O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL? A

Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica
Mestrado Integrado em Medicina
2012/2013
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL?
A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
Vânia Alexandra Rodrigues Gomes
Orientador: Dr. Franklim Peixoto Marques
Porto 2013
Dissertação – Artigo de Revisão Bibliográfica
Mestrado Integrado em Medicina
2012/2013
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL?
A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
Vânia Alexandra Rodrigues Gomes1
Orientador: Dr. Franklim Peixoto Marques2
1
aluna do 6º ano profissionalizante do Mestrado Integrado em Medicina, nº071001144.
[email protected]
2
Professor Auxiliar convidado do ICBAS
Assistente Hospitalar Graduado do CHP – HGSA
Porto 2013
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
RESUMO
O cancro da mama é a neoplasia
obtidos com a cirurgia e a radioterapia ao
mais frequente e a principal causa de
tumor primário e às metástases, têm
morte por doença oncológica na mulher,
sugerido a possibilidade de cura. De
correspondendo a 23% de todos os
facto, numa fração de doentes com
cancros.
doença oligometastática, uma abordagem
Aproximadamente 5 a 10% das
multidisciplinar agressiva, englobando o
doentes com cancro da mama encontram-
tratamento local da doença macroscópica
se
do
e a terapêutica sistémica para a doença
diagnóstico e 20 a 50% irão desenvolver
microscópica, pode ser potencialmente
metástases
curativa.
metastizadas
à
no
distância,
momento
apesar
dos
avanços nas estratégias terapêuticas.
Este artigo tem como objetivos a
O tratamento do cancro da mama
revisão sistemática da literatura científica
metastizado é um grande desafio, pois
mais relevante sobre o tratamento do
existem
padrão
cancro da mama metastizado, assim como
estabelecidas para a sua abordagem,
a abordagem da possibilidade da sua
principalmente após o tratamento de
cura.
primeira linha.
apresentado um caso clínico de uma
poucas
terapêuticas
Para
ilustrar
este
tema
será
A maioria dos cancros da mama
mulher de 67 anos que apresentou
metastizados é incurável, portanto os
carcinomatose peritoneal por carcinoma
principais objetivos do tratamento são a
da mama, 13 anos após o tratamento do
paliação dos sintomas e o prolongamento
tumor primário, e que está em remissão
da sobrevida, com o menor número de
completa há mais de 5 anos.
efeitos secundários possível. No entanto,
PALAVRAS-CHAVE
a melhoria da sobrevida alcançada com a
introdução
de
novas
terapêuticas
sistémicas, e os resultados favoráveis
Cancro
da
mama,
metastizado,
terapêutica sistémica, tratamento locoregional, cura, oligometástases
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
ABSTRACT
Breast cancer is the most frequently
In fact, in a fraction of patients with
diagnosed cancer and the leading cause of
oligometastatic disease, an aggressive
cancer death among females, accounting
multidisciplinary approach including both
for 23% of the total cancer cases.
local treatment of macroscopic disease
Approximately 5–10% of breast
cancer patients are metastatic at first
and systemic treatment of microscopic
disease can be potentially curative.
diagnosis and 20–50% of patients will
This article aims to provide a
develop metastatic disease, in spite of
systematic review of the most relevant
advances in treatment strategies.
scientific
literature
about
metastatic
The treatment of metastatic breast
breast cancer treatment, as well as
cancer is a major challenge, since there
addressing the possibility of cure. To
are only a few proven standards of care in
illustrate this theme will be presented a
management of this disease, especially
case report of a 67 years old female, who
after the first-line therapy.
presented with peritoneal carcinomatosis
The majority of metastatic breast
of breast carcinoma, 13 years after
cancer is incurable and hence the main
treatment of the primary tumor, and is in
treatment goals are the palliation of
complete remission for more than 5
symptoms and prolongation of survival,
years.
with the least possible side effects.
However,
the
improved
KEYWORDS
survival,
achieved with the introduction of newer
Breast
systemic therapies and the favorable
therapy,
results of surgery and radiotherapy to the
oligometastasis
primary tumor and distant metastases
have suggested the possibility of a cure.
cancer,
metastatic,
loco-regional
systemic
therapy,
cure,
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
INTRODUÇÃO
O cancro da mama é a neoplasia
torácica
e
dos
gânglios
linfáticos
mais frequente e a principal causa de
regionais. A metastização pode ocorrer
morte por doença oncológica na mulher.1
por via sanguínea, linfática, perineural ou
Cerca
são
por extensão direta através da parede
ea
torácica. Acomete, mais frequentemente
de
89%
dos
casos
diagnosticados a partir dos 40 anos
2
proporção entre homens e mulheres é de
o osso, o pulmão, o fígado e o cérebro.11
1:150.3
No
Segundo
Portugal,
no
a
GLOBOCAN,
ano
de
2008,
CMM
o
tratamento
é
em
essencialmente paliativo, à exceção de
foram
alguns casos de doença oligometastática,
diagnosticados 5333 novos casos e 1537
para os quais há esperança de cura.10
mulheres morreram por cancro da mama.
Este trabalho tem como objetivos a
A nível mundial, nesse mesmo ano,
revisão sistemática da literatura científica
estimaram-se 1 380 000 novos casos
mais relevante sobre o tratamento do
(23% de todos os cancros) e 458 000
cancro
mortes.4 A incidência tem aumentado nas
abordagem da possibilidade da sua cura,
últimas décadas, porém a mortalidade
sendo ilustrado com um caso clínico.
está a diminuir, devido ao rastreio
precoce e aos avanços na terapêutica.5,6
distância,
apresenta
no
metastização
entanto,
um
mama
metastizado
e
a
FATORES DE RISCO PARA CANCRO
DA MAMA
Ao diagnóstico, apenas 5 a 10% das
doentes
da
à
número
Vários fatores de risco para o cancro
da
mama
foram
identificados,
nomeadamente, a idade avançada, a
significativo das doentes tratadas com
exposição
intenção curativa, vem a desenvolver
(menarca precoce, nuliparidade, primeira
doença metastática (20 a 50%).
7,8
a
hormonas
endógenas
A
gravidez e menopausa tardias) e exógenas
sobrevida média das doentes metastizadas
(terapêutica hormonal de substituição),
é de 2-3 anos, variando de acordo com o
estilos de vida (dieta rica em gorduras e
subtipo histológico, molecular e extensão
obesidade), doença benigna da mama e
da metastização, tendo melhorado com as
fatores ambientais (exposição a radiações
9,10
terapêuticas atuais.
ionizantes).11 A história familiar de
O cancro da mama metastizado
cancro da mama, particularmente em
(CMM) define-se como a disseminação
familiares de primeiro grau e com idade
tumoral para além da mama, da parede
jovem ao diagnóstico é, igualmente, um
1
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
fator de risco reconhecido.11 As mutações
O prognóstico é mau, com uma taxa
nos genes BRCA 1 e BRCA 2 associam-
de sobrevida global (SG) aos 5 anos
-se a cancro da mama e do ovário, sendo
inferior a 20%.13
responsáveis por 5 a 10 % de todos os
DIAGNÓSTICO
cancros da mama.11 Estas mutações são
autossómica
Os sintomas do CMM relacionam-se
dominante, com penetrância variável,
com a localização e extensão das
consequentemente o risco estimado de
metástases. A dor óssea, linfadenopatias,
desenvolvimento de cancro da mama em
alterações cutâneas, tosse, dispneia ou
portadoras varia de 26% a 85%.11
fadiga são sintomas / sinais comuns, mas
herdadas
de
forma
inespecíficos.11 Perante suspeita clínica
FATORES DE PROGNÓSTICO
de CMM, a avaliação mínima deve
Os fatores que afetam o prognóstico
incluir: uma história clínica e exame
do CMM incluem: o número de locais de
físico
metastização, carga tumoral, idade da
plaquetas, testes bioquímicos (função
doente, estado geral, intervalo livre de
hepática, função renal, eletrólitos, cálcio,
doença após tratamento inicial e a
fosfatase alcalina, proteínas totais e
biologia do tumor - grau histológico,
albumina) e exames imagiológicos de
recetores
e
tórax, abdómen e osso.7,9,14 Na maior
progesterona (RP) e o recetor 2 do fator
parte dos casos, o raio-x de tórax, a
de
ecografia abdominal e a cintilografia
de
estrogénio
crescimento
(RE)
epidérmico
humano
(HER2).12
completo,
hemograma
com
óssea são suficientes.9 A tomografia
Os tumores com recetores hormonais
computorizada (TC) e/ou ressonância
(RH) positivos são mais propensos a
magnética (RM) do sistema nervoso
metastatizar inicialmente para o osso,
central (SNC) devem ser realizadas
enquanto os tumores com RH negativos
apenas
e/ou
maior
sugestivos do seu envolvimento, mesmo
probabilidade de disseminação para as
em doentes com CMM HER2 positivo ou
vísceras. O tipo lobular, contrariamente
triplo
ao dutal, está mais frequentemente
associados
associado a metástases serosas (pleura e
metástases cerebrais.7,9 A tomografia por
peritoneu).11
emissão
HER2
positivos
têm
na
presença
negativo,
a
de
os
maior
positrões
de
dois
sintomas
subtipos
incidência
/
de
tomografia
computorizada (PET-TC) está indicada
2
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
em situações específicas, como por
TRATAMENTO
exemplo, para a confirmação de uma
O CMM é uma doença heterogénea,
possível doença oligometastática, quando
com uma multiplicidade de cenários
há suspeita de recidiva não comprovada
clínicos,
pelos exames iniciais ou lesões duvidosas
metastáticas
solitárias
envolvimento
difuso
7,15
em outros meios de imagem.
