4. Uso de Medicamentos Estimuladores da Eritropoiese

4. Uso de Medicamentos Estimuladores da Eritropoiese
João Egídio Romão Junior e Marcus Gomes Bastos
RECOMENDAÇÕES
em pacientes em uso de MEEs, principalmente até que a
hemoglobina alvo seja atingida (Evidência B).
RECOMENDAÇÃO 4.1
RECOMENDAÇÃO 4.1.5
Os MEEs devem ser considerados para todos os
pacientes com DRC que apresentem hemoglobina abaixo
de 11g/dL, quando outras causas de anemia foram
excluídas e os estoques de ferro estiverem adequados.
(Evidência A)
RECOMENDAÇÃO 4.1.1
A dose e a freqüência de uso dos MEEs na fase de
correção devem ser determinadas pela hemoglobina
inicial do paciente, pela velocidade de aumento da
hemoglobina, características clínicas do paciente e
classe do medicamento. (Evidência A)
RECOMENDAÇÃO 4.1.2
A via preferencial de administração de MEEs é a
subcutânea, sendo que a via intravenosa favorece por
conveniência os pacientes em hemodiálise. (Evidência A)
RECOMENDAÇÃO 4.1.3
O incremento mensal da hemoglobina, na fase de
correção, deve ser de 1,0-2,0g/dL; se menor do que
1,0g/dL, aumentar a dose de MEEs em 25% e, se maior
que 2,0g/dL, reduzir em 25%-50%. A dose de manutenção e a freqüência de administração do MEEs deverão
ser ajustadas para manter a hemoglobina na faixa alvo,
evitando-se a sua suspensão abrupta. (Evidência C)
RECOMENDAÇÃO 4.1.4
A pressão arterial, o acesso vascular e a
adequação da diálise devem ser atentamente avaliados
A resistência ao uso de MEEs deve ser avaliada
quando ocorrer falha em alcançar a concentração de hemoglobina alvo com dose semanal de eritropoetina superior
a 300UI/kg/semana (aproximadamente 20.000UI/ semana)
ou quando houver necessidade de doses cada vez maiores
de MEEs para manter a hemoglobina alvo (Evidência B).
JUSTIFICATIVAS
A decisão de uso de MEE para cada paciente deve
se basear nos benefícios potenciais deste tratamento
(incluindo melhoria na qualidade de vida do paciente,
redução da morbidade e da mortalidade e redução da
necessidade de transfusões de sangue) e em seus riscos
conhecidos. Na ausência de outras causas de anemia na
DRC (Tabela 1), o uso de medicamentos estimuladores da
eritropoiese é essencial no controle da anemia em todos
os seus estágios evolutivos, incluindo pacientes mantidos
em tratamento dialítico e aqueles transplantados renais1-5.
Tabela 1. Outras causas de anemia na DRC.
Deficiência absoluta ou funcional de ferro
Subdiálise – diálise inadequada
Infecção
Microinflamação
Sangramento crônico
Osteíte fibrosa - hiperparatireoidismo
Hemoglobinopatias
Intoxicação por alumínio
Mieloma múltiplo
Neoplasias em geral
Deficiência de vitamina B12
Deficiência de folato
Desnutrição
Hemólise
Perda de sangue no circuito extracorpóreo
Efeitos adversos de alguns medicamentos
Presença de aloenxerto renal não funcionante
J Bras Nefrol Volume 29 - nº 4 - Supl. 4 - Dezembro de 2007
O uso sistemático dos MEEs e a conseqüente
correção da anemia levam à redução da necessidade de
transfusões de sangue, da morbidade cardiovascular e da
mortalidade dos pacientes6,7. É descrito aumento da capacidade física e do desempenho sexual, melhoria das funções endócrinas e imunes e melhoria da qualidade de vida
de portadores de DRC8-11. A garantia de eficácia terapêutica é dada pelo planejamento do tratamento inicial e de
manutenção, que inclui a continuidade do fornecimento
dos MEEs, na flexibilidade de dispensação e de administração, na preferência do paciente para com a administração (local de aplicação, freqüência de doses, armazenamento do medicamento, etc) e na revisão rotineira deste
planejamento de acordo com as mudanças de necessidades12,13. Uma possível desvantagem do tratamento com
MEEs seria a aceleração da progressão da DRC que,
contudo, não foi confirmada em estudos em humanos14,15.
Antes do uso de MEE, há necessidade de se assegurar que
o paciente tenha estoque de ferro suficiente para alcançar
e manter os níveis de hemoglobina planejados16,17.
