pág.487 Radioterapia complementar em dose única

Full-dose intra operative radiotherapy in the breast cancer conserving treatment
Resumo
A radioterapia complementar na cirurgia conservadora do câncer de mama inicial visa reduzir
a chance de recidiva local, que ocorre quase sempre no mesmo quadrante do tumor primário.
A eletronterapia intra-operatória (ETI) ministrada através de aparelho portátil especial durante
a cirurgia é procedimento novo, desenvolvido na Itália, com várias vantagens teóricas e práticas
sobre a radioterapia pós-operatória convencional. Porém, este aparelho não está disponível em
países em desenvolvimento. Apresentamos nossa experiência com o método, mas ministrando a
dose de 21 Gy através de acelerador linear comum. De maio de 2004 a abril de 2006 tratamos
49 pacientes com carcinoma ductal infiltrativo de mama unifocal, medindo até 3 cm de diâmetro,
as quais foram submetidas a ressecção segmentar de mama, monitorização intra-operatória das
margens cirúrgicas, biópsia de linfonodo sentinela e ETI. As cirurgias foram realizadas em centro
cirúrgico anexo à sala de radioterapia, para a qual as pacientes foram transferidas anestesiadas.
Após a colocação de disco de chumbo e alumínio na face anterior do músculo peitoral maior
e atrás do tecido a ser irradiado, procedeu-se de rotina à radiografia para confirmar a correção
da posição do colimador e a seguir a radiação foi administrada intra-operatoriamente. Depois
de período médio de 13,4 meses (1–23) nenhuma recidiva local foi detectada e a taxa de
complicações foi muito baixa. O aspecto estético final foi excelente ou bom. A ETI ainda é um
procedimento em fase investigacional, muito prático, e bem aceito. O método é promissor,
podendo ser realizado com aparelhos aceleradores lineares convencionais.
at u ali z a ç ã o
Radioterapia complementar em dose
única intra-operatória no tratamento
conservador do câncer de mama
Alfredo Carlos Simões D. Barros
Donizete Ramos dos Santos
José Roberto Filassi
José Roberto Piato
José Luiz Bevilacqua
Maria Aparecida Cardoso de Barros
Eduardo Martella
Palavras-chave
Câncer de mama
Radioterapia intra-operatória
Keywords
Breast cancer
Intra-operative radiotherapy
Abstract
Radiotherapy following conserving surgeries for early infiltrating breast carcinomas aims to reduce
the chance of local recurrence, that occur in the same quadrant in most of the cases. Intraoperative
electrontherapy (IET) delivered by a dedicated mobile linear accelerator is an emerging technology
developed in Italy with many practical and theoretical advantages over the postoperative radiotherapy.
Neverthless the dedicated device is not available in developing countries and alternative forms of
accelerated partial breast irradiation must be tested. We present our experience with conservative
breast surgeries performed in a room located in the radiotherapy area and followed by a full dose
(21 Gy) of intraoperative electrontherapy delivered by a conventional accelerator. From May 2004
to April 2006 we treated 49 patients with unifocal a ductal infiltrating breast carcinomas measuring
up to 3 cm in diameter, which were submitted to segmental resection, intraoperative confirmation
of clear margins, axillary surgery according to sentinel node biopsy and immediate radiotherapy. The
surgery was performed in a room 10 meters far from the radiotherapy equipment, to which the
patients were transferred anesthetized. The irradiation was delivered after a radiography confirming
the correctness of the collimator position in relation to a joined kit of lead and aluminum disks
placed between pectoral muscle and the breast tissue. After a medium period of 13.4 months
(1-23) no local recurrence was detected and the rate of complications was very low. The final
cosmetic results were always excellent or good. IET using a conventional linear accelerator is
feasible and our preliminary results are promising, but it is important to point out that IET is yet
an investigational treatment at this moment.