Sempre que possível, as lesões
metastáticas devem ser confirmadas por
biópsia, especialmente no caso de lesões
variando
desde
lesões
até
de
ao
múltiplos
órgãos,19 sendo essencial uma abordagem
individualizada.
A maioria dos CMM é incurável,
isoladas. A biópsia é importante para a
portanto
avaliação
preditivos
tratamento são a paliação dos sintomas,
relevantes para a decisão terapêutica
manutenção ou melhoria da qualidade de
(como os RH e o HER2) e pela
vida e o prolongamento da sobrevida,
probabilidade de alteração dos recetores
com o menor número possível de efeitos
de
marcadores
ao longo do curso da doença.
16,17
estadiamento
do
geralmente
cancro
é
fundamental, pois permite estimar o
prognóstico e orientar a terapêutica. Usa - se o sistema de estadiamento TNM da
The
American
Joint
Committee
principais objetivos do
secundários.16,19
ESTADIAMENTO
O
os
on
Cancer, (AJCC, 7º edição, 2010), que
classifica o tumor baseando-se no tipo de
tumor primário (invasivo ou in situ),
tamanho (T), presença ou ausência de
Estes
obtidos
objetivos
com
a
são
terapia
sistémica (hormonoterapia, quimioterapia
ou terapêuticas dirigidas) e, em algumas
circunstâncias, com o tratamento loco- regional (por exemplo, radioterapia para
paliar a dor óssea).7,20
A tabela 1 ilustra os fatores mais
relevantes a ter em conta na decisão
terapêutica.7
envolvimento dos gânglios linfáticos
Tratamento loco-regional do tumor
primário
regionais (N) e presença ou ausência de
A terapêutica sistémica é a base do
A
tratamento das doentes com CMM,
combinação destas características define
mesmo naquelas com tumor primário
quatro estadios. O CMM corresponde ao
intacto.14 Geralmente, considera-se que o
estadio com pior prognóstico (estadio IV-
tratamento
metástases
à
distância
(M).
loco-regional
não
possui
qualquer T, qualquer N, M1).18
3
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
Tabela 1: Fatores a considerar na avaliação do risco e decisão de tratamento do CMM*
Fatores relacionados com a doença
Fatores relacionados com a doente
Intervalo livre de doença
Preferências da doente
Terapêuticas prévias e resposta
Idade biológica
Fatores biológicos (RH, HER2)
Estado de menopausa
Carga tumoral (número e locais de metástases)
Comorbilidades e estado de performance
Necessidade de rápido controlo da
Estado socioeconómico e fatores psicológicos
doença/sintomas
Terapêuticas disponíveis no país da doente
*Adaptado de: Cardoso F, et al. Annals of Oncology 2012; 23 Suppl 7: vii11–vii19 7
impacto sobre a sobrevida, estando
tumor, sendo esta mais rápida num tumor
reservado, unicamente, para o controlo
cujo tamanho foi reduzido. Além disso,
local da doença, a fim de reduzir a
pode ajudar a restaurar a imunidade, a
sintomatologia.13 A cirurgia é um meio de
tornar as metástases mais quimiossen-
paliação das complicações locais como a
síveis, a eliminar a disseminação de stem
hemorragia, dor ou ulceração.21 Em
cells do tumor primário e a limitar o
alternativa
aparecimento
pode
radioterapia.
14
desafiado
este
ser
considerada
a
Várias publicações têm
paradigma.
de
células
quimiorre-
31
sistentes.
Estudos
O estado das margens cirúrgicas é o
retrospetivos sugerem que a ressecção
principal fator de prognóstico. Quando se
cirúrgica do tumor primário em doentes
obtêm margens negativas a taxa de
metastizadas é benéfica em termos de
sobrevida é maior. 23
sobrevida (tabela 2).
21-30
-análise
confirmou
recente,
Uma meta-
Existem
vieses
de
seleção
esses
substanciais, em todos estes estudos,
resultados e mostrou uma redução de
suscetíveis de confundir os resultados.13
30% do risco de morte.20
O papel da radioterapia também não está
O benefício da remoção do tumor
bem
definido
devido
às
limitações
primário pode dever-se à redução da
inerentes à análise retrospetiva.13 Estudos
carga tumoral total, o que aumenta a
randomizados
estão
em
curso
para
31
eficácia das terapêuticas sistémicas.
confirmar o valor do tratamento loco-
Segundo a teoria de Norton-Simon32 a
-regional do tumor primário, avaliar a
efetividade
altura
da
quimioterapia
é
proporcional à taxa de crescimento do
mais
favorável
para
a
sua
realização e as melhores candidatas. 13
4
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
Tabela 2: Estudos retrospetivos que avaliaram o papel da cirurgia ao tumor primário no CMM*
Autores
Período
do estudo
Nº de
doentes
Nº de doentes
submetidos a
cirurgia (%)
Khan et al. 22
1990–1993
16023
Rapiti et al.23
1977–1996
Fields et al.24
Sobrevida global
Com
Cirurgia
Sem
cirurgia
Valor
de p
9162 (57)
27,7– 31.8%
(3 anos)
17,3%
(3 anos)
<0.0001
300
127 (42)
27%
(5 anos)
12%
(5 anos)
0.0002
1996–2005
409
187 (46)
26,8 meses
(média)
12,6 meses
(media)
<0.0001
Gnerlich et al. 25
1988–2003
9734
4578 (47)
36 meses
(média)
21 meses
(media)
<0.001
Cady et al. 26
1970–2002
622
234 (38)
44%
(3anos)
24%
(3anos)
<0.0001
27
1973–1991
395
242 (61)
27,1 meses
(média)
16,8 meses
(média)
<0.0001
Bafford et al.21
1998–2005
147
64 (41)
4,1anos
(média)
2,4 anos
(média)
0.003
McGuire et al. 28
1990–2007
566
154 (27)
33%
(5 anos)
20%
(5anos)
0.0015
Ruiterkamp et
al.29
1993–2004
728
288 (40)
24,5%
(5 anos)
13,1%
(5 anos)
<0.0001
Pérez- Fidalgo
et al.30
1982–2005
208
123 (59)
40,4 meses
(média)
24,3 meses
(média)
<0.001
Blanchard et al.