Os MEEs disponíveis e suas características principais de uso clínico devem ser de conhecimento do prescritor. Nos últimos anos, novos MEEs tornaram-se disponíveis para o uso clínico e as evidências indicam que
haja equivalência de eficácia entre eles1,18-21. A primeira
geração de MEE corresponde à eritropoetina recombinante humana, caracterizada pela eficiência, grande segurança e uma meia-vida curta, sendo administrada por
via subcutânea (uma a três vezes/semana) ou intravenosa
(duas a três vezes/semana)1. Há cerca de dez anos,
disponibilizou-se a darbepoetina, medicamento com maior
estabilidade metabólica e meia-vida mais longa que a
eritropoetina, permitindo a sua utilização uma a duas
vezes/mês18,19. Mais recentemente foi introduzida uma
terceira geração de MEE, o ativador contínuo de receptor
da eritropoetina - CERA (continuous erythropoietin
receptor activator), que apresenta meia-vida ainda maior
do que às dos MEEs de primeira e segunda geração20,21.
A dose inicial de MEE para correção da anemia
depende de vários fatores, principalmente da intensidade
da anemia22. Recomenda-se iniciar o tratamento com
MEE na dose mínima eficaz, que determine o aumento
gradativo da hemoglobina até o nível alvo e, assim, evita-
se a transfusão sangüínea. A eritropoetina deve ser
iniciada na dose de 50-100U/kg/semana, em três
aplicações1,2,12. A darbepoetina pode ser administrada por
via subcutânea ou intravenosa, na dose de 0,45µg/kg uma
vez por semana ou 0,75µg/kg a cada 15 dias12,18,19. A
dose inicial recomendada de CERA é de 0,60µg/kg,
administrada a cada duas semanas em dose única
intravenosa ou subcutânea23,24, (Tabela 2). Durante a fase
de correção, o valor da hemoglobina deve ser monitorado
a cada duas a quatro semanas.
Em geral, o objetivo inicial do tratamento com
MEE é alcançar uma taxa de aumento mensal da
hemoglobina de 1,0-2,0g/dL. O aumento da dose do MEE
em 25% deve ser considerado se não se observar esta
resposta terapêutica e a hemoglobina permanecer abaixo
de 11g/dL. Uma taxa de aumento mensal da hemoglobina
superior a 2g/dL é considerada indesejada e, neste caso,
recomenda-se reduzir em 25% a 50% a dose de MEE em
uso, mas não necessariamente interromper a sua
administração22. Uma vez alcançado o valor alvo de
hemoglobina, pode ser necessário fazer ajustes na dose e
na freqüência dos MEEs. As evidências mostram que
níveis de hemoglobina estáveis podem ser alcançados e
mantidos ajustando-se a dose do MEE à resposta da
hemoglobina do paciente18,19. Mudanças de dosagem do
MEE não devem ser realizadas em período inferior a um
mês18,19. Recomenda-se atenção especial à monitorização
dos estoques de ferro, especialmente na fase de elevação
de hemoglobina.
Um problema que emerge com os esquemas
terapêuticos com os MEEs é a manutenção dos níveis
alvos de hemoglobina. Estudos observacionais em
pacientes hemodialisados têm evidenciado que, durante o
tratamento com MEEs, pode ocorrer grande variabilidade
dos níveis de hemoglobina intra-pacientes ao longo do
tempo e que a amplitude e duração das flutuações da
hemoglobina em pacientes individuais são preditores de
hospitalização e mortalidade independente dos níveis
médios de hemoglobina observados25-28. Por outro lado,
observou-se que o tempo de permanência na faixa alvo de
hemoglobina durante o primeiro ano de tratamento com
epoietinas se correlacionou com menor perda da filtração
glomerular em pacientes com DRC pré-dialítica29.
Tabela 2. Doses recomendadas para uso dos MEEs.
Medicamento
Eritropoetina
Darbepoetina
CERA
Dose Inicial
50-100UI/kg/semana,
em três doses semanais
0,45µg/kg/semana ou
0,75µm/kg a cada duas semanas
0,60µg/kg, a cada duas semanas
13
Dose de Manutenção
20%-30% menor que a dose usada na fase
de correção da anemia
20%-30% menor que a dose usada na fase
de correção da anemia
60-180µg a cada duas semanas ou
120-360µg a cada mês
14
A freqüência de uso da eritropoetina em pacientes
mantidos em hemodiálise e recebendo este medicamento
por via intravenosa deve ser de três vezes por semana na
fase de correção da anemia1,12. Não há evidências que
suportem o uso de eritropoetina intravenosa uma vez por
semana. Entretanto, a freqüência de uso de eritropoetina
pode ser reduzida para duas vezes por semana por via
subcutânea, na fase de manutenção30. Em pacientes com
DRC em fase pré-dialítica, naqueles mantidos em diálise
peritoneal e em transplantados de rim, a eritropoetina pode ser administrada por via subcutânea, três vezes por semana durante a fase de correção e uma vez por semana
durante a fase de manutenção com eritropoetinas30,31. O
tratamento de manutenção com a darbepoetina alfa e com
CERA pode ser realizado com administrações subcutâneas ou intravenosas (convenientes para os pacientes em
hemodiálise) duas vezes por mês18, 32.