Núcleo de Mastologia do Hospital Sírio Libanês, São Paulo
FEMINA | Agosto 2007 | vol 35 | nº 8
487
Radioterapia complementar em dose única intra-operatória no tratamento conservador do câncer de mama
488
O tratamento do carcinoma mamário nos seus estádios
iniciais sofreu profunda revisão de conceitos a partir da comprovação do acerto da cirurgia conservadora (Veronesi et al.,
1981). Desde então a ressecção segmentar da mama, seguida
de radioterapia externa, na dose de 50 Gy na mama e mais
10 Gy de reforço no leito operatório, passou a ser a conduta
preferencial para casos de neoplasias infiltrativas precoces (diâmetro do tumor até 3 cm), com enorme benefício para a qualidade
de vida, auto-imagem e auto-estima das mulheres.
O principal ponto de vulnerabilidade do procedimento cirúrgico
conservador é a maior possibilidade de recidiva local (RL), a qual
ocorre em geral entre 5 e 10% dos casos (Fisher et al., 2002), e
representa fator de agravamento prognóstico, oncológico e desencadeador de complicações psicológicas (Barros et al., 2002).
Visando a redução do risco de RL a radioterapia é considerada obrigatória nas cirurgias conservadoras, e a sua omissão
em alguns protocolos de pesquisa levou a incremento das
recorrências (Holli et al., 2001).
A radioterapia convencional, através de fótons, tem que
ser administrada fracionadamente para se evitar toxicidade
local, levando-se em média 5-6 semanas para se completar
as aplicações, o que é complicado em termos práticos e logísticos, especialmente para moradoras de outras localidades
que procuram um centro de referência em grandes cidades. A
administração de radioterapia complementar obriga a criteriosa
análise do momento (“timing”) em que a mesma deve ser administrada em cada caso, para não interferir com a quimioterapia
adjuvante e potencializar seus efeitos colaterais.
O mais importante fator de risco para RL pós quadrantectomia,
dissecção axilar e radioterapia (QUART) é o comprometimento
microscópico das margens da ressecção, que chega a duplicar a
sua chance (Fowble, 1998; DiBiase et al., 1998). Por isto foram
introduzidas técnicas de avaliação intra-operatória das margens
cirúrgicas que permitem mais segurança nas cirurgias conservadoras,
tornando até menos importante a radioterapia complementar nestes
casos (Barros et al., 2003; Barros et al., 2004). A propósito, em
seguimento de 20 anos, foi verificado que o risco relativo para RL
eleva-se apenas para 1.1 quando as margens cirúrgicas estiverem
livres e a radioterapia for omitida (Veronesi et al., 2002).
Considerando-se todos estes fatos, existe base racional para
a radioterapia localizada só na área adjacente ao tumor primário,
principalmente após monitorização intra-operatória da segurança
das margens cirúrgicas livres (Pawlik et al., 2004). E o procedimento
intra-operatório, em dose única, passou a ser lembrado quando
se estabeleceu o cálculo de equivalência de doses, entre a dose
total fracionada e a dose única diretamente no tecido.
Com base em princípios de radiobiologia (modelo linear
quadrático de curva de sobrevida celular e modelo de impactos
múltiplos) foi estimado que uma dose única de 20-22 Gy diretamente nos tecidos é equivalente a 60 Gy divididos em 30 frações
de 2 Gy cada, em feixes tangentes à mama (Veronesi et al., 2001).
A dose intra-operatória pode ser administrada através de feixes
de elétrons emitidos por aceleradores lineares ou de braquiterapia
parcial da mama através de sistema de implantes de irídio. Os
Quadros 1 e 2 sumarizam dados que justificam a radioterapia
intra-operatória em termos de racionalidade e vantagens.
Racionalidade da radioterapia
intra-operatória na cirurgia conservadora
A experiência do Instituto Europeu de
Oncologia com radioterapia intra-operatória
Em primeiro lugar, é importante salientar que após a ressecção segmentar da mama para tratamento de carcinomas
iniciais, cerca de 90% dos casos de RL ocorrem no mesmo
quadrante do tumor primário, e surgem nos primeiros anos de
acompanhamento, por isto podem ser considerados produto de
tumores residuais (Veronesi et al., 1993; Cox et al., 1998).
Os outros casos de RL podem “a priori” ser consignados
como segundos tumores primários; ou seja, a radioterapia
da mama inteira não deve ser necessária. Por outro lado a
irradiação de tecidos considerados sãos, da mama homolateral
ou inclusive da oposta por contaminação, pode, teoricamente,
ser até um fator favorecedor da indução de novos cânceres,
devido a possível indução de dano genético. A radioterapia
definitivamente não pode ser empregada como técnica de
prevenção primária de câncer em tecido sadio.