*Adaptado de: Khodari W et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2013 Jan 28. pii: S1040-8428(12)00251-X 13
tratamento sistémico para eliminar a
Tratamento local das metástases
Embora o tratamento sistémico seja
eficaz tanto para a doença macroscópica
como microscópica, o tratamento local
pode ser útil para paliar sintomas e até
potencialmente curativo em casos de
doença
oligometastática.33
caracterizada
por
uma
Esta
ou
é
poucas
metástases, normalmente limitadas a um
órgão. Nestes casos, o tratamento local,
geralmente,
é
complementado
por
doença microscópica.33
Metástases pulmonares
Cerca de 10 a 25% das doentes com
CMM
apresentam
envolvimento
pulmonar isolado. Alguns estudos que
avaliaram a metastasectomia pulmonar
demonstraram uma sobrevida média de
32 a 96,9 meses e taxas de sobrevida aos
5 anos de 27 a 80%. Esses estudos
sugeriram, igualmente, que as doentes
5
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
com metástases pulmonares solitárias, e
arterial,
com intervalo livre de doença longo,
transarterial. Todas estas terapêuticas
submetidas a metastasectomia radical
estão melhor estudadas em doentes com
obtêm melhores resultados.33
oligometástases hepáticas de cancro colo-retal
Metástases hepáticas
uma modalidade de tratamento bem
estudada e aceite em doentes com cancro
colo-retal. O seu papel no cancro da
é,
contudo,
muito
menos
reconhecido.34 Contrariamente ao cancro
colo-retal, o envolvimento hepático no
cancro da mama é geralmente um evento
tardio e difuso, tendo por isso, um pior
33
prognóstico.
doentes
Cerca de metade das
com
CMM
apresentam
metastização hepática durante o curso da
doença, e cerca de 5 a 12% têm
envolvimento
hepático
isolado.
Os
estudos realizados sobre metastasectomia
hepática revelaram uma sobrevida média
que variou de 15 a 63 meses e taxas de
sobrevida aos 5 anos de 12 a 61%.
Fatores
como
metástases
hepáticas
solitárias, reserva hepática normal e
intervalo livre de doença longo antes da
metastização
à
e
em
quimioembolização
casos
de
carcinoma
hepatocelular primário irressecável. A
A cirurgia de metástases hepáticas é
mama
e
distância,
predizem
resultados clínicos mais favoráveis.33
Outras terapêuticas locais incluem a
ablação por radiofrequência, crioterapia,
injeção percutânea de etanol, terapia
intersticial por laser, infusão hepática
utilização destas abordagens locais não
cirúrgicas nas oligometástases hepáticas
de cancro da mama tem sido limitada. Em
geral, os resultados com os tratamentos
não cirúrgicos são inferiores aos da
metastasectomia hepática. A combinação
das
terapêuticas
cirúrgicas
e
não
cirúrgicas pode ter utilidade em situações
particulares.33
A ablação por radiofrequência, uma
das técnicas locais mais utilizadas,
recorre a energia térmica para induzir
necrose por coagulação das células
tumorais. O controlo local eficaz pode ser
alcançado em lesões solitárias, com
diâmetro inferior a 3 cm. Na ausência de
doença
extra-hepática
terapêutica
visceral,
esta
taxas
de
proporciona
sobrevida promissoras.35,36
A
maior
parte
das
doentes
submetidas a metastasectomia pulmonar
desenvolve recorrência extra-pulmonar
ou doença disseminada. Em contraste,
nas ressecções hepáticas, a maioria das
recidivas ocorre no fígado. As ressecções
repetidas
proporcionam
resultados
favoráveis em algumas doentes.34
6
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
Metástases ósseas
curso da doença, e está associado a mau
No cancro da mama, o osso é o local
prognóstico,
mais
frequente
metastização
à
ausência
de
à
controlo da doença extracraniana. No
distância, responsável por até 80% dos
HER2 positivo, a disseminação cerebral
casos.
está
tende a surgir mais tardiamente. Quando
associado a um curso da doença mais
há resposta à terapêutica anti-HER2 e
indolente.33 Cerca de 20% dos casos
controlo da doença extracraniana, a
apresentam apenas metastização óssea.33
sobrevida após o diagnóstico e tratamento
A radioterapia é uma boa opção para a
local das metástases cerebrais, pode ser
paliação da dor óssea.9,33 Quando há
longa. 9
O
de
devido
envolvimento
ósseo
fratura de um osso longo ou na sua
iminência,
o
tratamento
pela
constituiu o tratamento padrão. Todavia,
normalmente
na abordagem de metástases cerebrais
seguida de radioterapia. Na ausência de
isoladas, a associação de ICT com a
um
a
ressecção cirúrgica proporciona uma
radioterapia é a melhor opção.9 Na
sobrevida média superior (28 meses
compressão
défices
versus 14 a 16 meses para as doentes
a
tratadas apenas com ICT). Sempre que a
descompressão cirúrgica, se tecnicamente
ICT seja necessária, deve ser discutido
possível, é a primeira opção, seguida de
com a doente, o risco de défices
consolidação
neurocognitivos.9
estabilização
risco
passa
A irradiação cerebral total (ICT)
cirúrgica,
evidente
de
medular
neurológicos
fratura,
sem
estabelecidos,
com
radioterapia.
A
ressecção cirúrgica agressiva pode ter
benefício
quando
há
envolvimento
isolado.33
cerca de 10 a 16% dos casos, mas menos
têm
envolvimento
isolado.33
São
subtipos
HER2
negativo.
No
envolvimento
mais
cerebral
frequentes
positivo
triplo
cerebral,
uma
alternativa
viável
para
o
tratamento de lesões cerebrais em locais
As metástases cerebrais surgem em
5%
efeitos tóxicos da ICT no SNC. Trata-se
de
Metástases cerebrais
de
A radiocirurgia estereotática evita os
ou
nos
triplo
negativo,
o
normalmente
ocorre mais precocemente, ao longo do
de difícil abordagem cirúrgica, adjacentes
a áreas nobres, ou para os casos de
recorrência após ressecção cirúrgica ou
ICT.33
Para determinar o melhor tratamento
para cada doente, é indispensável uma
equipa
multidisciplinar
neurocirurgiões,
que
inclua
radioterapeutas
e
7
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
oncologistas
tratamento
médicos.
pode
O
englobar
plano
de
que nos tumores com RH positivos,
as
três
frequentemente, a resposta à quimiote-
abordagens terapêuticas disponíveis.9
rapia é menor.38,39A combinação de
Em suma, os dados disponíveis
demonstram resultados favoráveis num
subgrupo
de
doentes
submetidas
a
terapêutica local agressiva para a doença
metastática. Os vieses de seleção e a
natureza retrospetiva dos estudos não
permitem a generalização dos resultados.
O uso destas abordagens deve ser
individualizada.34
hormonoterapia com quimioterapia não
mostrou benefício na sobrevida, pelo que
não
quimioterapia
a
pode
ser
uma
opção
razoável. 9
A escolha do agente endócrino deve
ser baseada no estado de menopausa,
comorbilidades,
e
perfil
terapêutica
de
adjuvante
segurança
dos
fármacos.7
Aproximadamente 75% das doentes
Pré-menopausa
com CMM apresentam RH positivos
(recetores de estrogénio ou progesterona).37 A hormonoterapia é o tratamento
preferencial para estas doentes, mesmo na
presença de doença visceral, exceto se
existir: doença rapidamente progressiva,
Nas mulheres em pré-menopausa,
não submetidas a tratamento adjuvante
com tamoxifeno ou que descontinuaram a
terapêutica há mais de 12 meses, a
combinação da ablação/supressão ovárica
com tamoxifeno é a opção de escolha.7,38
doença visceral extensa ou elevada
suspeita de resistência à hormonoterapia,
devendo nestes casos ser considerada a
quimioterapia.7,9,11
tumores
recomendada. Contudo,
hormonoterapia de manutenção após
prévia
Hormonoterapia
Os
está
Os
estudos
demonstram
que
a
terapêutica combinada com tamoxifeno e
supressão ovárica é superior, em termos
de sobrevida, a cada modalidade de
RH
positivos
representam os subtipos luminal A e
luminal B e têm um prognóstico melhor
que os subtipos HER2 positivos e tipo
basal.38
A hormonoterapia apresenta um
melhor perfil de toxicidade e pode até ser
tratamento isoladamente.11,38 Numa meta-análise de 4 estudos randomizados,
levada a cabo por Klijn e colaboradores40,
a
combinação
de
tamoxifeno
com
análogos da LHRH (hormona libertadora
da hormona luteinizante) foi superior em
termos de SG, taxa de resposta global
mais eficaz do que a quimioterapia, visto
8
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
(TRG) e sobrevida livre de progressão
esteroide, exemestano, liga-se irrever-
(SLP) relativamente ao análogo da
sívelmente, sendo necessária nova síntese
LHRH
da
isoladamente.
