Izabella Antunes Pimenta

Centro de Desenvolvimento da Tecnologia Nuclear CDTN-CNEN
“SÍNTESE DE REDES
INTERPENETRANTES DE GEL
POLIMÉRICO EM SÍLICA NANOPOROSA
ESTRUTURALMENTE ORDENADA PARA
BIOAPLICAÇÃO”
Bolsista: Izabella Antunes Pimenta
Ingresso: 01/08/2008
Período: Agosto 2008-Julho 2009
Orientador: Edésia Martins Barros de Sousa
Projeto: Materiais Nanoestruturados para Bioaplicações
Curso: Engenharia Química – 7º período
Renovação de Bolsa: sim
1-Introdução
Os sistemas de liberação controlada de medicamentos são métodos desenvolvidos
para realizar a liberação de um agente farmacologicamente ativo de maneira
predeterminada, previsível e reprodutível em um ponto específico do organismo (Gehrke,
2000). O objetivo das pesquisas que abordam esse assunto é encontrar alternativas que
possibilitem a redução das doses dos medicamentos, tornando-os ao mesmo tempo mais
eficazes. Como conseqüência dessa conjunção de fatores, haveria não apenas uma
economia significativa no processo de produção, mas também uma diminuição dos
eventuais efeitos adversos causados pelos remédios, como os relacionados aos seus níveis
de toxicidade (Hoffman, 2002).
Os materiais mesoporosos estruturalmente ordenados têm se mostrado adequados
para tal aplicação. De acordo com a classificação da IUPAC, materiais porosos são
divididos em três classes, dependendo do tamanho de seus poros: microporosos (< 2nm),
mesoporosos (2-50nm) e macroporosos (> 50nm. Esses materiais têm atraído o interesse da
comunidade científica devido as suas várias aplicações, tais como separação molecular,
catálise heterogênea e sistemas de liberação controlada de drogas. Uma série de
mesoestruturas inorgânicas, como MCM-41, HMS e SBAn podem ser utilizadas nesta
última aplicação devido ao tamanho de poros, estrutura bem definida e grande área
superficial (Sousa et al, 2006). A partir de uma rota ácida materiais mesoporosos à base de
sílica da família SBAn podem ser sintetizados. Nesse trabalho o foco será o SBA-16. A
sílica mesoporosa com estrutura cúbica ordenada, SBA-16, apresenta elevada área
superficial (600-1040m2.g-1) e tamanho de poros usualmente em torno de 3 a 10nm, sendo
assim, um material apropriado para incorporar e liberar uma grande variedade de
moléculas.
Tentativas de conferir especificidade química aos sólidos mesoporosos por meio da
introdução de moléculas orgânicas vêm se expandindo nos últimos anos (Choi et al., 2005;
Cheng et al., 2006; Garnweitner et al., 2003; Zhou et al., 2007; Wang et al., 2005) visto
que estes materiais podem ser preparados e modificados com uma grande variedade de
combinações dos componentes individuais, conferindo diferentes contribuições nas
propriedades do material resultante. Esses materiais com maior versatilidade associada às
suas novas propriedades apresentam um grande potencial de aplicações, tais como catálise
(Pierella et al., 2005; Fujiwara et al., 2006), aplicações cromatográficas (Seino et al., 2006;
Zhao et al., 2002), eletrólitos (Redd et. al., 2006), confecção de sistemas de liberação
controlada de drogas (Zhu et al., 2007; Xue & Shi, 2004), entre outras. Trabalhos recentes
têm apresentado estudos fundamentais e propostas de desenvolvimento de materiais
formados por sílica mesoporosa-gel polimérico (denominados híbridos orgânicoinorgânicos).
Géis poliméricos sensíveis a estímulos externos também são amplamente estudados
para serem utilizados nesses sistemas de liberação controlada de drogas. Os géis podem ser
definidos como compostos poliméricos que se expandem em solventes compatíveis,
retendo uma fração significativa do mesmo dentro de sua estrutura sem se dissolver
(Freitas, 1986). Hidrogéis são caracterizados por uma grande afinidade com água, na qual
eles não se dissolvem devido à existência de ligações cruzadas. Durante a expansão, o
volume de um hidrogel aumenta até o equilíbrio, no qual os potenciais químicos da água no
gel e na vizinhança são iguais.
Géis termossensíveis são aqueles no qual a expansão da rede polimérica em um
solvente compatível é uma função drástica da temperatura. Assim, uma pequena alteração
na temperatura do sistema é responsável por uma grande variação no grau de expansão do
gel. Um desses géis é o poli(N-isopropilacrilamida), que se expande em água e, à medida
que a temperatura aumenta, ele se contrai, passando por uma transição de fases descontínua
em torno de 33ºC.
