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J. Bras. Nefrol. 1996; 18(4): 424-426
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M. C. M. Castro - Revisão/Atualização em Diálise
Revisão/Atualização em Diálise: Reposição do ferro em pacientes
em tratamento pela eritropoetina humana recombinante
Manuel Carlos Martins de Castro
Disciplina da Nefrologia do Hospital das Clínicas da F.M.U.S.P.
Endereço para correspondência: Dr. Manuel Carlos Martins de Castro
Av. Dr. Enéas C. Aguiar, 255
05403-000 - São Paulo, SP
Fone: (011) 853-5350 - Fax: (011) 883-7683
Com o desenvolvimento da eritropoetina humana
recombinante (Epo Hur) tornou-se disponível uma forma
altamente efetiva para o tratamento da anemia associada
com a insuficiência renal crônica. Entretanto, nem todos
os pacientes respondem igualmente à medicação. Desta
forma, define-se resistência à Epo Hur quando não
ocorre elevação na hemoglobina de pelo menos 2 g/dl
após 12 semanas de tratamento com dose adequada da
droga (150 U/kg/semana ou mais). 1
Diversas condições podem predispor a resistência à
Epo Hur, 2 entre elas estão o hiperparatireoidismo, a
intoxicação por alumínio, a presença de infecção ou
inflamação, a perda de sangue e a hemólise, as
hemoglobinopatias, as deficiências de vitaminas, a
presença de enxerto renal rejeitado “in situ”, a gestação,
a subdiálise e, finalmente, a deficiência de ferro. Entre
estas causas, a mais importante e comum é a deficiência
de ferro, que induz a resistência relativa à Epo Hur. 3
A biópsia de medula óssea com coloração para o
ferro é um dos melhores métodos para avaliar os
estoques de ferro, 4 no entanto, não se justifica sua
utilização na prática clínica. Desse modo, métodos
como a determinação da elevação da zinco
protoporfirina 5 e da redução da ferritina eritrocitária, 6
além da elevação dos receptores de transferrina no soro
7
e da elevação da porcentagem de hemácias
hipocrônicas 8 durante o tratamento com Epo Hur têm
sido propostas para diagnóstico da deficiência de ferro.
Entretanto, esses métodos não são disponíveis para a
maioria dos nefrologistas. Assim sendo, arbitrariamente,
para o paciente em diálise, o diagnóstico de deficiência
de ferro é feito quando se observa ferritina sérica < 100
µg/l, saturação de transferrina < 20% ou porcentagem
de hemácias hipocrônicas > 10%. 2
Apesar de úteis, esses índices podem induzir a
erros. Na insuficiência renal crônica, o nível sérico de
ferritina correlaciona-se bem com o ferro da medula. 9
No entanto, elevações da ferritina ocorrem como
resposta não específica à inflamação, neoplasia ou
doença hepática, condições freqüentemente presentes
no paciente em diálise, limitando, portanto, seu uso
como marcador de deficiência de ferro na insuficiência
renal crônica. 10 Desse modo, alguns autores têm
proposto que somente níveis de ferritina sérica
menores que 200 ou 300 µg/l indiquem deficiência de
ferro. 4,11,12 Por outro lado, saturação de transferrina
menor que 15 a 20% pode significar apenas deficiência
funcional, e não absoluta, de ferro. 13,14,15 Isto ocorre
porque durante o tratamento com Epo Hur, a demanda
de ferro pela medula pode exceder a capacidade de
liberação e transporte desse íon para a transferrina,
com conseqüente redução da saturação. 16 Nesse
sentido, pelo menos durante o tratamento com Epo
Hur, o desenvolvimento de microcitose 17 ou a elevação
na porcentagem de hemácias hipocrômicas 8,18 pode
indicar uma situação de eritropoese ineficiente por
deficiência de ferro. Por outro lado, alguns autores têm
sugerindo que saturação de transferrina menor que 25%
já significa deficiência de ferro no paciente com
insuficiência renal crônica em tratamento pela Epo Hur.
11
Em conjunto, essas observações sugerem que o
metabolismo do ferro deve ser monitorizado não só no
início, mas também, durante o tratamento com Epo
Hur. No início do tratamento existe uma boa correlação
entre ferritina e saturação de transferrina. Desse modo,
pelo menos antes do tratamento, esses dois parâmetros
podem ser utilizados indistintamente no diagnóstico da
deficiência de ferro. Entretanto, após o início do
tratamento, esta correlação desaparece e, portanto, as
duas variáveis devem ser utilizadas, conjuntamente para
o adequado diagnóstico de deficiência de ferro. 19
As reservas orgânicas de ferro (RF) podem ainda
ser avaliadas através da equação: 19,20
A publicação desta seção foi possível graças à colaboração da
Cilag Farmacêutica Ltda.