O
tratamento
enzima
para
a
produção
de
combinado foi associado a uma taxa de
estrogénio.16
resposta mais elevada (39% versus 30%),
monoterapia estão contraindicados nas
a redução significativa de 30% no risco
mulheres
de progressão, a redução de 22% na
suprimem adequadamente a síntese de
mortalidade aos 6,8 anos e a um aumento
estrogénio pelo ovário, podendo inclusive
na SG média de 2 a 3 meses.40
induzir a sua produção.38,43
Outro estudo, que incluiu um grupo
de
controlo
com
tamoxifeno
em
Estes
fármacos
pré-menopausa,
pois
em
não
Estudos de fase II demonstraram
resultados promissores para os IA quando
monoterapia, também concluiu que a
combinados
terapêutica combinada
buserelina
ovário.43,44 Esta combinação é também
(análogo da LHRH) com tamoxifeno
usada para tratamento das mulheres que
mostrou maior taxa de resposta (TR),
progridem em menos de 12 meses após
SLP e SG, do que cada fármaco
terapêutica adjuvante com tamoxifeno.
isoladamente.
de
41
cirúrgica
semelhante
ou
à
irradiação
ooforectomia
ovárica
na
redução dos níveis de estrogénio.42
Em alternativa ao tamoxifeno podem
ser usados os inibidores da aromatase de
terceira geração (IA) em associação com
castração médica ou cirúrgica. Os IA
bloqueiam a atividade da aromatase,
inibindo
a
a
supressão
do
Após supressão ovárica as linhas
Os agonistas LHRH evidenciam
eficácia
com
conversão
periférica
de
androgénios em estrogénios.38 Dividemse em duas classes, com base na sua
estrutura e mecanismo de ação.16 Os IA
não esteroides, letrozol e anastrozol,
ligam-se reversivelmente ao local ativo
da enzima aromatase, enquanto o IA
subsequentes de hormonoterapia são
semelhantes
às
das
mulheres
pós-
menopausa.7
Pós-menopausa
Com a evolução do tratamento do
cancro da mama, tem havido um uso
crescente de tamoxifeno e IA em
contexto
adjuvante,
como
tal
uma
proporção significativa de mulheres pósmenopáusicas com doença metastizada já
terá recebido estes fármacos. Isto tem
implicações na escolha do tratamento
subsequente.16
A
decisão
baseia-se,
muitas vezes, na experiência clínica do
médico, comorbilidades e contraindi9
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
cações, por não existirem recomendações
claras
para
a
sequência
ótima
de
tratamento.16
Nas
doentes
Quando se opta pelo tratamento com
IA é necessária a monitorização da
densidade óssea e suplementação com
sem
tratamento
adjuvante prévio ou que descontinuaram
cálcio e vitamina D para minimizar a
perda óssea.50
a terapêutica há mais de 12 meses, os IA
O fulvestrant é um antagonista puro
de 3ª geração constituem a terapêutica de
do recetor de estrogénio, ao qual se liga
primeira linha,14,16 pois têm eficácia
de forma competitiva, dessensibilizando-
superior ao tamoxifeno
45-47
ou outras
terapêuticas endócrinas.48
-o. Não tem atividade agonista, ao
contrário do tamoxifeno.51O fulvestrant,
Estes tratamentos têm diferentes
na dose de 250 mg, mostrou ter atividade
mecanismos de ação e diferentes perfis de
equivalente
eventos adversos. Os IA aumentam a
terapêutica
perda óssea e estão associados a mialgias
CMM.52 No estudo randomizado de fase
e artralgias. O tamoxifeno, para além de
II, FIRST, foi usada uma dose mais
funcionar como antagonista da ação do
elevada que mostrou ser mais eficaz
estrogénio ao nível da mama, apresenta
(fulvestrant 500 mg). Quando comparado
efeitos agonistas parciais noutros locais,
com anastrozol, o grupo com fulvestrant
como o osso ou o útero.38 O efeito
obteve maior tempo para a progressão53,
agonista é prejudicial ao aumentar o risco
porém,
de cancro do endométrio ou eventos
estudos, antes de ser aceite como uma
tromboembólicos, mas é vantajoso na
alternativa apropriada aos IA, para a
prevenção da desmineralização óssea.
38
ao
de
tamoxifeno
primeira
ainda
são
linha
necessários
como
para
mais
terapêutica de primeira linha.49
O tamoxifeno continua a ser uma
Tem sido levantada a hipótese de que
opção aceitável para tratamento de
a combinação de fulvestrant com IA
primeira
poderia melhorar a eficácia e atrasar o
linha,
nomeadamente
em
subgrupos específicos de doentes que não
desenvolvimento
toleram o tratamento com IA (mialgias ou
bloquear o recetor de estrogénio e inibir a
artralgias), doentes com osteoporose de
aromatase.54 Dois estudos compararam a
base e risco aumentado de fraturas, ou
terapêutica combinada versus anastrozol,
outras contraindicações para uso dos
em mulheres não tratadas previamente
IA.49
para
CMM,
discordantes.
de
resistência
apresentando
No
estudo
ao
resultados
FACT,
a
10
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
combinação
de
anastrozol
não
benefício
clínico
terapêutica
mente.
55
mostrou
com
com
alternativas possíveis.9 Os diferentes
qualquer
perfis de toxicidade e efeitos laterais,
fulvestrant
relativamente
anastrozol
à
isolada-
Por outro lado, o estudo clínico
S0226 SWOG demonstrou ganhos a nível
bem como a via de administração devem
ser
considerados
na
escolha
do
57
tratamento para cada doente.