Neste trabalho o material híbrido [SBA-16/P(N-iPAAm)] foi obtido por meio da
formação do gel termossensível poli(N-isopropilacrilamida) no substrato de sílica
mesoporosa SBA-16. A escolha deste sistema visa reunir as características texturais, de
estabilidade e resistência do SBA-16 com a habilidade do gel termossensível P(N-iPAAm)
em expandir e contrair em resposta a estímulos externos de temperatura. Dessa forma,
espera-se que a combinação do SBA-16 com o gel termossensível possa trazer uma grande
contribuição nos estudos de liberação controlada de drogas, uma vez que a liberação de
agentes ativos poderia ser governada por mecanismos de difusão através dos poros da
sílica, sendo favorecida pelo comportamento de fases que o gel P(N-iPAAm) apresenta.
2-Objetivos
Objetivo Geral:
Síntese de sistema híbrido formado pelo gel polimérico P(N-iPAAm) em sílica mesoporosa
estruturalmente ordenada (SBA-16) para serem utilizadas como dispositivos de liberação
controlada de fármacos.
Objetivos Específicos:
•
•
•
•
Sintetizar o híbrido orgânico-inorgânico formado pela sílica mesoporosa
estruturalmente ordenada SBA-16 e pelo hidrogél termossensível P(N-iPAAM).
Caracterizar quimicamente e estruturalmente o material obtido.
Realizar de testes de incorporação e liberação de fármacos modelo no hibrido para
avaliar a aplicabilidade do mesmo como dispositivos de liberação controlada de
medicamentos.
Avaliar a influência da temperatura na cinética de liberação de um fármaco modelo.
3-Metodologia
3.1 Síntese do SBA-16
Para a realização da síntese do SBA-16, inicialmente foram colocados 3g do
surfactante não iônico F127 (EO106PO70EO106 (Aldrich)) em um pote de teflon. Esse
surfactante é o responsável pela formação da estrutura ordenada do material. O F127 foi
dissolvido utilizando-se 144 ml de água destilada e 13,98 mL de uma solução aquosa de
ácido clorídrico 38%. Após 30 minutos, tempo suficiente para que o surfactante tenha se
dissolvido completamente, adicionaram-se 11,11 mL de Butanol à mistura. Após 1 hora de
agitação a fonte de sílica foi adicionada: 15,3 mL de tetraetilortossilicato (TEOS, SigmaAldrich). Em seguida a mistura permaneceu sob agitação por 24h à temperatura constante
de 450C. A mistura então foi submetida a um envelhecimento a 100oC em uma estufa
(FANEM, controlador modelo A-HI) durante 24 horas. Após o tratamento térmico, a
mistura foi filtrada a quente e o sólido obtido foi seco a 37oC por aproximadamente 24h.
3.1.1 Remoção do surfactante
A remoção do surfactante foi feita utilizando-se o método de calcinação. Na
calcinação utilizou-se um forno tubular horizontal no qual o material sintetizado foi
aquecido sob atmosfera de nitrogênio (99,999% Air Liquid) a uma taxa de 50C por minuto
até a temperatura de 550 0C. Esta temperatura foi mantida durante 2 horas e 45 minutos,
sendo que o fluxo de nitrogênio foi mantido somente nas primeiras 1h e 45 minutos. O
resfriamento se deu até a temperatura ambiente também à taxa de 50C por minuto.
Assim, após a calcinação obteve-se a sílica mesoporosa estruturalmente ordenada
SBA-16: um pó branco muito fino.
O esquema da síntese se encontra no diagrama da Figura 1.
H2O
F127
Butanol
45°C
100°C
500°C
TEOS
Tratamento
Térmico
Calcinação
SBA-16
Solução
HCl
Figura 1: Diagrama da síntese do SBA-16
3.2 Síntese do híbrido
Síntese SBA16-P(N-iPAAm)
O híbrido foi preparado a partir de uma mistura física da sílica SBA-16 com os
reagentes necessários à polimerização do gel. 1g de SBA-16 puro e calcinado, 0,495g de do
monômero N-isopropilacrilamida ( 97 % ALDRICH ) e 0,005g do agente reticulante N,N’metileno bisacrilamida (ALDRICH padrão eletroforese) foram homogeneizados em 10 mL
de água destilada e deionizada. Após a dissolução e homogeneização a mistura foi
colocada a 80C em um banho ultratermotizado e em constante agitação em um evaporador
rotativo. Argônio foi borbulhado a essa solução e, então foram adicionados os iniciadores
persulfato de amônio (0,0025g) e metabissulfito de sódio (0,0025g), respectivamente.
