pró-fármaco
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Planejamento e Síntese Molecular Profa Marina G R Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Química Medicinal Química Medicinal 9 O Químico Medicinal Desenho e síntese de um medicamento ou agente farmacêutico Benefício para a p humanidade Existe um fármaco ideal ? Morfina 1803 Penicilina Marina Pitta 2011 fármacos “bons” fármacos “ruins” Diamorfina 1898 Planejamento e Síntese Molecular Química Medicinal Química Medicinal Objetivos bj i 9 Sentido prospectivo Desenho e produção de compostos que podem ser utilizados na medicina medicina para prevenção, para prevenção, tratamento e cura de doenças 9 Sentido retrospectivo Estudo de fármacos já existentes, de suas propriedades farmacológicas, farmacológicas, e da relação e da relação estrutura‐atividade Definição Disciplina baseada na química, envolvendo aspectos das ciências biológica, médica e Di i li b d í i l d t d iê i bi ló i édi farmacêutica, cuja missão é o planejamento, descoberta, invenção, identificação e preparação de compostos biologicamente ativos (protótipos), o estudo do metabolismo, interpretação do mecanismo de ação a nível molecular e a construção das relações entre a estrutura química e a atividade farmacológica (SAR) IUPAC Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Glossário 9 DROGA ‐ substância ou matéria‐prima que tenha finalidade medicamentosa ou sanitária b â é h f ld d d á 9 EFICÁCIA DO MEDICAMENTO ‐ a capacidade de o medicamento atingir o efeito terapêutico visado 9 FARMOQUÍMICOS ‐ todas as substâncias ativas ou inativas que são empregadas na fabricação de produtos farmacêuticos 9 FORMA FARMACÊUTICA ‐ estado físico no qual se apresenta um medicamento com o objetivo de facilitar seu fracionamento, posologia, administração, absorção e conservação 9 MEDICAMENTO ‐ produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. É uma forma farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente em associação com adjuvantes farmacotécnicos é 9 POTÊNCIA ‐ atividade terapêutica do produto farmacêutico conforme indicado por ensaios de laboratório, ou por dados clínicos desenvolvidos e controlados adequadamente de laboratório, ou por dados clínicos desenvolvidos e controlados adequadamente 9 PRINCÍPIO ATIVO ‐ substância ou mistura de substâncias afins dotadas de um efeito farmacológico específico ou que, sem possuir atividade, adquire um efeito ao ser administrada no organismo, como é o caso dos pro‐fármacos Marina Pitta 2011 ANVISA ‐ Glossário de Definições Legais Planejamento e Síntese Molecular Fármacos “Compostos Compostos que interagem com sistemas biológicos que interagem com sistemas biológicos para produzirem uma resposta biológica” morfina ~ veneno de cobra ~ LSD ~ café ~ penicilina ~ açúcar Definição de Fármaco (ANVISA) ‐ Definição de Fármaco (ANVISA) Substância química Substância química que é o princípio ativo do medicamento Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Etapas da química medicinal Descoberta Escolha do alvo terapêutico Estratégias de planejamento molecular: bioisosterismo, homologação, simplificação e hibridação molecular Técnicas computacionais como a modelagem molecular e o QSAR Identificação (ou descoberta) de novas substâncias ativas substâncias ativas Otimização Desenvolvimento Melhoramento da estrutura do protótipo Aumento da potência, seletividade e diminuição da toxicidade Adequação do perfil farmacocinético Contribuição farmacofórica Conformação bioativa ç Índice de reconhecimento molecular E b l i Estabelecimento e análise da REA Marina Pitta 2011 Otimização das propriedades farmacocinéticas Otimização da formulação (solubilidade, odor, sabor) Planejamento e Síntese Molecular Um perfil histórico http://www.scs.illinois.edu/ht sf/Pictures/welcome.png Pesquisa de fármacos Pesquisa de fármacos 1950‐80 Q Química Medicinal + Farmacognosia 1960‐70 Determinação de estruturas protéicas por difração de raios X por difração de raios‐X Produção do primeiro computador de acesso múltiplo t d d últi l Princípios racionais do processo de otimização do composto‐protótipo Bioisosterismo 1980 Avanços da biologia molecular Aspectos bioquímicos associados a várias