Um
mecanismo
hormonoterapia
de
da SLP e SG com a terapêutica
resistência
combinada.56
relacionado com a ativação da via de
de
à
emergente
está
As doentes que recidivam em menos
sinalização intracelular mTOR (alvo da
12
rapamicina nos mamíferos).60
meses,
após
terminarem
a
hormonoterapia adjuvante, devem mudar
Recentemente, o everolimus, inibidor
de classe de agente, assim como as que
mTOR, recebeu aprovação da FDA
progridem em tratamento para CMM.49
(Food and Drug Administration) e EMA
De facto, nem todas obtêm resposta
(European Medicines Agency) com base
favorável com a hormonoterapia de
nos resultados do estudo BOLERO-2,
primeira linha (resistência primária), e
para o tratamento em combinação com
mesmo
as
eventualmente,
que
respondem,
exemestano, em mulheres elegíveis para
progridem
(resistência
hormonoterapia, após recorrência ou
adquirida). A evidência científica é
escassa no que se refere à hormonoterapia
progressão com um IA não esteróide.61
Perante
evidência
de
resistência
de segunda linha, principalmente, em
endócrina ou doença visceral sintomática
relação à melhor opção após progressão
deve ser proposta quimioterapia7,14 Na
com IA.16
ausência de benefício clínico, após 3
Após falha do tratamento com
tamoxifeno, as opções são IA e o
fulvestrant.57
Quando ocorre progressão com IA de
3ª geração não esteroide, o tamoxifeno,
ou IA esteroide são uma boa opção (os
estudos sugerem ausência de resistência
cruzada entre IA esteroides e não
esteroides58,59). O fulvestrant ou o acetato
de megestrol (progestativo) são outras
regimes de hormonoterapia consecutiva,
deve ser considerada a quimioterapia.14
Tratamento dirigido ao HER 2
As terapêuticas dirigidas, especificamente concebidas para bloquear vias
essenciais envolvidas no crescimento de
células
cancerígenas
e
metástases,
conduziram a grandes avanços clínicos
no tratamento do CMM.62 Cerca de 20%
11
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
dos
cancros
amplificação
da
apresentam
sobre-expressão
terapêutica de primeira linha das doentes
de
com CMM HER2 positivo, quer como
HER263, um recetor transmembranar com
agente único quer em combinação com
atividade de tirosina-cinase.64 Até à
hormonoterapia ou quimioterapia.63 O
descoberta de terapêuticas dirigidas ao
trastuzumab liga-se ao subdomínio IV do
HER2, como o trastuzumab, este subtipo
domínio extracelular do HER2 e exerce
estava associado a doença mais agressiva
os seus efeitos anti-tumorais. Bloqueia a
e a pior prognóstico.63-65 O tratamento
clivagem do HER2,70 inibindo, assim, a
com agentes dirigidos ao HER2 conduziu
sinalização mitogénica HER2 mediada
a
ligando independente71 e estimula a
uma
ou
mama
melhoria
significativa
dos
resultados clínicos, incluindo a SG,
citoxicidade
alterando assim a história natural da
dependente de anticorpos.72 Os estudos
doença.64,66 O efeito terapêutico da
randomizados demonstraram benefício na
inibição da via de sinalização de HER2
associação de trastuzumab com agentes
restringe-se às células cancerígenas que
quimioterápicos como o paclitaxel (com
expressam esse recetor, sem toxicidade
ou
para as células normais.64
vinorelbina74
sem
mediada
por
células
carboplatina),73-75docetaxel74,
e
capecitabina.76,77
O
A positividade para o HER2 é
trastuzumab em monoterapia é, também,
expressa pelo resultado 3+ na coloração
uma opção viável, particularmente em
imuno-histoquímica
a
doentes com metástases limitadas (por
proteína HER2 ou pela evidência de
exemplo, apenas metástases ósseas) e/ou
amplificação
por
assintomáticas78,79 ou em doentes idosas,
hibridização fluorescente in situ (FISH
cujo estado clínico não permita a
ratio > 2.2 ou > 6.0 cópias do gene
associação com quimioterapia.65 Em
HER2)67.Ambos os critérios predizem a
situações em que seja necessária uma
sensibilidade para a terapêutica dirigida
resposta rápida, a terapêutica combinada
ao HER2 e são usados para a seleção dos
é preferível.65
doentes
do
(IHQ)
gene
elegíveis
para
HER2
para
essa
O trastuzumab está associado a
terapêutica.67,68 Um resultado 2+ na IHQ
cardiotoxicidade, pelo que durante o
deve ser confirmado por outra técnica.67
tratamento, a função cardíaca deve ser
O trastuzumab é um anticorpo
monitorizada
e
a
combinação
com
monoclonal IgG1 murino humanizado
antraciclinas deve ser evitada, pelo risco
recombinante69 e está indicado para a
aumentado de disfunção cardíaca.80
12
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
Em junho de 2012 a FDA aprovou
Com base nestes resultados, a National
um novo agente dirigido, o pertuzumab,
Comprehensive Cancer Network (NCCN)
em combinação com trastuzumab e
recomenda
docetaxel para o tratamento de doentes
tratamento preferencial, relativamente ao
com
trastuzumab isolado.14
CMM
HER2
positivo,
não
previamente tratadas com terapêutica
esta
combinação
como
Após progressão da doença com
dirigida ao HER2 ou quimioterapia.81 O
regimes
pertuzumab é um anticorpo monoclonal
trastuzumab, existe evidência que suporta
recombinante humanizado, dirigido ao
a continuação do bloqueio da via
domínio de dimerização extracelular
HER2.83 Contudo, algumas questões
(subdomínio II) do HER2.Este agente
ainda permanecem sem resposta, como a
bloqueia a heterodimerização, ligando
duração ótima da terapia anti-HER284 e a
dependente,
melhor
do
HER2
com
outros
terapêuticos
opção
de
baseados
tratamento,
em
na
membros da sua família, incluindo o
progressão com terapêutica combinada
HER1, HER3 e HER4.82 O pertuzumab e
(trastuzumab e agente citotóxico). Não
o
epítopos
está claro se apenas deve ser mudado o
diferentes do recetor HER2 e têm
agente citotóxico ou se o trastuzumab
mecanismos de ação complementares.82
deve, igualmente, ser substituído por
A aprovação foi baseada num estudo
outro agente dirigido ao HER2 (por
randomizado, duplo-cego, multicêntrico,
exemplo, lapatinib).84
trastuzumab
ligam-se
a
placebo-controlado (CLEOPATRA), que
demonstrou
que
a
combinação
O lapatinib é um fármaco de toma
de
oral e um potente inibidor seletivo e
pertuzumab, trastuzumab e docetaxel,
reversível dos domínios de tirosina-cinase
prolongou
SLP
do HER1 e do HER2.85 Em vários
comparativamente com placebo mais
estudos, a associação de lapatinib com
trastuzumab e docetaxel, sem aumentar a
capecitabina (anti-metabólito), mostrou
toxicidade cardíaca.82. As doentes que
ser ativa em doentes pré-tratadas com
receberam pertuzumab obtiveram uma
antraciclinas, taxanos e trastuzumab, com
melhoria estatisticamente significativa, de
baixo risco de toxicidade cardíaca, sendo
6,1 meses, da SLP média em comparação
uma opção para a doença refratária ao
com aquelas que receberam placebo.
trastuzumab.86-89 Dois destes estudos
[hazard
de
incluíram
confiança- 95%: 0,51-0,75), p <0,0001].82
cerebrais
significativamente
ratio:
0,62
a
(intervalo
doentes
e
com
demonstraram
metástases
que
esta
13
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
combinação
apresenta
a
vantagem
Em doentes com CMM, HER2
adicional de ter atividade contra a doença
positivo e RH positivos, candidatas a
metastática a nível do SNC.88,89 Os
hormonoterapia, está recomendada a
efeitos secundários, mais frequentes,
adição de trastuzumab ou lapatinib à
relacionados com o uso de lapatinib são a
terapêutica hormonal, tendo em conta os
diarreia, náuseas, rash acneiforme e
resultados favoráveis na SLP.96,97
prurido.
Agentes anti-angiogénicos
Outra opção de segunda linha,
O bevacizumab, anticorpo monoclo-
aprovada em fevereiro de 2013, é o adotrastuzumab emtansine (T-DM1). Este
conjugado anticorpo-fármaco combina a
atividade anti-HER2 do trastuzumab com
a atividade citotóxica do agente inibidor
de microtúbulos, DM1 (derivado da
maitansina).90 Assim, a quimioterapia é
direcionada para as células que sobreexpressam
HER2,
minimizando
a
exposição dos tecidos normais.91 O
estudo
fase
III
recém-publicado
(EMILIA) demonstrou que o T-DM1
prolonga significativamente a SLP e SG e
está associada a menor toxicidade, em
comparação
com
a
combinação
de
Evidência emergente sugere que a
combinação de agentes dirigidos ao
HER2 pode produzir efeito aditivo ou
conduzindo
resultados clínicos.
63
a
melhores
Alguns estudos
suportam a combinação de trastuzumab
quer
com
pertuzumab.
lapatinib
92,93
,
endotélio vascular, foi aprovado para o
tratamento de primeira linha do CMM,
tendo em conta os resultados positivos
nos estudos iniciais. No entanto, os
estudos subsequentes demonstraram que
os benefícios eram moderados e limitados
à SLP, sem melhoria da SG.98 Por esta
razão e também, pelo perfil de segurança
desfavorável do bevacizumab, a FDA
retirou a sua aprovação condicional,
considerando que os seus benefícios não
suplantavam os
riscos.