Após a polimerização o pó foi filtrado a vácuo, lavado com água destilada e seco em estufa
a 1000C por 24h. O esquema da síntese do híbrido se encontra no diagrama daFigura 2.
NiPAAm
100°C
SBA-16
8°C
Argônio
PA
MS
Híbrido
MBAA
Figura 2: Diagrama da síntese do híbrido: SBA-16 + P(NiPAAm)
3.3 Caracterizações
3.3.1 Espectroscopia na região do infravermelho por Transformada de Fourier
(FTIR)
A presença de grupos funcionais, bem como a composição química foram
verificadas através da Espectrofotometria de Infravermelho por Transformada de Fourrier
(FTIR) Utilizou-se um espectrofotômetro FTIR ABB Bomen modelo MB102 para obter os
espectros de FTIR abrangendo a região de 4000-400 cm-1. Os espectros foram obtidos à
temperatura ambiente em pastilhas sólidas do pó com KBr, e foram adquiridos com
resolução de 4 cm-1 e 128 scans.min-1.
3.3.2 Microscopia eletrônica de varredura
As imagens, tanto do material mesoporoso puro quanto do híbrido para o estudo da
morfologia, foram obtidas por microscopia eletrônica de varredura. Utilizou-se o
equipamento JEOL JSM, modelo 840A do Consórcio CDTN e Física/Qumica/Geologia da
UFMG para a realização dessas imagens. As amostras na forma de pó foram fixadas em
fita condutora e recobertas com ouro.
3.3.3 Adsorção de gases pelo método BET
A técnica de adsorção de gases pelo método BET foi utilizada para avaliar
características estruturais das matrizes da sílica e do híbrido. Utilizou-se o equipamento
Quantachrome NOVA 2200. A amostra mesoporosa foi desgaseificada por 24h a 1200C,
antes de cada ensaio. O hibrido foi desgaseificado por 24 horas a 400C, para que não
ocorresse à decomposição do polímero O instrumento foi configurado para obter valores de
pressões relativas menores que 5.10-2 Torr, fornecendo mais de 70 valores de pressão
relativa em toda faixa da isoterma. Os dados de volume adsorvido e dessorvido em várias
pressões relativas foram utilizados para gerar informações sobre a área superficial por BET,
volume de poros, distribuição e tamanho médio de poros, e área superficial dos mesoporos.
As medidas da área superficial específica foram baseadas no princípio de BrunauerEmmett-Teller (BET) e a distribuição de tamanho de poros foram calculadas pelo método
Barrett-Joyner-Halenda (BJH).
3.3.4 Análise térmica
As medidas de termogravimetria (TG) foram realizadas no equipamento TGA
50WS da Shimadzu. Amostras em torno de 3 mg foram analisadas nas seguintes condições:
razão de aquecimento 200C.min-1, de 25 a 7000C e sob atmosfera de N2 com fluxo de 20
mL.min-1 e célula de platina aberta.
As medidas de calorimetria exploratória diferencial (DSC) foram realizadas no
equipamento DSC 50WS Shimadzu. As mesmas condições de análise acima foram
utilizadas.
Através dessas análises foi possível avaliar a estabilidade térmica dos materiais
estudados e estimar o teor de P-(N-iPAAm) presente no híbrido.
3.4 Ensaios de liberação/incorporação do fármaco
3.4.1 Fármaco modelo
Existe a necessidade de se controlar e modificar os perfis de transferência e
liberação de moléculas menores, por que estas substâncias constituem o principal tipo de
agentes terapêuticos estudados e empregados para o tratamento das enfermidades humanas.
Assim, decidiu-se utilizar neste trabalho um fármaco modelo desse tipo: o atenolol.
O atenolol, fármaco com aspecto de pó branco e cristalino, pertence à classe dos
betabloqueadores, que são inibidores e interferem com a ação de hormônios estimulantes
nos receptores adrenérgicos beta-1 do coração. Essas drogas podem ser usadas para tratar
hipertensão por causa de sua habilidade em dilatar os vasos sangüíneos permitindo que o
fluxo sangüíneo prossiga a uma pressão mais baixa.
O tamanho da molécula de atenolol (Fig. 3) foi estimado em aproximadamente 1,6
nm. O pequeno tamanho destas moléculas indica que elas podem facilmente ter acesso aos
mesoporos do material, uma vez que o tamanho desses poros é da ordem de 4 nm,
conforme dados obtidos por BET (apresentado no item 4.3).