fisiopatologias Avanços significativos da espectroscopia de RMN Criação do “Protein Data Bank (PDB)” Aplicação das estratégias de modificação molecular no f desenho de novos protótipos Marina Pitta 2011 1990 Avanços em tecnologias analíticas, sintéticas e de caracterização estrutural. Introdução da química combinatória, do “high‐throughput screening (HTS)”... Captopril 1º Fármaco descoberto através da aplicação da estratégia “structure‐ base drug discovery” Planejamento e Síntese Molecular Descoberta de fármacos: um perfil Descoberta de fármacos: um perfil histórico Produtos naturais (objetivo medicinal) ( j ) O princípio da atividade de um O i í i d ti id d d fármaco reside na sua Início do séc XIX – extração de substâncias puras de plantas toxicidade seletiva: destruir o invasor sem distruir o Fi l d é XIX – introdução de substâncias sintéticas Final do séc XIX i t d ã d b tâ i i téti hospedeiro. relação estrutura‐atividade Paul Ehrlich – desenvolvimento de fármacos a base de arsênio 1905 – teoria das substâncias receptivas (Langley) Dec 60 – QSAR (Hansch e Fujita) Dec 70 – cimetidina e ranitidina modelagem por computador modelagem por computador Dec 90 – química combinatória Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Fases que governam a atividade de Fases que governam a atividade de um fármaco Fase Eventos relacionados Eventos relacionados Objetivos Fase farmacêutica Seleção da via de administração P Preparo da formulação d f l ã farmacêutica mais apropriada Otimiza a distribuição Facilita a absorção Eli i ã d Eliminação de propriedades i d d organolépticas indesejáveis Fase farmacocinética f Destino do fármaco no organismo: absorção, distribuição, metabolismo e excreção (‘ADME’) Controle da biodisponibilidade, ex. a relação entre a dose administrada sobre a concentração no local de ação, em função do tempo Fase farmacodinâmica Fase farmacodinâmica Qualidade da interação Qualidade da interação fármaco‐receptor Natureza e intensidade da p g resposta biológica Máxima atividade Máxima atividade Máxima seletividade Máxima toxicidade Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Eventos que ocorrem no organismo i com a adm de um fármaco com a adm de um fármaco Wermuth, 2003 Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular A ã d fá Ação dos fármacos Thomas, 2003 Simulação de uma janela terapêutica para um fármaco que foi administrado em doses fixas durante intervalos de tempo fixos 9 Janela Janela terapêutica terapêutica ‐ limites entre os quais o fármaco é um limites entre os quais o fármaco é um agente terapêutico eficaz Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Classificação dos fármacos Classificação dos fármacos Classificação geral 1. Origem do fármaco 2 Estrutura química 2. Estrutura química • Estrutura do esqueleto de carbono 3. Ação farmacológica • Sítio de ação e sistema‐alvo Sítio de ação e sistema alvo 4. Modo de ação 5. Classificação fisiológica Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Classificação geral dos fármacos Classificação geral dos fármacos 1. Origem Origem do fármaco do fármaco 9 Origem Natural g Mineral. substâncias inorgânicas simples ex.: enxofre, iodo, fosfato e arseniatos, sais de cálcio, sódio, magnésio, ferro e bismuto Ácido para‐aminofenilarsênico ou “atoxyl” (3) Sintetizado em 1859. Muito tóxico. Tratamento de sífilis e tripanossomíase d ífili i í Paul Ehrlich “606‐Salvarsan”, ou Arsfenamina (5) comercializado 1910 Eficaz, curando a doença sem ser tóxico ao paciente Efi d d ó i i Prêmio Nobel em 1908 “914‐Neosalvarsan” 914 Neosalvarsan (6) (6) Tratamento de síflis Siflis ‐ Treponema pallidum Marina Pitta 2011 medicamentos eficazes para o tratamento da sífilis até o aparecimento da penicilina e dos antibióticos na década de 1940 Planejamento e Síntese Molecular Classificação geral dos fármacos Classificação geral dos fármacos 1 Origem 1. Origem do fármaco do fármaco 9 Origem Natural Origem Natural Animal. hormônios (ex. insulina), óleos de fígado de peixe ( itaminas A e E) (vitaminas A e E) Sais biliares renderam precursores para a semi‐síntese de esteróides (corticóides, hormônios sexuais) óid ( i óid h ô i i) Insulina Vitamina A Retinol Vitamina E T f l