Na Europa,
continua aprovado em combinação com
paclitaxel ou capecitabina. O seu uso
capecitabina mais lapatinib.90
sinérgico,
nal que se liga ao fator de crescimento do
quer
com
pode
ser
considerado
em
doentes
criteriosamente selecionadas, com opções
de
tratamento
limitadas,
mas
é
fundamental ponderar os seus efeitos
secundários, benefícios e custos.7
Quimioterapia
A quimioterapia é
o pilar
do
94,95
tratamento do CMM. Está indicada para
doentes com tumores com RH negativos,
14
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
metástases
viscerais
sintomáticas
ou
os
taxanos
(como
o
paclitaxel
e
tumores com RH positivos refratários à
docetaxel) são os mais efetivos, quer para
hormonoterapia.14 O tratamento pode ser
a doença metastizada quer para a doença
com monoterapia ou com poliquimio-
precoce.102 Com o uso crescente destas
terapia. Alguns exemplos de regimes de
classes de fármacos em contexto de
poliquimioterapia incluem: o FAC/CAF
tratamento adjuvante ou neoadjuvante, a
(ciclofosfamida, doxorrubicina, fluoro-
seleção da quimioterapia para a doença
uracil), FEC (fluorouracil, epirrubicina,
em
ciclofosfamida),
(doxorrubicina,
influenciada por questões de toxicidade
ciclofosfamida); EC (epirrubicina, ciclo-
cumulativa e resistência.103 A cardioto-
fosfamida), CMF (ciclofosfamida, meto-
xicidade cumulativa (antraciclinas) e a
trexato,fluorouracil)14A poliquimioterapia
neuropatia (taxanos) podem limitar a
proporciona maiores taxas de resposta
duração da terapêutica ou impedir o
objetiva e tempo para progressão, porém
retratamento
à custa do aumento da toxicidade10 e com
fármacos, se utilizadas previamente.102
AC
SG semelhante à terapia sequencial com
agente único.
99-101
estadio
Caso
IV
é
com
não
cada
estas
tenha
vez
mais
classes
sido
de
realizada
Assim, a terapêutica
terapêutica prévia,em contexto adjuvante,
sequencial com agente único é a melhor
com antraciclinas ou taxanos, estas são
opção para a maioria das doentes.11
opções de primeira linha.9
Reserva-se a poliquimioterapia para casos
de
doença
mais
ou
CMM refratário às antraciclinas ou com
envolvimento visceral extenso, particular-
toxicidade cumulativa para as mesmas, os
mente em doentes mais jovens, que,
regimes baseados em taxanos são o
normalmente têm melhor tolerância e
tratamento de escolha.9 No entanto,
menos comorbilidades.10. Nos triplos
existem outras alternativas, nomeada-
negativos que, geralmente, são mais
mente a capecitabina (anti-metabólito) e a
quimiossensíveis,
vinorelbina (inibidor dos microtúbulos
a
agressiva
Nas doentes taxanos-naive e com
poliquimioterapia
também pode ser considerada.
não-taxano), principalmente quando a
O cancro da mama é um tumor
quimiossensível,
estando
disponíveis
evicção da alopecia é uma prioridade para
a doente.9
diversos agentes quimioterápicos para o
Nas doentes previamente expostas a
seu tratamento. As antraciclinas (por
antraciclinas e a taxanos (quer em
exemplo, doxorrubicina e epirrubicina) e
tratamento adjuvante quer em contexto de
15
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
doença
metastática),
não
concluiu que a quimioterapia de longa
necessitam de terapêutica combinada, a
duração está associada a um aumento
capecitabina em monoterapia é uma
marginal
9,104
possibilidade,
e
que
da
SG
e
a
uma
SLP
dada a sua eficácia e
substancialmente mais prolongada do que
facilidade de administração por via
o uso de um número certo de ciclos e
oral.
105
A gemcitabina (anti-metabólito),
cisplatina
e
alquilantes),
carboplatina
vinorelbina,
(agentes
proposto que a quimioterapia seja usada
irinotecano
até progressão da doença ou toxicidade
(inibidor da topoisomerase I) e as
antraciclinas
lipossomais
especificamente
aprovadas
indicação
são,
usadas
mas
na
não
para
clínica.102
esta
Como
alternativas possíveis existem dois outros
fármacos aprovados para esta população
de doentes, o eribulin (inibidor dos
microtúbulos não-taxano) e o ixabepilone
(inibidor dos microtúbulos, análogo do
Pode ser considerado o retratamento
com taxanos, em primeira linha para a
doença metastizada, após ter sido usado
em contexto adjuvante, particularmente
se decorrido um ano ou mais de
livre
de
doença.106
O
retratamento com antraciclinas é limitado
pelo
risco
cumulativa,
de
sendo
cardiotoxicidade
preferidas
outras
As
metástases
ósseas
são
predominantemente osteolíticas, podendo causar complicações como dor óssea,
hipercalcemia e vários outros eventos
relacionados com o esqueleto (ERE).110
Os ERE incluem a necessidade de
cirurgia ou radioterapia paliativa, fraturas
podem
resultar
em
incontinência e paralisia.
causam
diminuição
111
parestesias,
Estes eventos
significativa
da
qualidade de vida das doentes, da
independência
funcional
e
da
mobilidade.112
As células tumorais afetam os ossos
ao libertarem proteínas relacionadas com
a hormona paratiroide (PrPTH) e outras
citocinas, e fatores de crescimento que
alternativas.
A duração, o número de regimes
quimioterápicos e a decisão de cessar a
terapêutica devem ser adaptados a cada
doente.107,108
Agentes dirigidos ao osso
patológicas e compressão medular, que
epothilone B).102
sobrevida
inaceitável.109
estão
frequentemente,
prática
retratamento na progressão. Assim, foi
Uma
meta-análise109
estimulam os osteoblastos a produzir
ligante ativador do recetor do fator
nuclear kappa beta (RANKL). O RANKL
liga-se ao RANK, expresso na superfície
16
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
dos
precursores
estimulando
a
dos
sua
osteoclastos,
diferenciação
melhoria da qualidade de vida.118 Os
e
bifosfonatos intravenosos (por exemplo,
ativação. Os osteoclastos reabsorvem o
o pamidronato e o ácido zoledrónico)
osso e libertam uma variedade de
estão recomendados para as doentes com
citocinas e fatores de crescimento que
metástases
estimulam uma secreção adicional de
líticas e/ou em ossos de suporte de peso)
PrPTH e outros fatores pelas células
para as quais se prevê sobrevida de pelo
tumorais, criando um ciclo vicioso.110
menos 3 meses, e, se os níveis de
ósseas
(especialmente
se
osso
creatinina forem inferiores a 3,0 mg/dL.14
(bifosfonatos e o denosumab) têm o
O ácido zoledrónico pode ter vantagem
potencial de quebrar este ciclo e prevenir
em
a perda óssea110, podendo ser usados em
metástases líticas.119 De modo geral, os
combinação
terapêuticas
bifosfonatos são bem tolerados, mas
sistémicas.113-115 Estes fármacos reduzem
podem surgir complicações como reações
o risco e retardam o aparecimento de
de
ERE, melhorando a qualidade de vida das
hipocalcemia,
doentes, mas não parecem afetar a
osteonecrose da mandíbula (ONM). Esta
sobrevida global.114
última complicação também foi relatada
Os
agentes
dirigidos
com
outras
ao
A American Society of Clinical
relação
fase
com
ao
aguda,
o
pamidronato
insuficiência
inflamação
uso
nas
de
renal,
ocular
denosumab.
e
Os
Oncology (ASCO) sugere a iniciação da
procedimentos dentários e a saúde oral
terapêutica apenas quando há evidência
precária são fatores de risco para ONM,
de metástases ósseas (destruição óssea
pelo que nas doentes propostas para
nas radiografias, TC ou RM), mesmo em
terapêutica com agentes dirigidos ao
doentes assintomáticas. 114
osso, está recomendada a realização de
Os
bifosfonatos
análogos
exames dentários, previamente ao início
estruturais do pirofosfato endógeno que
da terapêutica, a manutenção de uma boa
se ligam à hidroxiapatite da matriz
higiene oral, bem como a evicção de
mineral do osso, inibindo a ação dos
procedimentos odontológicos invasivos,
osteoclastos.116
sempre que possível.114
Os
são
estudos
têm
evidenciado que estes fármacos reduzem
O
denosumab
é
um
agente
significativamente a incidência de ERE
terapêutico dirigido aos osteoclastos,
em comparação com placebo113,117, além
novo e eficaz. Trata-se de um anticorpo
de terem efeito na paliação da dor e
monoclonal
totalmente
humanizado,
17
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
administrado por via subcutânea (120 mg
Os inibidores da catepsina K são
a cada 4 semanas), que neutraliza o
outra classe de agentes sob investigação.