O Instituto Europeu de Oncologia em Milão foi o primeiro
centro a utilizar a eletronterapia intra-operatória para o câncer
de mama. Neste serviço, o feixe de elétrons é administrado
através de um aparelho portátil dedicado, um acelerador linear
de dimensões reduzidas, móvel, com braço mecânico robotizado
que facilita a colocação do colimador na área desejada. A aplicação é feita em uma sala do bloco cirúrgico geral, especialmente
blindada contra vazamento de radiação. Este aparelho é muito
prático, mas tem o inconveniente de ser excessivamente caro,
custando em torno de 1 milhão de euros.
Como experiência preliminar foram testados diferentes
níveis de dose e aprovada a radiação em dose única de
21 Gy sem efeitos tóxicos importantes, com apenas 10%
de reações locais leves, como vermelhidão, edema, dor ou
infecção (Veronesi et al., 2003).
FEMINA | Agosto 2007 | vol 35 | nº 8
Radioterapia complementar em dose única intra-operatória no tratamento conservador do câncer de mama
No final do ano 2000 foi iniciado um “clinical trial” (fase 3)
com pacientes acima de 48 anos, tumores unifocais medindo até
2,5 cm, axila livre clinicamente e livre pelo exame do linfonodo
sentinela, tratadas através de quadrantectomia, comparando
a eletronterapia intra-operatória com a radioterapia externa
convencional. Este estudo está em andamento; seus resultados
preliminares são entusiasmadores, com taxa equivalente da
RL no grupo de RT intra-operatória, com maior praticidade no
tratamento (Gráfico 1) (Orecchia et al., 2003).
Em 590 casos de carcinomas unifocais de mama em que
foi utilizada esta técnica após cirurgia conservadora, com
um tempo de seguimento médio de 24 meses (4-57), apenas
3 pacientes desenvolveram recidivas locais (0,5%), e outros
3 casos surgiram (0,5%) de novo tumor em outro quadrante
ipsilateral da mama (Veronesi et al., 2005).
Apresentação de técnica adaptada
com uso de acelerador linear convencional
Aparelhagem e sala de cirurgia
A maior dificuldade para a reprodução da técnica
empregada em Milão é a indisponibilidade do módulo de
radioterapia portátil. Sendo assim decidimos no Hospital
Sírio Libanês, em São Paulo, efetuar as cirurgias dentro
da própria área do Serviço de Radioterapia. Operamos em
sala cirúrgica dedicada contígua à sala do acelerador linear,
com transferência da paciente anestesiada no momento
da radioterapia. Experiência com sistema semelhante, utilizado no Brasil em Porto Alegre, já foi publicada (Frasson
et al., 2004).
Para evitar o movimento de pessoas estranhas, realizamos o
procedimento em horário que o Serviço não está sendo utilizado para
a rotina, aos sábados ou durante a semana no final da tarde.
A sala empregada recebe previamente um processo
de desinfecção completa (limpeza terminal), seguida de
interdição. A limpeza terminal é feita com cloro orgânico
a 0,5% associado a detergente e limpeza do mobiliário
com álcool a 70%, exceto a mesa acrílica do acelerador,
que deve ser limpa com detergente não-iônico e depois
protegida com campo estéril impermeável, para evitar
contaminação.
Adota-se todo o cuidado padronizado para prevenção
de infecções, como em centro cirúrgico tradicional, com
restrição de entrada de pessoal, uso obrigatório de gorro,
máscara, propés e roupa cirúrgica para circulantes e, obviamente, avental e luvas cirúrgicas devidamente esterilizados
para a equipe cirúrgica. Uma equipe de enfermagem treinada
acompanha os procedimentos.
A sala de radioterapia está equipada com todos os recursos
necessários para uma anestesia segura, como aparelho de
ventilação, gases canalizados, monitor cardíaco, oxímetro e
capinógrafo. Além disto, um sistema de filmagem e transmissão direta de imagem permite que durante os minutos de
administração da radiação, em que só a paciente permanece
na sala, o anestesista monitorize em ambiente ao lado os
dados vitais da paciente e controle a anestesia.