Tocoferol Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Classificação geral dos fármacos Classificação geral dos fármacos 1 Origem 1. Origem do fármaco do fármaco 9 Origem Natural Origem Natural Vegetal. alcalóides, glicosídeos cardíacos, antibióticos, drogas anticâncer drogas anticâncer Alcalóides da vinca Alcalóides da vinca Tratamento do câncer Penicilina Quinina Antimalárico Marina Pitta 2011 Digoxina Digitálico proveniente da dedaleira Vincristina Vimblastina Planejamento e Síntese Molecular Classificação geral dos fármacos Classificação geral dos fármacos 1 Origem 1. Origem do fármaco do fármaco 9 Origem Natural Origem Natural Vegetal. Marina Pitta 2011 http://www.uff.br/RVQ/index.php/rvq/article/viewArticle/21/61 Planejamento e Síntese Molecular Classificação geral dos fármacos Classificação geral dos fármacos 1 Origem 1. Origem do fármaco do fármaco 9 Origem Sintética Origem Sintética Em 1897 foi lançado pela Bayer o p primeiro fármaco sintético, o ácido acetil , salicílico (aspirina®), inspirado na salicina, um glicosídeo natural isolado de Salix alba e usado desde os tempos de Hipócrates como anti‐inflamatório A síntese de analgésicos locais como a p procaína, um produto derivado da , p cocaína, um marco na implantação da indústria farmacêutica Cloroquina, um potente antimalarial Cloroquina, um potente antimalarial desenvolvido durante a 2ª guerra mundial, inspirado na estrutura da q quinina Marina Pitta 2011 http://www.uff.br/RVQ/index.php/rvq/article/viewArticle/21/61 Planejamento e Síntese Molecular Classificação geral dos fármacos Classificação geral dos fármacos 1 Origem 1. Origem do fármaco do fármaco 9 Origem Sintética Origem Sintética Nifurtimox doença de chagas Rosiglitazona diabetes tipo II Marina Pitta 2011 Praziquantel antiparasitário Amsacrina anticâncer Mebendazol anti‐helmíntico Olanzapine Olan apine antipsicótico Planejamento e Síntese Molecular Classificação geral dos fármacos Classificação geral dos fármacos 2 Estrutura química 2. Estrutura química Permite uma excelente visão geral de todos os derivados Permite uma excelente visão geral de todos os derivados análogos e, portanto, facilita considerações SAR 9 Ex. antibióticos β‐lactâmicos, derivados de acridina e de ti lidi tiazolidina O NH N S O Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Classificação geral dos fármacos Classificação geral dos fármacos 2 Estrutura 2. Estrutura química 2. Estrutura química química Agrupamento em função da estrutura de seus esqueletos de carbono Antibióticos Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Classificação geral dos fármacos Classificação geral dos fármacos 2 Estrutura 2. Estrutura química 2. Estrutura química química Agrupamento em função da estrutura de seus esqueletos de carbono Amsacrina anticâncer Quinacrina antimalárico Acronicina i â anticâncer A idi Acridinas Marina Pitta 2011 N Acridine Orange fluorescente Planejamento e Síntese Molecular Classificação geral dos fármacos Classificação geral dos fármacos 2 Estrutura 2. Estrutura química 2. Estrutura química química O NH Agrupamento em função da estrutura de seus esqueletos de carbono S O Troglitazona Pioglitazona Tiazolidina‐2,4‐dionas Rosiglitazona Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Classificação geral dos fármacos Classificação geral dos fármacos 2 Estrutura 2. Estrutura química 2. Estrutura química química 9 Membros Membros de um mesmo grupo exibem diferentes tipos de de um mesmo grupo exibem diferentes tipos de atividade farmacêutica. 9 Ex.: esteróides Ex : esteróides Ú Útil para as sínteses e para os estudos Testosterona ‐ hormônio sexual Espironolactona ‐ Espironolactona ‐ diurético Ácido fusídico ‐ agente bactericida Testosterona Marina Pitta 2011 Espironolactona Espironolactona da relação estrutura‐atividade Ácido fusídico c do us d co Planejamento e Síntese Molecular Classificação geral dos fármacos Classificação geral dos fármacos 3. Ação farmacológica 3. Ação farmacológica 9 Classificação de fármacos de acordo com a o seu comportamento farmacodinâmico comportamento farmacodinâmico 9 Útil Útil na busca de um tratamento farmacológico alternativo na busca de um tratamento farmacológico alternativo para um paciente 9 Ex.: diuréticos, hipnóticos, estimulantes respiratórios e vasodilatadores Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Classificação geral dos fármacos Classificação geral dos fármacos 4 Modo de ação 4. Modo de ação 4. M d d ã Fármacos que atuam diretamente sobre o agente etiológico da doença Ex.: doenças infecciosas (antibacterianos e antivirais) e doenças parasitárias Fármacos de reposição Ex.: deficiência alimentar (vitaminas), distúrbios fisiológicos (insulina, estrogênio) Tratamentos sintomático Ex.: febre, dor ou insônia Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Classificação dos fármacos Classificação dos fármacos 4 Classificação fisiológica ou natureza da doença 4. Classificação fisiológica ou natureza da doença 4. Classificação fisiológica ou natureza da doença A. Agentes que atuam no SNC Fármacos psicotrópicos: antidepressivos, antipsicóticos, os ansiolíticos e p p p p os psicomiméticos Todos afetam o humor ou o funcionamento mental Fármacos neurológicos: (i) anticonvulsivantes destinados ao tratamento da epilepsia, (ii) sedativos e hipnóticos usados para distúrbios do sono, (iii); analgésicos e (iv) medicamentos anti Parkinson (iii); analgésicos e (iv) medicamentos anti‐Parkinson Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Classificação dos fármacos Classificação dos fármacos 4 Classificação fisiológica ou natureza da doença 4. Classificação fisiológica ou natureza da doença 4. Classificação fisiológica ou natureza da doença Classificação da OMS (1968): classifica os p fármacos pelo sistema do corpo em que eles atuam Marina Pitta 2011 Manual of the International Statistical Statistical Classification of Diseases, 9th revision (1975), revision (1975), WHO, Geneva, 1977 Planejamento e Síntese Molecular Cl ifi ã d fá Classificação dos fármacos 4. Classificação fisiológica ou natureza da doença 4. Classificação fisiológica ou natureza da doença A. Agentes farmacodinâmicos Marina Pitta 2011 Fármacos alteram a dinâmica normal do corpo, particulamente no d í i domínio cardiovascular di l Vasodilatadores, antiarrítmicos, anti‐hipertensivos, diuréticos, antitrombóticos Anti‐alérgicos e fármacos que atuam no trato gastrointestinal Planejamento e Síntese Molecular Cl ifi ã d fá Classificação dos fármacos 4. Classificação fisiológica ou natureza da doença 4. Classificação fisiológica ou natureza da doença A. Agentes quimioterápicos Marina Pitta 2011 Tratamento e prevenção de doenças infecciosas: protozoários (amebas, l ih leishmania, hematozoários, treponema, o Trypanosoma), micróbios, i h ái T ) i óbi viroses, etc Tratamento do câncer Tratamento do câncer Planejamento e Síntese Molecular Cl ifi ã d fá Classificação dos fármacos 4. Classificação fisiológica ou natureza da doença 4. Classificação fisiológica ou natureza da doença A. Agentes que agem sobre doenças metabólicas e funções endócrinas Marina Pitta 2011 Esta classe contém fármacos que não se encaixam nas outras três categorias i Hormônios peptídicos e esteróides A ti i fl Anti‐inflamatórios, antiartríticos, antidiabéticos, hipolipidêmicos e tó i ti t íti tidi béti hi li idê i anorexígenos Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos Definição. São compostos farmacologicamente inertes, mas que são convertidos na forma ativa do fármaco no sítio alvo ou próximo a este por ação enzimática ou química forma ativa do fármaco no sítio‐alvo, ou próximo a este, por ação enzimática ou química Wermuth, 2003 Princípio do carreamento via pró‐ fármaco Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos barreira F R Resposta biológica F F F T T T eliminação circulação F = Fármaco T = Transportador T = Transportador R = Receptor Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Obj ti Objetivos Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos Pró fármacos 9 Um bom pró Um bom pró‐fármaco fármaco satisfaz os seguintes critérios satisfaz os seguintes critérios Marina Pitta 2011 a. a ligação entre a substância a fração de transporte é geralmente uma ligação covalente b. o pró‐fármaco deve ser inativo ou significativamente menos ativo que o fármaco precursor fármaco precursor c. o pró‐fármaco deve ser menos tóxico que o fármaco d. a ligação entre o composto pai com a fração de transporte deve ser quebrada g ç p p ç p q in vivo e. os metabólitos do carreador devem ser não‐tóxicos, ou possuir um baixo grau de toxicidade de toxicidade f. o pró‐fármaco deve ter uma boa biodisponibilidade caso seja administrado oralmente g. a velocidade de formação do fármaco a partir do pró‐fármaco deve ser suficientemente rápida para manter a concentração do fármaco dentro de sua janela terapêutica sua janela terapêutica h. o pró‐fármaco deve ser sítio‐específico. Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos Pró fármacos 9 Problemas a serem resolvidos Problemas a serem resolvidos Marina Pitta 2011 Baixa especificidade Baixa especificidade Diminuição da toxicidade Instabilidade Dificuldade de aceitação pelo paciente (odor ou sabor desagradáveis) Duração de ação muito curta Duração de ação muito curta Metabolismo pré‐sistêmico Absorção incompleta através da pele ou pelo trato GI ç p p p Insolúvel em água ‐ não é absorvido e não pode ser injetado Não atravessa a barreira hematoencefálica Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos Pró fármacos 9 Critérios que devem ser considerados durante o Critérios que devem ser considerados durante o planejamento Existência de grupos funcionais na molécula matriz capazes de sofrer derivatização Existência de mecanismos e/ou sistemas no organismo capazes de bioativar o pró‐fármaco; Facilidade e simplicidade da síntese e purificação do pró‐fármaco Estabilidade química do pró‐fármaco Regeneração, in vivo, da molécula matriz, em quantidades ideais; Toxicidade do transportador e do pró‐fármaco per se. Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos 9 Principais problemas relacionados à fase farmacocinética: Absorção incompleta do fármaco através das membranas biológicas, tais Absorção incompleta do fármaco através das membranas biológicas, tais como células da mucosa gastrintestinal; Biodisponibilidade sistêmica incompleta do fármaco devido ao metabolismo pré‐sistêmico é ê Absorção ou excreção muito rápidas do fármaco, quando são desejáveis longos períodos de ação longos períodos de ação Toxicidade relacionada à irritação local ou à distribuição em outros tecidos 9 Principais problemas relacionados à fase farmacêutica: Marina Pitta 2011 Falta de solubilidade adequada, comprometendo a dissolução q , p ç Falta de estabilidade das formulações Propriedades organolépticas indesejáveis Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos BIOATIVAÇÃO ESPECÍFICA Ã Í Mecanismo de ativação do omeprazol O omeprazol é uma base fraca, especificamente concentrada na secreção acida dos canaliculos das celulas parietais e quando ativada por um proton gera uma sulfenamida. Essa g g p sulfenamida interage covalentemente com os grupos sulfidrilas do residuo de cisteina do dominio extracelular da H+ K+‐ATPase – Cis 813 inibindo sua atividade. Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Tipos de pró‐fármacos de acordo com o grupo funcional do fármaco Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular 9 Ésteres de alquila aumentam a lipofilicidade facilmente clivados por esterases no sangue, tecidos do fígado e outros ésteres de alquila simples são mais lentamente clivada 9 Ésteres de fosfato melhoram a solubilidade em água clivada por esterases de fosfofato li d d f f f após clivagem, a droga pode ser muito lipofílica e precipitar 9 Carbonatos e carbamatos são freqüentemente mais estáveis do que os ésteres simples 9 Amidas são usados em uma menor extensão porque a bioconversão usando peptidases não é rápida o suficiente 9 Oximas são pró‐fármacos de cetonas, amidinas e guanidinas Marina Pitta 2011 convertido por enzimas P450 faz o fármaco ser mais lipofílica Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos 9 Pró‐fármacos bioprecursores Não Não apresentam transportador apresentam transportador Já contêm o embrião da espécie ativa em sua estrutura Hematoporfirina Sofrem biotransformação (geralmente pelo sistema redox), in vivo, para ç (g p ), ,p transformar‐se em metabólito ativo Ex.: Lovastatina, zidovudina (AZT), metronidazol, enalapril, aceclofenaco, pró‐ fá fármacos fotossensibilizadores utilizados em terapia fotodinâmica f t ibili d tili d t i f