NH2
CH3
O
H3C
N
H
O
OH
Figura 3: Estrutura química do atenolol.
3.4.2 Preparo das Pastilhas
Foram preparadas doze pastilhas, sendo seis do material mesoporoso puro e seis do
hibrido para realizar ensaios em triplicata. As pastilhas foram preparadas com
aproximadamente 100 mg do material em pó. Utilizando-se uma prensa hidráulica CIOLA,
comprimiu-se o pó utilizando-se uma carga de 3 toneladas por cerca de 7 segundos. Os
dispositivos obtidos tinham 6,0 mm de diâmetro e 2,70 mm de espessura.
3.4.3 Incorporação
Cada pastilha foi presa por um fio cirúrgico para sutura (SUTURIM, Biodinâmica) e
inserida em recipientes de polietileno contendo 30 mL de uma solução aquosa de atenolol
de concentração 1000 µg.mL-1, onde permaneceu sob agitação por 72horas (Fig. 4).
Passado o tempo de incorporação, as matrizes foram lavadas com água destilada para
remover o excesso de fármaco na superfície e ficaram secando por 24 horas à temperatura
ambiente.
Figura 4: Representação de um sistema para incorporação de um fármaco
As concentrações de atenolol da solução antes e depois da incorporação foram
obtidas a partir de espectroscopia de absorção molecular na região do ultravioleta e visível.
Valores de absorbância das soluções a 274 nm foram medidos por um espectrofotômetro
Cary UV-VIS 50 e relacionados às suas respectivas concentrações por uma curva de
calibração adequada, apresentada na Figura 5.
Figura 5: Curva de calibração de soluções aquosas de atenolol a 25oC.
3.4.4 Liberação
Iniciou-se, então, o ensaio de liberação. As pastilhas foram colocadas em recipientes
idênticos aos utilizados na incorporação, contendo 30mL de fluido corpóreo simulado
(SBF, pH 7,30) . Para avaliar o efeito da temperatura na liberação, o experimento foi feito
em triplicata e em duas temperaturas diferentes: 25 e a 350C. Sendo assim, três recipientes
contendo pastilhas de sílica e três contendo o híbrido permaneceram sob agitação em um
banho a 35oC, enquanto as outros ficaram sob agitação a 25oC. Os resultados representam
a média dos valores obtidos.
A concentração do fármaco em cada sistema foi monitorada periodicamente. Para se
determinar a concentração de atenolol em SBF utilizou-se o espectrofotômetro. Utilizandose as medidas de absorbância fornecida pelo aparelho e utilizando-se curvas de calibração
preparadas com soluções de atenolol no próprio fluido corpóreo, Figuras 6 e 7, pode-se
acompanhar o perfil de liberação do fármaco modelo em cada um dos sistemas estudados,
representado pelo aumento da concentração de atenolol com o tempo.
Figura 6: Curva de calibração de soluções de atenolol em fluido corpóreo simulado (SBF) a
25oC.
Figura 7: Curva de calibração de soluções de atenolol em fluido corpóreo simulado (SBF) a
37oC.
3.4.5 Tratamento dos dados
O perfil de liberação do fármaco a partir das matrizes do SBA-16 puro e do híbrido,
nas temperaturas de 25 e 350C foi estudado em função do tempo. Para investigar mais
precisamente a influência da temperatura na liberação do fármaco, os resultados foram
analisados em função de modelos matemáticos propostos na literatura.
Para simplificar a análise dos dados de sistemas de variadas geometrias, uma
expressão empírica exponencial foi desenvolvida para relacionar a liberação fracional do
fármaco com o tempo de liberação (Equação EQ.1). Este é o modelo de Korsmeyer-Peppas,
também chamado lei da potência (COSTA & LOBO, 2001).
Mt/M ∞ = Ktn (EQ.1)
onde Mt/M ∞ é a liberação fracional do soluto (Mt é a quantidade de fármaco liberada no
tempo t; M ∞ é a quantidade de fármaco liberada no tempo infinito), t é o tempo de
liberação, k é uma constante que incorpora características estruturais e geométricas da
matriz e n é o expoente de liberação, característico do mecanismo de liberação (LANGER,
1995; COSTA; LOBO, 2001). A lei de potência aplica-se até 60% da quantidade total do
fármaco liberado.
