármaco.
A Figura 3 apresenta as curvas DSC do propranolol. No primeiro aquecimento foi observado
um
pico
endotérmico
referente
ao
processo
de
-1
fusão,
com
pico
em
166,7 °C (∆Hfus = 16,31 kJ mol ). No primeiro resfriamento nota-se que não ocorre a cristalização, mas
uma transição vítrea em torno de 30°C, típica de compostos amorfos.
IX Congresso Brasileiro de Análise Térmica e Calorimetria
09 a 12 de novembro de 2014 – Serra Negra – SP - Brasil
3
0,0
TG
DTA
DTG
100
-0,1
2
60
40
20
-0,2
1
DTA/°C mg
DTG/% °C
Massa/%
-1
-1
80
-0,3
0
-0,4
0
exo ↑
0
200
400
600
800
-1 -0,5
1000
Temperatura/°C
Figura 2. Curva TG/DTG-DTA. m i = 10,401 mg, atmosfera de nitrogênio, razão de aquecimento 10 ºC
min-1.
5
Fluxo de calor / Wg
-1
0
-5
-10
Ciclo 1
Ciclo 2
Ciclo 3
Ciclo 4
-15
-20
-25
exo↑
-100
-50
0
50
100
150
200
250
o
Temperatura / C
Figura 3. Curva DSC do propranolol.
No segundo aquecimento, há a reversão da transição vítrea, representada pelo desvio da linha
base
em
torno
de
30°C,
seguida
de
um
evento
exotérmico
com
pico
em
125°C
(∆Hcrist = 13,10 kJ mol-1), provavelmente associado a uma cristalização a frio, seguida de novo
processo endotérmico, relativo à de fusão, com pico em 165,7°C (∆Hfus = 15,42 kJ.mol-1) [3]. Durante o
segundo resfriamento, foram observadas as mesmas características do primeiro.
Uma investigação dos gases evolvidos durante a decomposição térmica revelou a evolução de
gases durante todo o experimento, como observado no gráfico de Gram-Schmidt, Figura 4.
IX Congresso Brasileiro de Análise Térmica e Calorimetria
09 a 12 de novembro de 2014 – Serra Negra – SP - Brasil
Figura 4. Gráfico Gram-Schmidt da análise térmica do propranolol.
Em torno de 30 min (313°C) nota-se a saída de voláteis em maior intensidade. Analisando-se
os espectros em fase gasosa desses voláteis observam-se picos na região de 3000-2800 e
1250-600 cm -1, típicos da dimetilamina e coincidentes com o espectro dessa substância segundo a
biblioteca do banco de dados Nicolet TGA Vapor Phase e EPA Vapor Phase, contidos no software
Omnic 8.0 da Thermo Scientific.
Nota-se ainda evidencias sutis da presença de HCl e amônia nos espectros de FTIR em fase
gasosa, mas não há resolução suficiente para comprovar efetivamente a presença desses gases.
A saída de dimetilamina e HCl, são coerentes com a estrutura do fármaco e amônia poderia ser
proveniente da decomposição da amina em fase gasosa. Outros componentes da estrutura do
propranolol não puderam ser detectados, provavelmente devido à sua condensação na linha de
transferência do TG para o FTIR.
Conclusão
As curvas TG-DTA e DSC e os espectros de FTIR forneceram informações sobre o
comportamento térmico do propranolol, tais como mecanismo de decomposição térmica, fusão,
transformações físicas e estabilidade térmica deste fármaco. O monitoramente dos gases envolvidos
durante a decomposição térmica do fármaco através da técnica TG-FTIR mostrou como principal
produto de decomposição a dimetilamina (C2H7N).
Agradecimentos
Os autores agradecem à agência de fomento FAPESP (Processo: 2012/09911-3).
IX Congresso Brasileiro de Análise Térmica e Calorimetria
09 a 12 de novembro de 2014 – Serra Negra – SP - Brasil
Referências
[1] Macedo RO, do Nascimento TG, Veras JWE. Compatibility and stability studies of propranolol
hydrochloride binary mixtures and tablets for TG and DSC-photovisual. J Therm Anal Calorim.
2002;67:483-89.
[2] Bartolomei M, Bertocchi P, Ramusino MC, Signoretti EC. Thermal studies on the polymorphic
modifications of (R,S) propranolol hydrochloride. Thermochim. Acta. 1998; 321:43-52.
[3] Gonsalves AA, Araújo CRM, Filho CAL, de Medeiros FS. Contextualizando reações ácido-base de
acordo com a teoria protônica de Brönsted-Lowry usando comprimidos de propranolol e nimesulida.
Quim. Nova. 2013;36:1236-41.
[4] Giron D. Applications of thermal analysis and coupled techniques in pharmaceutical industry. J
Therm Anal Calorim. 2002; 68:335-57.