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FR = 400 x [ln (ferritina) - ln (50)]
onde o ferro é dosado em mg e a ferritina em µg/l.
Em condições adequadas, essa reserva tem sido
estimada em, aproximadamente, 1000 mg o que
garante suficiente disponibilidade de ferro durante a
intensa eritropoese secundária ao uso da Epo Hur.
Desse modo, temos que reserva de ferro superior a
1000 mg indica sobrecarga de ferro. Reserva entre 500
e 1000 mg indica estoque de ferro adequado e,
reser va inferior a 500 mg sugere fortemente a
necessidade de reposição de ferro durante o
tratamento com Epo Hur. 19
Em média, 6 semanas após o início do tratamento
com doses efetivas de Epo Hur, o nível de ferritina
sérica se reduz para 50% dos valores iniciais e,
aproximadamente, na décima quarta semana esses
valores atingem o seu ponto mais baixo. 21 Por outro
lado, aproximadamente, 14 semanas após o início da
Epo Hur 40% dos pacientes apresentam saturação de
transferrina menor que 25%. 11 Ainda nessa linha de
raciocínio Grützmacher e cols., 16 utilizando saturação
de transferrina menor que 20% como indicativo de
deficiência de ferro, observaram que 14 semanas após
o início do tratamento com doses efetivas de Epo Hur,
80% dos pacientes necessitaram de reposição de ferro
por via intravenosa. Estas observações sugerem que a
reposição de ferro durante a terapêutica com Epo Hur
é um fenômeno relativamente precoce e, geralmente,
ocorre durante os primeiros 3 a 4 meses após o início
do tratamento.
Tanto a via oral quanto a intravenosa têm sido
utilizadas para repor os estoques de ferro. Em
pacientes onde, antes e durante o tratamento com Epo
Hur, o estoque de ferro é adequado, a via oral parece
suficiente para a manutenção das reser vas de ferro.
19,21
Entretanto, doses tão elevadas quanto 200 a 300
mg/dia de ferro devem ser administradas de modo
fracionado. 19,22 Visto que sob a for ma de sulfato
ferroso somente 20% corresponde a ferro elemento,
isto significa administrar grande número de
comprimidos por dia. Este fator, aliado aos efeitos
colaterais de náuseas, vômitos, diarréia ou obstipação,
observados em alguns pacientes, favorecem a não
aderência ao tratamento. Para esses casos e aqueles
onde existe franca deficiência de ferro, o uso da via
endovenosa tem sido utilizada. 23,24 A dose proposta
corresponde a 1000 mg, administrados em frações de
100 mg durante 10 diálises consecutivas. 23,24
Entretanto, cabe ressaltar que o aparecimento de
reação anafilática ao ferro intravenoso tem sido
estimada em 0,5 a 1,0%. 25 Assim, a prévia utilização
de uma dose teste de 25 mg parece justificada.
Fishbane e cols. 26 compararam a eficiência da
reposição de ferro por via oral e intravenosa em pacientes em tratamento com Epo Hur, e observaram
que os indivíduos que receberam a reposição
intravenosa apresentavam hematócrito significativamente maior e dose de Epo Hur significativamente
menor que aqueles que receberam a reposição por via
oral. Nesse estudo, a dose total intravenosa foi 3200
mg de ferro dextran (100 mg, 2 vezes/semana, 16
semanas). No início do tratamento, a ferritina sérica e
a saturação de transferrina eram de 191 ± 18 µg/l e 22
± 3%, respectivamente. Ao final da reposição esses
valores eram de 753 ± 30 µg/l e 74 ± 2%,
respectivamente. Isto sugere que esse esquema pode
induzir a sobrecarga dos estoques de ferro. Entretanto,
4 meses após o tér mino do tratamento, esses valores
tinham retornado ao nível observado antes do uso do
ferro intravenoso (ferritina 183 ± 18 µg/l e saturação
de transferrina 18 ± 2%), garantindo que, a longo
prazo, não houve sobrecarga excessiva de ferro .
Finalmente, cabe ressaltar que, sendo a Epo Hur
uma medicação de custo elevado e a concomitante
deficiência de ferro a principal causa para resposta
inadequada ao tratamento, justifica-se avaliar os
índices do metabolismo de ferro a cada 4 a 8 semanas
durante o tratamento da anemia da insuficiência renal
crônica com Epo Hur.
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