Os parâmetros da equação EQ.1 podem ser obtidos a partir da equação EQ.2
ln Mt/M ∞ = ln K + nlnt
(EQ.2)
A inclinação n deste gráfico indica o mecanismo que controla a liberação do
fármaco, que pode ser dividido em três tipos:
1) Difusão Fickiana:
a) Caso I – A difusão é mais lenta que o tempo de acomodação das cadeias, sendo
este o tempo necessário para a máxima expansão – até atingir o equilíbrio
solução-gel. Neste caso, a difusão é o fator principal na transferência de massa.
b) Caso II – A difusão é mais rápida que o tempo de relaxação das cadeias
poliméricas. Assim, o tempo de acomodação é o fator principal.
2) Difusão Não Fickiana ou Anômala – Nenhum dos fatores predomina. Neste caso
a difusão e o tempo de relaxação são comparáveis.
A relação entre o valor de n e o mecanismo que controla a liberação do fármaco está
ilustrada na Tabela 1.
Tabela 1: Expoente de liberação e correspondentes mecanismos de liberação
controlada
Mecanismo de liberação do
Expoente da liberação,n
Fator determinante
fármaco
0,5
Difusão de acordo com a lei de Fick
Difusão é determinante
0,5<n<1,0
Transporte anômalo (não Fickiana)
1,0
Difusão de acordo com a lei de Fick
Tempo de relaxação e
difusão comparáveis
Tempo de relaxação é
determinante
Resultados e discussão
4.1 Espectroscopia de Infravermelho (FTIR)
Os espectros obtidos para o SBA-16 e para o híbrido [SBA-16 /P-(N-iPAAm)] são
apresentados na Figura 8. O espectro do híbrido se assemelha ao espectro do SBA-16,
apresentando todas as bandas de absorção características de vibrações da rede de sílica,
Tabela 2. Entretanto, ainda nesse espectro, observam-se bandas de absorção em torno de
1550 cm-1, resultante do estiramento simétrico de N-H de amidas, e entre 1390-1375 cm-1,
associados à deformação no plano de isopropila, indicando a presença da parte orgânica do
híbrido. Nota-se também que, como a sílica possui bandas largas e relativamente intensas
nos intervalos de freqüência em que se detectam vibrações dos grupos orgânicos, muitas
dessas vibrações não podem ser identificadas no espectro do híbrido.
1.0
Absorbância (u.a.)
Sba-16
SBA-16 + P(NiPAAm)
0.5
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
-1
Número de onda (cm )
Figura 8: Espectros de FTIR da sílica e do híbrido.
Tabela 2: Expoente de liberação e correspondentes mecanismos de liberação
controlada
Bandas principais observadas no SBA-16
Atribuição
(cm -1 )
3100-3550
ν(s) H-O-H, ν(s) Si-OH
~1640
δ H-O-H, δ Si-OH
1080-1160
ν(ass) Si-O-Si
~960
δ Si-OH
~810
ν(s) Si-O-Si
~460
δ O-Si-O
Para confirmar que o híbrido contivesse apenas o polímero (P-(NiPAAm) e não o
monômero NiPAAm que lhe deu origem, o espectro do híbrido foi comparado com os
espectros do polímero e do monômero, Figura 9. No polímero, existem duas bandas de
absorção características em torno de 1650 cm-1 e 1550 cm-1. No monômero, no entanto,
essa mesma banda de 1550 cm-1 pode ser vista no espectro, mas no lugar da banda de
absorção de 1650 cm-1, podem ser vistas duas outras bandas em torno de 1660 e 1620 cm-1.
No híbrido observa-se as mesmas bandas de absorção presentes no polímero puro: 1650
cm-1 e 1550 cm-1, evidenciando que na síntese do híbrido realmente ocorreu a
polimerização dos monômeros.
Absorbância (u.a)
S B A - 1 6 + P ( N iP A A m ) 5 X 1
P ( N iP A A m )
N iP A A m
4000
3500
3000
2500
2000
N ú m e ro d e o n d a (c m
1500
-1
1000
)
Figura 9: Espectro de FTIR do SBA16 + P(NiPAAm), P(NiPAAm) e NiPAAm
4.2 Microscopia eletrônica de varredura
A microscopia eletrônica de varredura, Figura 10, mostrou que o SBA-16 apresenta
partículas esféricas, com elevada homogeneidade tanto em tamanho como em forma
resultado condizente com o descrito na literatura. Também foram realizadas imagens de
microscopia do híbrido, que também apresentou partículas esféricas. Esse resultado
evidencia que mesmo após a introdução do polímero a morfologia da sílica mesoporosa não
foi modificada significativamente.