t di â i Fonte de luz transferida ao oxigênio molecular que gera um oxigênio singleto 9 Objetivos Diminuir toxicidade ou efeitos colaterais Diminuir toxicidade ou efeitos colaterais Melhorar biodisponibilidade oral Marina Pitta 2011 Inibidor da enzima HMG–CoA Inibidor da enzima HMG CoA Tratamento de hipercolesterolemias Biotransformação ao composto não lactônico Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos 9 Pró‐fármacos bioprecursores o antibacteriano prontosil é metabolizado in vivo gerando seu metabólito ativo sulfanilamida corante primeiro pró‐ fá fármaco descoberto d b o pró‐fármaco ciclofosfamida é metabolizado no fígado gerando a mostarda derivada do fosforamidato mostarda derivada do fosforamidato Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos 9 Pró‐fármacos clássicos Promovem a melhoria da atividade terapêutica por aumento de biodisponibilidade, P lh i d ti id d t ê ti t d bi di ibilid d diminuição da toxicidade, prolongamento da ação, aumento da seletividade, mediante a escolha de transportador adequado 9 Hidrossolubilidade aumentada mediante diminuição das ligações de hidrogênio intra e/ou intermoleculares Ex.: Derivado do nitrufural 9 Derivados de açúcares, aminoácidos ou peptídios como transportadores D i d d ú i á id tídi t t d Diminuição da toxicidade Otimização da biodisponibilidade (aumentando a hidrossolubilidade) do fármaco matriz 9 Ex.: Tetraciclina, metronidazol, fenitoína, ácido 5‐aminossalicílico, levodopa, dapsona e budesonida Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos Pró‐fármacos para melhorar a permeabilidade pelas membranas 9 Pró‐fármacos clássicos A levodopa, usada para tratar a síndrome de Parkinson, é um pró‐fármaco do neurotransmissor dopamina Thomas, 2003 Levodopa Dopamina 9 Mais polar, mas é um aminoácido 9 Útil no tratamento da doença de Parkinson 9 Transportada através das membranas celulares pelas proteínas transportadoras de aminoácidos proteínas transportadoras de aminoácidos 9 Muito polar para cruzar as membranas celulares e BHE celulares e BHE 9 Descarboxilada nas células para formar a dopamina Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Anti‐herpéticos P ó fá Pró‐fármacos O trifosfato de aciclovir O trifosfato de aciclovir é incorporado no DNA viral é incorporado no DNA viral e impede o alongamento da cadeia de DNA Marina Pitta 2011 Aciclovir Anti‐herpético Planejamento e Síntese Molecular Anti-herpéticos P ó fá Pró‐fármacos P ó fá Pró-fármaco Fármaco ativo Marina Pitta 2011 Aciclovir Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos Organismo Valaciclovir 9 9 9 9 Marina Pitta 2011 Aciclovir L‐valil éster de aciclovir Mesmo mecanismo de ação do aciclovir Aumento da absorção cerca de 3 a 5 vezes A biodisponibilidade oral melhorada 12‐20% (aciclovir) para 54% (valaciclovir) Valaciclovir Anti‐herpéticos Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos Anti‐herpéticos Fanciclovir A biodisponibilidade A biodisponibilidade oral de 4% para penciclovir oral de 4% para penciclovir aumentou para 75% para o fanciclovir Organismo Penciclovir Pró fármaco Pró‐fármaco 9 Pró‐fármaco do penciclovir: éster diacetilado do penciclovir 9 Mecanismo de ação: igual ao do Mecanismo de ação: igual ao do penciclovir Marina Pitta 2011 9 Cerca Cerca de 100X menos potente na de 100X menos potente na inibição da replicação viral do que o aciclovir, mas atinge maior concentração plasmática concentração plasmática 9 Tem maior tempo de meia‐vida Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos Baker et al, 2004 Pró‐fármacos de fluorquinolonas (antibióticos) Aumento da hidrossolubilidade para as administrações IV e inalatória PA2808 Cavalharo et al, 2004 Pró‐fármaco polimérico [α‐β‐poli Pró fármaco polimérico [α β poli (N‐2‐ (N 2 hidroxietil‐DL‐aspartamida)] 2‐O‐succinil hidroxietil DL aspartamida)] 2 O succinil paclitaxel Aumento da biodisponiblidade oral Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos Paclitaxel Nicolaou et al, 1993 9 Leucemia, tumores sólidos de mama ovário cérebro e pulmões mama, ovário, cérebro e pulmões Composto 1: 0,5 mg/mL Composto 2: 1 2 mg/mL Composto 2: 1,2 mg/mL 9 Altamente lipofílico e insolúvel na água (hidrossolubilidade <0,004 mg/mL) 