A eletronterapia intra-operatória (ETI) é executada por
meio de elétrons gerados em aceleradores lineares, com
energias de maior uso prático entre 6 e 12 MeV. A principal
vantagem de usar feixe de elétrons é a característica da curva
de porcentagem de dose profunda. Ela permanece uniforme e
cai rapidamente com a profundidade, isto é, tem uma região
de platô e uma queda brusca conforme aumenta a profundidade. O tempo de administração de radioterapia varia de
caso para caso, sendo em média de 7 min.
As curvas de isodose variam com energia, tamanho de
campo, profundidade e são específicas para cada equipamento
devido a diferentes sistemas de colimação.
Existe no feixe de elétrons a chamada contaminação
de raios X, proveniente de interações por elétrons nos
colimadores e no tecido. Na curva de dose profunda a
porcentagem, relativa à dose máxima, desta contamiQuadro 1 - Racionalidade da radioterapia intra-operatória para o carcinoma
infiltrativo inicial de mama.
• As recidivas locais acontecem quase sempre no mesmo quadrante do
tumor primário.
• Para se evitar recidiva local pós-cirurgia conservadora não é necessário
se irradiar toda a mama.
• Foi calculado que a dose de 21 Gy aplicada diretamente no tecido em
dose única é equivalente a 60 Gy fracionados sobre a pele.
Quadro 2 - Vantagens da radioterapia em dose única intra-operatória para
o carcinoma infiltrativo inicial de mama.
•
•
•
•
Eliminação do tempo de tratamento (5-6 semanas).
Mais facilidade para moradoras de outras cidades.
Diminuição de toxicidade local aguda e crônica.
Redução do intervalo para quimioterapia adjuvante ou eliminação da
questão de “timing” seqüencial à quimioterapia.
• Redução de custos.
• Proteção contra recidiva local.
• Ausência de irradiação de tecido sadio das demais partes da mama e
dos órgãos torácicos.
FEMINA | Agosto 2007 | vol 35 | nº 8
489
Radioterapia complementar em dose única intra-operatória no tratamento conservador do câncer de mama
nação é da ordem de 1 a 4% dependendo da energia e é
determinada quando a curva se estabiliza paralelamente
ao eixo das abscissas.
A distribuição da dose de elétrons pode ser alterada
devido à presença de heterogeneidades, tais como osso,
Quadro 3 - Critérios para seleção das pacientes para ETI.
Pré-cirúrgicos
• Tipo de tumor: carcinoma ductal infiltrativo.
• Lesão circunscrita por métodos de imagem.
• Tamanho tumoral menor que 3 cm.
• Linfonodos axilares clinicamente não envolvidos.
• Pele mamária não acometida.
Intra-cirúrgicos
• Confirmaçã o do tipo histológico e do tamanho tumoral.
• Obtenção de margens cirúrgicas livres.
• Linfonodo sentinela não envolvido ao exame citológico.
Seleção de pacientes
CC sem RT
CC com RT convencional
Risco Cumulativo
0.4
ETI
0.3
0.2
0.1
0.0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Anos
Figura 1 - Freqüência de recidivas locais após cirurgia conservadora para
tratamento do carcinoma inicial de mama: a) sem radioterapia complementar,
b) com radioterapia convencional e c) com RTI (Orecchia et al., 2003).
Figura 2 - Disco de chumbo e alumínio, revestido por silicone.
490
FEMINA | Agosto 2007 | vol 35 | nº 8
pulmão, cavidades de ar. No tratamento da mama por ETI é
utilizado um disco de chumbo, para proteção do gradeado
costal e pulmão, que altera a distribuição da dose do feixe,
principalmente com os elétrons retro-espalhados; esse efeito é
minimizado utilizando-se alumínio e praticamente eliminado
quando se emprega uma camada de silicone, ficando assim
um bloco com três materiais com número atômico crescente:
silicone, alumínio e chumbo.
O Serviço de Física participa ativamente da equipe
multiprofissional envolvida no tratamento. Estabelece
a dosimetria inicial (cones) e calibra os feixes, efetua
medida de perfil de feixe e de dose profunda e calcula a
dose monitor a ser aplicada em cada tratamento. Além
disso, executa controle de qualidade do equipamento e
dos acessórios.