Figura 10 : Imagens MEV (a) SBA-16 (1000x) (b) SBA-16 + P(NiPAAm) (1000x)
4.3 Adsorção de gases pelo método BET
As isotermas de adsorção de nitrogênio da sílica e do híbrido estão apresentadas na
Figura 11. Como pode ser visto essas isotermas apresentam histerese, fenômeno associado
à presença de mesoporos. Verifica-se que o perfil das isotermas não foi alterado,
preservando as características estruturais da matriz mesoporosa, mesmo após a formação do
gel polimérico na estrutura. No entanto, na isoterma do híbrido, observa-se uma redução do
volume adsorvido/desorvido para todos os valores de pressão relativa, indicando que o
polímero foi formado no interior dos poros da sílica.
Os gráficos de distribuição de tamanho de poros são apresentados na Figura 12.
Tanto o híbrido quanto a sílica possuem uma estreita distribuição de tamanho de poros,
centrados em 4,08 e 4,56 nm, respectivamente.
500
S B A -1 6
S B A -1 6 + P (N iP A A m )
-3
-1
Volume adsorvido (cm . g )
400
300
200
100
0
0 .0
0 .2
0 .4
0 .6
0 .8
1 .0
0
P re s s ã o re la tiv a (p /p )
Figura 11: Isotermas de adsorção de N2 da sílica e do híbrido
Figura 12: Distribuição de tamanho de poros da sílica e do híbrido.
Na Tabela 3 estão apresentados os resultados obtidos das medidas de adsorção de
N2: área superficial específica (SBET), diâmetro de poros (Dp) e volume de poros (Vp). Uma
significativa diferença foi encontrada entre os valores de área superficial e volume de poros
desses dois materiais, indicando a presença do polímero como rede interpenetrante na
estrutura da sílica. No entanto, a diferença encontrada nos valores de diâmetro de poros
desses materiais não foi significativa.
Tabela 3: Resultados da adsorção de N2
Material
Dp (nm)
SBET (m2/g)
Vp (cm3/g)x10-3
SBA-16
4,08
675
0,689
SBA-16 + P(NiPAAm)
4,56
385
0,441
4.4 Análise térmica
Depois de evidenciada a presença do gel na rede de sílica, a estabilidade térmica,
temperatura de degradação e quantidade do gel na rede de sílica foram investigados por
termogravimetria (TG) e calorimetria exploratória diferencial (DSC), Figuras 13 e 14
respectivamente.
100
SBA-16
SBA-16 + P(NiPAAm)
% Perda de massa
95
90
85
80
75
70
0
100
200
300
400
500
600
700
Temperatura (ºC)
Figura 13: Curvas TG da sílica e do polímero.
800
SBA-16
SBA-16 + P(NiPAAm)
0,0
-0,5
Fluxo de calor (mW/mg)
-1,0
-1,5
-2,0
-2,5
-3,0
-3,5
-4,0
-4,5
-5,0
-5,5
-6,0
-6,5
0
100
200
300
400
500
600
700
800
Temperatura (ºC)
Figura 14 : Curvas DSC da sílica e do polímero.
A perda de massa e a variação de energia envolvidas no primeiro evento térmico das
duas amostras, entre 25 e 150 0C, decorrem da evaporação da água fisicamente adsorvida.
Somente no híbrido observa-se uma perda de massa entre 300 e 500 0C que se deve à
degradação térmica do hidrogel, com uma perda de massa de aproximadamente 15%. Esse
resultado indica que o híbrido é formado de aproximadamente 15% em massa de polímero.
A decomposição do polímero está associada a um evento endotérmico que pode ser
visualizado na curva DSC, com seu pico na temperatura a aproximadamente 3660C, que
pode ser interpretada como a temperatura de degradação do polímero. As porcentagens de
perda de massa nesses dois intervalos se encontram na Tabela 4, na qual também se
encontram dados referentes ao hidrogel puro (não apresentado na curva TG).
Tabela 4: Perda de massa em duas faixas de temperatura
Perda de massa
Perda de massa
Amostra
Resíduo (% m/m)
(% m/m)
(% m/m)
0
0
25-150 C
300-500 C
>650 0C
Temperatura
11
89
SBA-16
12
15
73
SBA16-P(NiPAAm)
11.5
81
5
P(NiPAAm)
4.5 Ensaios de liberação
Os perfis de liberação do atenolol na matriz de SBA-16 nas temperaturas de 25 e
35 C se encontram na Figura 15. Como já era esperado, na ausência do polímero nas
matrizes, o perfil de liberação de atenolol se modifica pouco nas temperaturas propostas.
As diferenças existentes entre esses dois perfis podem ser explicadas pela influência da
temperatura nos processos transferência de massa, acelerando o processo de difusão.