9 Utilizado parenteralmente Utilizado parenteralmente juntamente com um veículo (Cremofor®), tóxico Pró‐fármaco hidrossolúvel de paclitaxel Estável em condições ácidas moderadas Marina Pitta 2011 Solução para uso clínico mais estável que a do paclitaxel Protaxel Tolerância sistêmica de 2,5 a 3 vezes maior Allen et al, 2001 Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos 9 Pró‐fármacos mistos Características Características de bioprecursores e de prófármacos clássicos de bioprecursores e de prófármacos clássicos Biotransformação do transportador previamente à liberação do fármaco CDS ~ Chemical Delivery System y y O transportador é biotransformado após atravessar a BHE, sofrendo, ó f d primeiramente, oxidação, tornando‐se positivamente carregado e acumulando‐se, dessa forma, no SNC, , , , onde sofre, em seguida, reação de biotransformação para liberar o fármaco ativo Bodor e Abdelalim, 1985 Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos 9 Pró‐fármacos mistos Características Características de bioprecursores e de prófármacos clássicos de bioprecursores e de prófármacos clássicos Biotransformação do transportador previamente à liberação do fármaco CDS ~ Chemical Delivery System y y 9 9 Transportador ~ oxidação em trigonelina (Q+) 9 Marina Pitta 2011 Zidovudina + transportador 1,4‐ diidrotrigonelina (AZT‐Q) Hidrólise para a liberação do fármaco Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos 9 Pró‐fármacos recíprocos O transportador também apresenta atividade terapêutica Atividades terapêuticas diferentes ou semelhantes, atuando por mecanismos da ação diferentes ou iguais No caso de antiinflamatórios os pró fármacos recíprocos No caso de antiinflamatórios, os pró‐fármacos recíprocos reduzem os riscos de irritação gástrica, permitindo, assim, sua utilização em casos de tratamento prolongado Marina Pitta 2011 Pró‐fármacos recíprocos de paracetamol e ácido acetilsalicílico (13), P ó fá í d t l á id til li íli (13) paracetamol e tolmetina (14) Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos Pró‐fármaco recíproco de duas moléculas de 5 ASA moléculas de 5‐ASA 9 Sulfassalazina ~ tratamento de colite ulcerativa 9 Sulfapiridina + ácido aminossalicílico (5‐ ASA) ~ ambos farmacologicamente ativos Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos E Espaçantes di dipeptídicos ídi d iã de cisão seletiva pela cruzipaína Primaquina ~ aumento do estresse oxidativo no parasito Chung, 1996 Síntese de antichagásicos Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos 9 Fármacos dirigidos Fármacos acoplados a um transportador específico para determinados receptores ou p p p p p enzimas existentes no sítio de ação específico do fármaco Ex.: Pró‐fármacos peptídicos de doxorrubicina ~ seletividade pela plasmina 9 Sistemas transportadores: Macromoleculares: Macromoleculares: anticorpos monoclonais, albumina, lectinas, hormônios peptídicos e anticorpos monoclonais albumina lectinas hormônios peptídicos e glicoproteínas Celulares: eritrócitos e fibroblastos Sintéticos: polímeros sintéticos, como polímeros de metacrilamida e lipossomos Os receptores na superfície das células reconheceriam e se ligariam ao transportador, permitindo, por endocitose, que o conjunto fármaco‐ transportador fosse levado ao interior da célula e ali dissociado, sendo o fármaco liberado mediante ação de enzimas lisossômicas para agir no alvo específico l íf Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos 9 Fármacos dirigidos 9 Sistema ADEPT (terapia pró‐droga/enzima direcionada por anticorpo) 1. Administração de conjugado anticorpo‐enzima (AEC), que liga‐se ao antígeno alvo na membrana celular ou ao antígeno livre no fluido extracelular 2. O pró‐fármaco é administrado e sofre a ação da enzima acoplada ao p , , , anticorpo, liberando, seletivamente, a porção ativa Chin, 1998 Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos 9 Fármacos dirigidos 9 Sistema ADEPT (terapia pró‐droga/enzima direcionada por anticorpo) 9 Pró‐fármacos recíprocos de cefalosporinas utilizados em ADEPT: cefalosporina‐ desacetilvimblastina (26) Chin, 1998 Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos 9 Fármacos dirigidos 9 Sistema ADEPT (terapia pró‐droga/enzima