RANKL. Ao inibir a via de sinalização
A
do
a
secretada por osteoclastos, que degrada o
sobrevivência e função dos osteoclastos,
osso. É também produzida pelas células
RANKL,
afeta
a
formação,
diminuindo a reabsorção óssea.
estudo
randomizado,
Stopeck et al
111
120,121
conduzido
é
uma
proteinase,
tumorais, que metastizam para o osso,
por
promovendo a invasão.123
, este fármaco foi bem
zoledrónico a retardar ou prevenir o risco
de ERE. Possui as vantagens adicionais
de ser administrado por via subcutânea e
de não requerer monitorização da função
renal, sendo uma boa opção para doentes
com insuficiência renal.111
agentes dirigidos ao osso e, na ausência
de contraindicações, está recomendada a
suplementação com vitamina D e cálcio
oral para promover a saúde óssea e
risco
de
AVALIAÇÃO DA RESPOSTA AO
TRATAMENTO E SEGUIMENTO
A avaliação da resposta faz-se pela
pesquisa de sintomas, exame físico, testes
laboratoriais (como hemograma, função
hepática, fosfatase alcalina, cálcio e
marcadores tumorais) e repetição dos
exames de imagem inicialmente alterados
Nas doentes sob terapêutica com
o
K
No
tolerado e mostrou ser superior ao ácido
diminuir
catepsina
hipocalcemia
induzida pela inibição dos osteoclastos.
114
Novas terapêuticas como o dasatinib,
inibidor da tirosina cinase da família do
sarcoma, estão em investigação. Dados
pré-clínicos demonstraram que a tirosina
para comparação. Está recomendada a
avaliação a cada 2 a 4 meses para a
hormonoterapia e a cada 2 a 4 ciclos para
a quimioterapia. Os marcadores tumorais
(como o CA 15-3 e/ou CEA), se
inicialmente elevados podem ser úteis,
particularmente em doentes com doença
metastática não mensurável.7 Contudo a
alteração
em cascatas de sinalização importantes
para a formação da zona de selagem entre
o osteoclasto e a matriz óssea, necessária
para a reabsorção óssea.122
marcadores
tumorais,
isoladamente, não deve ser o único fator
determinante da decisão terapêutica.7
cinase da família do sarcoma regula a
função dos osteoclastos e está envolvida
dos
O principal objetivo da avaliação é
excluir doença progressiva, principalmente em doentes para as quais existam
outras opções terapêuticas ou naquelas
que
manifestam
significativos.
O
efeitos
intervalo
secundários
entre
as
avaliações é definido de acordo com as
18
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
necessidades clínicas da doente e a
introdução
de
novas
terapêuticas
agressividade da doença, podendo ser
sistémicas mais eficazes, como os agentes
prolongado no caso de doença indolente e
citotóxicos
respostas duradouras.7
capecitabina, gemcitabina, antraciclinas
(taxanos,
vinorelbina,
As doentes devem ser observadas
lipossomais, etc.), agentes endócrinos
com a frequência necessária para a
(inibidores da aromatase de terceira
melhor
geração e fulvestrant) e terapêuticas
paliação
manutenção
da
dos
sintomas
qualidade
de
e
vida.
dirigidas
(trastuzumab,
lapatinib,
Normalmente corresponde a cada 2 a 4
pertuzumab) tem melhorado a sobrevida
meses para a hormonoterapia e antes de
das doentes com CMM
cada
com
tem melhorado ao longo do tempo, com o
avaliação dos efeitos tóxicos e contagens
risco de morte a diminuir 1 a 2% a cada
sanguíneas.
de
ano.124-126 Cerca de 5 a 10 % das doentes
ou
sobrevive mais de 5 anos e 2 a 5 %
ciclo
de
quimioterapia,
Se
progressão
houver
suspeita
(agravamento
aparecimento de novos sinais/sintomas
e/ou
aumento
O prognóstico
tornam-se sobreviventes a longo prazo.33
dos
A definição de cura do cancro ainda
marcadores tumorais) a avaliação da
não está unanimemente definida. Alguns
resposta
realizada
autores sugerem que a cura implica a
imediatamente. É fundamental que sejam
erradicação das células cancerígenas,
prestados esclarecimentos às doentes e
permitindo
cuidadores sobre o plano de cuidados, o
normal, sem ameaça de recorrência e sem
propósito dos diferentes tratamentos, os
sintomas relacionados com o cancro. Pelo
efeitos laterais e o seu potencial impacto
contrário, outros consideram que a cura
sobre o bem-estar funcional, emocional e
não
social da doente. 7
destruição da totalidade das células
deve
significativo
34
ser
uma
significa
esperança
de
necessariamente
vida
a
malignas, mas sim tornar a doença inócua
CURA DO CARCINOMA DA MAMA
METASTIZADO
A maioria dos CMM é considerada
incurável. Contudo, tem sido levantada a
possibilidade de cura dados os resultados
promissores do tratamento local na
abordagem do tumor primário e das
metástases à distância.34 Além disso, a
(sem
efeitos
adversos
clinicamente
significativos) por períodos de tempo
prolongados.34,127 A resposta completa e a
sobrevida livre de progressão a longo
prazo têm sido usadas como substitutos
para cura no CMM.34
A doença oligometastática constitui
19
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
um subgrupo distinto do CMM.34 No
doentes permaneceram livres de doença
estudo conduzido por Kobayashi
por mais de 20 anos.128
e
colaboradores127 foram avaliadas doentes
tratadas,
em
primeira
com
oligometastática, apesar de representar
terapêutica sistémica, sendo que as que
apenas uma minoria de doentes (1 a 3%),
obtiveram uma resposta completa (RC)
é suscetível de beneficiar de uma
ou
abordagem
resposta
parcial
linha,
Estes dados sugerem que a doença
(RP)
foram
multidisciplinar
mais
posteriormente tratadas com terapêutica
agressiva e potencialmente curativa.34
local, para manter a RC ou induzir
Esta abordagem deve incluir o tratamento
ausência de evidência de doença. Os
da doença macroscópica (cirurgia e/ou
autores
radioterapia) e da doença microscópica
concluíram
que
a
doença
oligometastática é um subgrupo com
(terapêutica sistémica).33
prognóstico a longo prazo superior ao do
Para além da doença oligometastá-
CMM disseminado, com probabilidade
tica existem várias outras características
de alcançar a cura clínica (ausência de
comuns
evidência de doença a longo prazo).127
probabilidade de beneficiar com uma
Hanrahan
analisaram
e
doentes
colaboradores
com
128
às
abordagem
doentes
com
potencialmente
maior
curativa:
doença
idade jovem, bom estado geral, reserva
oligometastática, que numa primeira fase,
funcional adequada, intervalo livre de
foram tratadas com uma abordagem local
doença extenso antes da recorrência e
radical (cirurgia e/ou radioterapia) do
carga tumoral sistémica reduzida.33
tumor primário e das metástases e que,
posteriormente
receberam
Os
dados
disponíveis
sobre
o
tratamento
potencial curativo de alguns cancros da
adjuvante sistémico. Neste estudo, foram
mama metastizados são de estudos de
avaliados 285 casos com um período
cariz retrospetivo, sendo necessária a
médio de observação de 212,5 meses. A
realização de estudos prospetivos para
taxa de sobrevida global média foi de 87
melhor determinar o papel da abordagem
meses, com SG de 56%, 42%, e 26% aos
curativa .O cancro da mama metastizado
5, 10, e 20 anos, respectivamente. A
nem sempre é uma sentença de morte.33
média do tempo de sobrevida livre de
CASO CLÍNICO
recidiva (SLR) foi 42 meses, com taxas
Doente do sexo feminino, atualmente
de SLR de 41%, 34%, e 26% aos 5, 10, e
20 anos, respetivamente. 10,8% das
com
67
anos,
sem
antecedentes
20
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
patológicos
pessoais
relevantes.