Em nosso entendimento, a ETI já pode ser oferecida como
opção terapêutica segura para casos bem selecionados.
Temos oferecido o procedimento, para casos de carcinoma
ductal infiltrativo de mama menores do que 3 cm, NO, em
pacientes com mais de 40 anos, sem comprometimento de
pele (Quadro 3), com lesão imagenológica circunscrita pela
mamografia, ultra-sonografia e por ressonância magnética. Para a inclusão de pacientes para ETI são necessárias,
ainda as comprovações de margens cirúrgicas e linfonodo
sentinela comprometido durante a cirurgia.
O carcinoma lobular, devido à sua reconhecida multifocalidade
e à impossibilidade de avaliação intra-operatória confiável de margens cirúrgicas que condiciona deve ser critério de exclusão.
Técnica
1. Quadrantectomia clássica mediante incisão preferencialmente
circular, com remoção de pele e monitorização de margens
cirúrgicas.
2. Biópsia radioguiada de linfonodo sentinela.
3. Na área de incisão mamária é feito um descolamento de pele
ao nível do tecido celular subcutâneo, de aproximadamente
3 cm de cada lado.
4. Na superfície posterior da área a ser irradiada coloca-se um disco
triplo, de silicone, alumínio e chumbo, para proteção profunda
(Figura 1). O diâmetro deste disco deve ser 2-3 cm superior ao
diâmetro do cone colimador dos feixes. Preparamos um conjunto
especial em que os discos vêm acoplados (alumínio anteriormente
e chumbo posteriormente) com lâmina de silicone superficialmente, com perfurações que proporcionam a fixação do disco ao
músculo peitoral maior por pontos de sutura, para que o mesmo
não deslize e saia do lugar durante o procedimento (Figura 2).
5. Aproximação do tecido a ser irradiado na frente do disco, por
meio de pontos separados (Figura 3).
Radioterapia complementar em dose única intra-operatória no tratamento conservador do câncer de mama
6. Usando-se uma agulha e régua mede-se em milímetros a
espessura do parênquima que vai ser irradiado. Introduz-se
a agulha na superfície anterior penetrando-a até o disco
colocado posteriormente, marca-se a extensão da agulha e
mede-se em régua. Esta mensuração é importante para cálculo
da profundidade da dose e energia (Figura 4).
7. Afastamento de pele e introdução do colimador (Figura 5).
8. Realização de radiografia para confirmar a posição do colimador em relação ao disco, isto é, assegurar que não existe
possibilidade de parte do feixe de elétrons atingir a parede
torácica (Figura 6).
9. Após a preparação final para a ETI (Figura 7), todo o pessoal sai da sala a porta blindada é fechada e a radiação
ministrada.
10.Após os minutos de aplicação da radioterapia é desfeita a
sutura do parênquima e retirado o disco.
11.Fechamento da ferida operatória, segundo costume, após
hemostasia e drenagem. O aspecto final é o habitual.
Os tumores mediram até 3 cm de diâmetro e foram considerados unifocais pela mamografia, ecografia e ressonância
nuclear eletromagnética. As cirurgias foram do tipo ressecção segmentar mamária com avaliação intra-operatória das
Apresentação de casuística
Entre maio de 2004 a maio de 2007 realizamos no Hospital
Sírio Libanês, em São Paulo, 73 casos de ETI.
Figura 5 - Mensuração com agulha da espessura do tecido a ser irradiado.
Figura 3 - Introdução do disco protetor sobre o músculo peitoral maior.
Figura 6 - Introdução do cilindro colimador.
Figura 4 - Aproximação do parênquima a ser irradiado na frente do disco.
Figura 7 - Radiografia para confirmação do ajuste do cilindro sobre o disco.
FEMINA | Agosto 2007 | vol 35 | nº 8
491
Radioterapia complementar em dose única intra-operatória no tratamento conservador do câncer de mama
margens cirúrgicas e biópsia de linfonodo sentinela, seguida
da aplicação de ETI (21 Gy) no tecido mamário.