A escolha da via de administração deve ser discutida entre o médico prescritor e o paciente, levando-se em
consideração o tipo de tratamento para a DRC em uso,
desconforto na administração, a freqüência de uso do
MEE, a sua eficácia e as preferências do paciente. A
maioria dos estudos indica que a via subcutânea é mais
eficiente do que a via intravenosa, para a maioria dos
pacientes com DRC, devido a suas características farmacodinâmicas16,17,33. Por outro lado, devido ao desconforto
que o uso de eritropoetina por via subcutânea traz a
alguns pacientes mantidos em hemodiálise, sugere-se o
seu uso por via intravenosa.
A eritropoetina distribuída pelo laboratório
Jansen-Cilag (Eprex®) não é recomendada em bula para
uso subcutâneo, devido à associação com casos de aplasia
pura de células vermelhas, ocasionada por anticorpos
neutralizantes antieritropoetina34. Em pacientes com
DRC em fase pré-diálise, há suficientes argumentos na
literatura a favor do uso de eritropoetina por via subcutânea12,15,20. A administração de eritropoetina por via
intraperitoneal em pacientes mantidos em diálise peritoneal ambulatorial contínua mostrou-se segura, porém de
relativa ineficiência35.
As complicações mais comuns relacionadas ao
tratamento com os MEEs são aumento da pressão arterial
e a trombose do acesso vascular12,17. Cerca de um quarto
dos pacientes em diálise tratados com MEE desenvolvem
hipertensão arterial ou necessitam de aumento de
medicamentos anti-hipertensivos17. O principal mecanismo de hipertensão arterial induzido pelos MEEs é a
vasoconstricção e recomenda-se o controle prévio da
pressão arterial nos pacientes hipertensos, antes de iniciar
o tratamento para a anemia. A trombose do acesso
vascular para hemodiálise deve-se à melhora da função
plaquetária decorrente da administração dos MEEs36,
4. Uso de Medicamentos Estimuladores da Eritropoiese
sendo este risco maior nos pacientes portadores de
enxertos sintéticos37,38.
O esquema dialítico não deve ser alterado em
pacientes tratados com os MEEs, visto que não se evidenciou perda da eficiência de depuração do dialisador,
aumento de necessidade de anticoagulação durante a hemodiálise e maior freqüência de hiperpotassemia com a
correção da anemia17. O uso dos MEEs na gravidez é considerado categoria “C”, ou seja, risco não pode ser descartado. Contudo, até o momento não existem estudos em
seres humanos que comprovem risco fetal, o que poderia
justificar, pelo benefício, o emprego dos MEEs na
gravidez 39,40.
A resistência ao uso de MEEs não é freqüente e
quase sempre é relativa e não absoluta, ou seja, a resposta
ao uso do MEE fica abaixo daquela esperada para a dose e
o tempo de uso da droga. Define-se como resistência ao uso
de MEE a necessidade continuada de uso de doses elevadas
de
eritropoetina
(~300UI/kg/
semana
ou
>20.000UI/semana) ou de darbepoetina (>1,5µg/kg ou
~100 µg/semana)1. Antes de se firmar o diagnóstico de
resistência ao MEE, é necessário descartar outras possíveis
causas, como as relatadas na Tabela 1. As causas mais
comuns de resistência ao uso de MEE são a deficiência de
ferro, tanto absoluta como funcional, e a inflamação40-42.
Entretanto, é descrita na literatura uma série de possíveis
causas, como as apresentadas na Tabela 3.
Tabela 3. Causas de resistência ao uso dos MEEs.
Perda crônica de sangue
Hiperparatireoidismo/osteíte fibrosa
Toxicidade por alumínio
Hemoglobinopatias (talassemia alfa e beta, anemia falciforme)
Deficiência de vitaminas (por ex., deficiência de folato e
vitamina B)
Mieloma múltiplo, mielofibrose
Outras neoplasias
Desnutrição
Hemólise
Diálise inadequada
Efeitos colaterais de certos medicamentos (por ex., agentes
imunossupressores, citotóxicos, inibidores da enzima
conversora da angiotensina)
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