direcionada por anticorpo) 9 Pró‐fármacos recíprocos de cefalosporinas utilizados em ADEPT: cefalosporina‐doxorrubicina (27) Chin, 1998 Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos Pró‐fármacos para melhorar a permeabilidade pelas membranas bilid d l b Somente Somente cerca de 40% de uma dose de ampicilina administrada oralmente cerca de 40% de uma dose de ampicilina administrada oralmente são absorvidos Cerca de 98 Cerca de 98‐99% 99% do pró do pró‐fármaco fármaco becampicilina são absorvidos, o que reduz a becampicilina são absorvidos, o que reduz a ação tóxica no trato GI Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos Marina Pitta 2011 Penicilinas de maior lipossolubilidade Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos Pró‐fármacos que mascaram a toxicidade e os efeitos colaterais 9 Mascaram grupos responsáveis para a toxicidade / efeitos colaterais 9 Usados quando os grupos são importantes para a atividade Marina Pitta 2011 Ácido salicílico Aspirina 9 9 Fenol mascarado pelo éster 9 Hidrolisada no corpo Analgésico, mas causa úlceras estomacais devido ao grupo fenol t i d id f l Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos 9 Fármaco simpaticomimético 9 Tratamento de glaucoma 9 Melhor penetrabilidade através da córnea Pró‐fármaco Dipivefrina Análogo Epinefrina ou adrenalina Marina Pitta 2011 Isoproterenol antiasmático Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos 9 Pró‐fármaco do amprenavir (inibidor de protease) 9 Liberação lenta de amprenavir.: diminuição do no. de comprimidos necessários Liberação lenta de amprenavir.: diminuição do no. de comprimidos necessários 9 Amprenavir: tratamento de HIV, aprovado pelo FDA em 1999 Amprenavir Marina Pitta 2011 Pró‐fármaco Fosamprenavir Inibidor de protease Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos Pró‐fármaco que requer várias etapas de ativação enzimática ativação enzimática 9 Menor toxicidade Menor toxicidade gastrointestinal 9 Maior seletividade do tumor Marina Pitta 2011 The enzymatic bioconversion pathway initiates in the liver, where human carboxylesterases 1 and 2 (CES1 and CES2) cleave the ester bond of the carbamate. This is followed by a fast, spontaneous decarboxylation reaction resulting in 5′‐deoxy‐5‐fluorocytidine (5′‐dFCyd). Generation of the parent drug continues ti i the in th liver, li and d to t some extent t t in i tumours, t b cytidine by tidi deaminase d i (CDA), which converts 5′‐dFCyd to 5′‐deoxyuridine (5′‐dFUrd). Finally, thymidine phosphorylase (dThdPase; also known as ECGF1) liberates the active drug 5′‐fluorouracil in tumours Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos Pró‐fármaco para aumentar a duração d de ação ã Esteróides de ação Esteróides de ação prolongada Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos Pró‐fármacos para melhorar a absorção Enalapril Marina Pitta 2011 Planejamento e Síntese Molecular Pró‐fármacos Pró‐fármacos para melhorar a absorção 9 Enalaprilato Marina Pitta 2011 Potente inibidor da ECA (Enzima Conversora da Angiotensina) in vitro Anti‐hipertensivo Não é bem absorvido e, portanto, não muito eficaz in vivo 9 Enalapril É Éster etílico íli É absorvido muito melhor mas é um fraco inibidor da ECA Hidrolisado ao ácido carboxílico por enzimas esterase do sangue Planejamento e Síntese Molecular Referências Livros PATRICK, G.L., Na introduction to Medicinal Chemistry. Ed. Oxford, 3a ed., 2005. WERMUTH, C.G., The Practice of Medicinal Chemistry. Ed. Elsevier Academic Press, 2ª ed., 2003 THOMAS, G., Química Medicinal: uma Introdução. Ed. Guanabara, 2003. BARREIRO, E.J., FRAGA, C.A.M. Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos. Ed. Artmed, Porto Alegre, 2001, 243p. A ti Artigos CHIN, C.M. O processo de latenciação no planejamento de fármacos. Quim. Nova, vol. 22, n. 1, 1999. CHUNG, M.C. CHUNG M C , SILVA, A.T.A., CASTRO, L.F., et. al. Latenciação SILVA A T A CASTRO L F et al Latenciação e formas avançadas de transporte de fármacos. e formas avançadas de transporte de fármacos Rev. Bras. Cienc. Farm., vol. 41, n. 2, 2005. LIMA, L.M. Química medicinal moderna: desafios e contribuição brasileira. Quim. Nova, vol. 30, n. 6, p. 1456‐1468, 2007. Marina Pitta 2011