0
Os perfis de liberação do atenolol na matriz do híbrido, SBA-16 + P(NiPAAm), nas
duas temperaturas são mostrados na Figura 16. Nesse caso uma diferença apreciável pode
ser observada entre as duas curvas. Pode-se perceber um aumento significativo da
porcentagem de massa de atenolol liberada em função do tempo na temperatura mais
elevada, aumento este que não pode ser explicado apenas pelo efeito da temperatura na
difusão. A temperatura de 35 ºC está acima da temperatura de transição de fases do gel, ou
seja, ele se encontra contraído nesta temperatura. Acredita-se que durante a contração, o gel
expulsou o atenolol mais facilmente da matriz, ocasionando esse aumento no processo de
transferência de massa.
60
% massa de atenolol
50
40
30
20
SBA-16 25ºC
SBA-16 35ºC
10
0
0
100
200
300
400
500
Tempo (min)
Figura 15: Perfis de liberação de atenolol na matriz de SBA-16 a 25 e 37 0C.
60
% Massa de atenolol
50
40
30
SBA16 + P(NiPAAm) 25ºC
20
SBA16 + P(NiPAAm) 35ºC
10
0
0
100
200
300
Tempo (min)
400
500
Figura 16: Perfis de liberação de atenolol na matriz SBA-16 + P(NiPAAm) a 25 e 37 0C.
O modelo de Korsmeyer-Peppas foi utilizado para o tratamento dos dados, a fim de
se determinar a constante k e o expoente da liberação n, obtendo assim um indicativo do
mecanismo que controla a liberação. A lei da potência foi, então, linearizada, e as retas
obtidas se encontram nas Figuras 17 e 18.
4,5
4,0
ln(Mt/M)
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
SBA-16 25ºC
SBA-16 35ºC
0,5
0,0
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
7,0
ln(t)
Figura 17: Linearização da lei da potência para o SBA-16 puro a de 25 e 35 ºC.
4,5
4,0
ln(Mt/M)
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
SBA-16 + P(NiPAAm) 25 ºC
0,5
SBA-16 + P(NiPAAm) 35 ºC
0,0
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
6,0
7,0
ln(t)
Figura 18: Linearização da lei da potência para o híbrido a 25 e 35 ºC.
Os parâmetros do modelo de Korsmeyer-Peppas são mostrados na Tabela 5. Os
valores de n encontrados mostram que somente para a matriz de SBA-16 a baixa
temperatura a difusão de atenolol seguiu a lei de Fick, n=0,5. Em todos os outros casos a
difusão foi não Fickiana ou Anômala, sendo que a matriz do híbrido a altas temperaturas é
o sistema que mais se afasta do comportamento de acordo com a lei de Fick. Entretanto,
para o caso do hibrido a 25ºC e da sílica pura a 35ºC, encontramos valores próximos ao
índice fickiano. Isto quer dizer que estudos mais profundos deverão ser realizados para
investigar melhor estes perfis. Quanto maior o valor de k mais rápida será a transferência de
massa; assim, como era de se esperar, os valores de k encontrados na temperatura 35 ºC
foram maiores que os encontrados a 25ºC para ambos os materiais. Mas, para o híbrido esse
aumento foi muito maior que para a sílica pura, mostrando que a transição de fases do gel
realmente afeta a liberação.
Material
Temperatura
k
n
R2
Tabela 5: Parâmetros do modelo de Korsmeyer-Peppas
SBA-16
SBA-16 + P(NiPAAm)
25ºC
1,578
0,504
0,990
35ºC
2,863
0,419
0,9912
25ºC
3,336
0,423
0,978
35ºC
7,327
0,319
0,956
5-Conclusões
As caracterizações mostraram que a sílica mesoporosa obtida possui as
características necessárias para ser utilizada em sistemas de liberação controlada de drogas,
ou seja, estrutura bem ordenada, grande área superficial e poros grandes com estreita
distribuição de tamanho. Foi observado, ainda, que as propriedades da sílica sintetizada
estão de acordo com as descrições deste material encontradas na literatura.
Em relação ao híbrido formado pela sílica mesoporosa e pelo gel P(NiPAAm), as
técnicas de caracterização utilizadas evidenciaram a formação do gel na estrutura de poros
da sílica. Isso pode ser observado pela espectroscopia de infravermelho e pela alteração da
área superficial e do volume de poros do híbrido obtidos por BET. A quantidade de
polímero no híbrido, aproximadamente 15%, pode ser estimada pela análise térmica.