Após seguimento médio de 23,5,4 meses (1-36) nenhum
caso de recidiva local foi detectado e ocorreram 5 casos de
complicações leves: deiscência parcial de sutura - 2, fibrose
local - 2 e celulite - 1.
Aconteceu um caso de câncer de mama ipsilateral, interpretado como segundo tumor primário na mama operada;
14 meses depois da cirurgia foi diagnosticado em outro
quadrante. A paciente foi tratada por mastectomia.
O resultado estético após ETI final foi excelente ou bom em
todos os casos, na opinião da paciente e da equipe médica.
Leituras suplementares
1. Barros ACSD, Pinotti M, Ricci MD et al. Immediate effects
9. Holli K, Saaristo R, Isola J et al. Lumpectomy with or
2. Barros ACSD, Pinotti M, Teixeira LC et al. Outcome analysis
10. Intra M, Luini A, Gatti G et al. Surgical technique of
of intraoperative evaluation of surgical margins over the
treatment of early infiltrating breast carcinoma. Tumori
2003; 89: 42-5.
of patients with early infiltrating breast carcinoma treated
by surgery with intraoperative evaluation of surgical
margins. Tumori 2004; 90: 592-5.
3. Barros ACSD, Teixeira LC, Nisida AC et al. Prognostic
effects of local recurrence after conservative treatment
of early infiltrating breast carcinoma. Tumori 2002; 88:
377-9.
4. Cox CE, Pendas S, Ku NNK et al. Local recurrence of
breast cancer after cytological evaluation of lumpectomy
margins. Am Surg 1998; 64: 533-8.
5. DiBiase SJ, Komarnicky LT, Schwartz GF et al. The number
of positive margins influences the outcome of women
treated with breast preservation for early stage breast
carcinoma. Cancer 1998; 82: 2212-20.
6. Fisher B, Anderson S, Bryant J et al. Twenty year follow
up of a randomized trial comparing total mastectomy,
lumpectomy and lumpectomy plus irradiation for the
treatment of invasive breast cancer. N Engl J Med 2002;
347: 1233-41.
7. Fowble B. The significance of resection margin status
in patients with early-stage invasive cancer treated
with breast-conservation therapy. Breast J 1998;
4: 126-31.
8. Frasson A, Urban CA, Pelizon C, Zerwes F. Eletronterapia
intra-operatória (ELIOT) no tratamento de tumores de
mama em estádio inicial: alternativa para os países em
desenvolvimento. Rev Bras Mastol 2004; 1: 5-7.
492
FEMINA | Agosto 2007 | vol 35 | nº 8
without postoperative radiotherapy for breast cancer with
favourable prognostic features: results of a randomized
trial. Br J Cancer 2001; 84: 164-9.
intraoperative radiation therapy with electrons (ELIOT) in
breast cancer: a lesson learned by over 1,000 procedures.
Surgery 2006; 140: 467-71.
11. Orecchia R, Ciocca M, Lazzari R et al. Intra-operative
radiotherapy with electrons (ELIOT) to the breast. Breast
2003; 12: S10.
12. Pawlik T, Bu Chholz TA, Kuerer HM. The biologic rationale for
and emerging role of accelerated partial breast irradiation
for breast cancer. J Am Call Surg 2004; 199: 479-92
13. Veronesi U, Cascinelli N, Marian L et al. Twenty year follow
up of a randomized study comparing breast conserving
with radical mastectomy for early breast cancer. N Engl
J Med 2002; 347:1227-32.
14. Veronesi U, Luini A, Del Vecchio M et al. Radiotherapy after
breast-preserving surgery in women with localized cancer
of the breast. N Engl J Med 1993; 328: 1587-91.
15. Veronesi U, Orecchia R, Luini A et al. Full-dose intraoperative
radiotherapy with electrons during breast-conserving surgery.
Experience with 590 cases. Ann Surg 2005; 242: 101-6.
16. Veronesi U, Saccozzi R, Del Vecchio M et al. Comparing
radical mastectomy with quadrantectomy, axillary dissection,
and radiotherapy in patients with small cancers of the
breast. N Engl J Med 1981; 305: 6-11.
17. Veronesi U, Garri G, Luini A et al. Full dose intraoperative
radiotherapy with electrons during breast-conserving
surgery. Arch Surg 2003; 138: 1253-6.