Apesar da presença do polímero, a morfologia da rede de sílica pouco se alterou, a
distribuição de tamanho de poros permaneceu estreita e o perfil das isotermas não foi
modificado e ainda manteve-se suficientemente grande área superficial e tamanho de poros
grandes para a aplicação proposta.
No ensaio de liberação observou-se que o aumento da temperatura teve pouca
influência sobre a sílica mesoporosa pura, mas influenciou significativamente o perfil de
liberação do híbrido. O mecanismo de liberação encontrado para o SBA-16 na temperatura
de 25ºC foi fickiano, enquanto os demais não obedeceram de lei de Fick. O fenômeno de
contração do gel é o responsável pela expressiva diferença de comportamento apresentado
pelo híbrido a altas temperaturas, como evidenciado pelos valores de k, n e pelo perfil de
liberação para esse sistema. Assim, o hibrido sintetizado se mostra promissor para ser
aplicado na liberação controlada de medicamentos. Primeiramente, porque as
características que fazem da sílica mesoporosa uma boa opção para ser utilizada em
sistemas de liberação foram mantidas e, principalmente, por que a transferência de massa
não será mais governada apenas pelo processo difusivo, mas também pelo comportamento
de fases do gel, permitindo um maior controle.
Apoio Financeiro: CNPq
Referências bibliográficas
Sousa, E.M.B. Sousa. Journal of Non-Crystalline Solids 3451-3456 52, 2006.
Costa, P.; Lobo, J. M. S. Modeling and comparison of dissolution profiles. European
Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 13, p. 123-133, 2001.
Cheng, Q. et al. Conducting polypyrrole confined in ordered mesoporous silica SBA-15
channels: Preparation and its electrorheology. Microporous and Mesoporous Materials,
v.93, p. 263–269, 2006.
Choi, M. et al. Controlled polymerization in mesoporous silica toward the design of
organic inorganic composite nanoporous materials. Journal of the American Chemical
Society, v. 127, p. 1924-1932, 2005.
Freitas, R.F.S, Extraction with Gels and Phase Behavior of Temperature – Sensitive Gels,
PhD Thesis, University of Minnesota, Minneapolis, USA,1986.
Fujiwara, M., et al. Preparation of mesoporous silica/polymer sulfonate composite
materials. Journal of Molecular Catalysis A: Chemical, v. 264, p. 153–161, 2006.
Garnweitner, G. et al. Self-assembly of an environmentally responsive polymer/silica
nanocomposite. Journal of the American Chemical Society, v. 125, p. 5626-5627, 2003.
Gehrke, S. H, Synthesis and properties of hidrogels for Drug Delivery; in Fundamental
Aspects of Polymers in Pharmaceutics. G.L. Amidon, P. I. Lee e E. M. Tropp, Eds. Marcel
Dekker, New York, 2000
Hoffman, A. S., Advanced Drug Delivery Reviews, 2002.
Langer R. New Methods of Drug Delivery, Science, v. 249, p. 1527-1533, 1990.
Pierella, L. B. et al. Catalytic degradation of high density polyethylene over microporous
and mesoporous materials. Microporous and Mesoporous Materials, v. 81, p.155–159,
2005.
Redd, M. J. et al. Study of multiple interactions in mesoporous composite PEO electrolytes.
Journal of Power Sources, v. 158 p. 614–619, 2006.
Seino, M. et al. Preparation of poly(N-isopropylacrylamide) grafted silica bead using
hyperbranched polysiloxysilane as polymer brush and application to temperatureresponsive HPLC. Polymer, v. 47, p. 1946–1952, 2006.
Xue, J.M. & ShI, M. PLGA / mesoporous silica hybrid structure for controlled drug release.
Journal of Controlled Release, v. 98, p. 209– 217, 2004.
Wang, N. et al. Polymer-filled porous MCM-41: An effective means to design polymerbased nanocomposite. Materials Letters, v. 59 p. 2685-2688, 2005.
Zhao, J. et al. Biomolecule separation using large pore mesoporous SBA-15 as a substrate
in high performance liquid chromatography. Chemical Communications, p. 752-753,
2002.
Zhou, Z. et al. Grafting of thermo-responsive polymer inside mesoporous silica with large
pore size using ATRP and investigation of its use in drug release. Journal of Materials
Chemistry, v. 17, p. 2428–2433, 2007.
Zhu, S. et al. Design and synthesis of delivery system based on SBA-15 with magnetic
particles formed in situ and thermo-sensitive PNIPA as controlled switch. Microporous
and Mesoporous Materials, v. 106, p. 56-61, 2007.