Em
diagnosticado
ou
familiares
1994,
um
foi-lhe
da mama.
dutal
Apresentou-se com ascite de grande
invasor da mama esquerda no estadio
volume com repetidas citologias positivas
T2N0M0 G2. Recetores de estrogénio e
para células de adenocarcinoma. A
progesterona negativos. O tratamento
investigação
consistiu
radical
neoplasia, recidiva local do carcinoma da
modificada seguida de radioterapia da
mama e a pesquisa de outros locais de
parede torácica na dose total de 50 Gy.
metastização foi negativa. A investigação
na
carcinoma
curativa de um carcinoma dutal invasor
mastectomia
Após 13 anos (junho de 2007)
apresentou um quadro de ascite cuja
exaustiva
de
segunda
para carcinoma primário do ovário ou
peritoneu foi negativa.
citologia revelou células neoplásicas
Após
revisão
das
lâminas
do
compatíveis com carcinoma da mama. A
carcinoma dutal da mama diagnosticado
investigação para tumor primário foi
há 13 anos concluiu-se que se tratava de
negativa e não apresentava complexo de
metastização peritoneal de carcinoma da
massas.
recetores
mama triplo negativo, sem complexo de
hormonais e HER2 na peça operatória
massas. Como os recetores hormonais e
confirmou que eram negativos. Em
HER2 eram negativos não teve indicação
consulta
para
A
revisão
de
dos
grupo
oncológica
multidisciplinar foi decidido tratamento
com
quimioterapia
(docetaxel
hormonoterapia
ou
terapêutica
dirigida ao HER2.
e
Nesta fase, uma vez que era triplo
epirrubicina), tendo realizado 9 ciclos,
negativo, levantou-se a discussão se a
que terminou a 28 de dezembro de 2007.
doente
Desde dezembro de 2007 até à data
atual
mantém
vigilância
clínica
deveria
ser
tratada
com
quimioterapia em monoterapia, ou mais
e
agressivamente com poliquimioterapia.
imagiológica sem evidência de doença
Tendo em conta que a doente tinha bom
oncológica e com PS ECOG 0.
estado geral (PS ECOG - 0), sem
comorbilidades, baixa carga tumoral e
DISCUSSÃO
idade relativamente baixa, optou-se por
A doente do caso clínico descrito
uma quimioterapia mais agressiva com
revelou metastização para a cavidade
epirrubicina e docetaxel apesar de não ser
abdominal (carcinomatose peritoneal), 13
possível
anos após tratamento com intenção
macroscópica numa primeira fase ou após
a
ressecção
da
doença
21
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
tratamento sistémico. A doente alcançou
mais frequentemente acometidos, embora
a remissão completa, que mantém há
outros locais como o peritoneu também
mais de 5 anos, após terminar a
possam ser afetados.
terapêutica.
O tratamento do CMM é complexo e
Embora a percentagem dos casos de
desafiante. Ao contrário do cancro em
carcinoma da mama metastizados que é
fase precoce, para o qual existe elevado
possível
relativamente
nível de evidência para a maioria das
pequena, a atitude terapêutica deve ser
opções terapêuticas, no CMM há poucos
sempre discutida multidisciplinarmente e
standards terapêuticos, principalmente
com a doente. O estado geral da doente,
após o tratamento de primeira linha. A
carga
terapêutica
curar
seja
tumoral,
comorbilidades,
adjuvante
prévia
e
os
possibilidade de ressecção de toda a
mecanismos de resistência associados
doença
tornam ainda mais difícil a abordagem do
macroscópica
sistémicas
e
disponíveis
terapêuticas
devem
ser
consideradas para o plano terapêutico.
fatores
A literatura destaca que apenas as
doentes
com
oligometástases
CMM. O plano terapêutico depende de
são
potenciais candidatas à cura. Esta doente
relacionados
com
a
doença
(clínicos e biológicos), bem como de
fatores relativos à doente.
Na maioria dos casos o tratamento é
apesar de não ter uma lesão metastática
paliativo,
ressecável, uma vez que apresentava
baseando-se em terapêutica sistémica
carcinomatose
(quimioterapia,
peritoneal,
entrou
em
sem
potencial
curativo,
hormonoterapia
e/ou
remissão com a quimioterapia, o que
terapêuticas dirigidas) e em medidas de
levanta a hipótese se haverá possibilidade
suporte.
de cura apenas com terapêutica sistémica.
importantes avanços na investigação,
Apenas uma pequena proporção das
doentes com cancro da mama apresenta
metastização à distância no momento do
diagnóstico, porém, 20 a 50%, das
tratadas
com
últimos
anos
houve
conduzindo ao desenvolvimento de novos
CONCLUSÃO
previamente
Nos
intenção
curativa, desenvolve doença metastática.
O osso, o pulmão, o fígado e o cérebro
são, por ordem decrescente, os locais
agentes
quimioterápicos,
agentes
dirigidos e hormonais, o que tem
melhorado
a
sobrevida
livre
de
progressão e global. Além disso, numa
pequena percentagem de doentes com
oligometástases, a abordagem multidisciplinar agressiva, pode resultar em
controlo prolongado da doença e mesmo
22
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
na cura. Esta abordagem potencialmente
NCCN- National Comprehensive Cancer
curativa associa o tratamento sistémico
Network
da doença microscópica ao tratamento
ONM- osteonecrose da mandibula
local da doença macroscópica (com a
PET/CT- tomografia por emissão de
remoção do tumor primário e/ou lesões
positrões / tomografia computorizada
metastáticas isoladas).
PrPTH- proteínas relacionadas com a
Atualmente é difícil afirmar que as
hormona paratiroide
doentes com CMM possam ser curadas.
RANKL- ligante ativador do recetor do
A
fator nuclear kappa beta
cura
nesta
situação
é
bastante
controversa, sendo necessários estudos
RANK-recetor do fator nuclear kappa
prospetivos
beta
randomizados
para
determinar o verdadeiro benefício de uma
RC- resposta completa
abordagem
RE- recetores de estrogénio
agressiva
com
intenção
curativa.
RH- recetores hormonais
RM- ressonância magnética
ABREVIATURAS
RP- recetores de progesterona
AJCC- The American Joint Committee on
Cancer
RP- resposta parcial
SG- sobrevida global
ASCO- American Society of Clinical
SLP- sobrevida livre de progressão
Oncology
SLR – sobrevida livre de recidiva
CMM- cancro da mama metastizado
SNC – sistema nervoso central
EMA- European Medicines Agency
ERE-
eventos
relacionados
com
TC -tomografia computorizada
o
esqueleto
FDA - Food and Drug Administration
FISH - hibridização fluorescente in situ
HER 1/2/3/4- recetor 1/2/3/4 do fator de
T-DM1- ado-trastuzumab emtansine
TNM- tumor, nodes, metastasis (tumor,
gânglios linfáticos, metástases)
TR- taxa de resposta
TRG- taxa de resposta global
crescimento epidérmico humano
IA- inibidores da aromatase
AGRADECIMENTOS
ICT- irradiação cerebral total
Agradeço ao Dr. Franklim Marques o
IHQ- imuno-histoquímica
seu
LHRH - hormona libertadora da hormona
disponibilidade e o seu empenho na
luteinizante
realização deste trabalho.
contributo
científico,
a
sua
23
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
Agradeço ao Luís, à Liliana e à
minha família pelo apoio que me deram.
BIBLIOGRAFIA
1. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J,
studies. J Med Screen. 2012;19 Suppl
Ward E, Forman D. Global cancer
1:33-41
statistics.CA Cancer J Clin 2011 Mar-
7. Cardoso F, Harbeck N, Fallowfield L,
Apr;61(2):69-90
Kyriakides S, Senkus
2. Youlden DR Cramb SM, Dunn NA,
recurrent or metastatic breast cancer:
Muller JM, Pyke CM, Baade PD. The
ESMO Clinical Practice Guidelines for
descriptive epidemiology of female breast
diagnosis, treatment and follow-up. Ann
cancer: An international comparison of
Oncol.2012 Oct;23 Suppl 7:vii11-9.
screening,
8. Lu
incidence,
survival
and
J,
Steeg
PS,
E. Locally
Price
JE,
mortality. Cancer Epidemiol 2012 Jun;36
Krishnamurthy S, Mani SA, Reuben J, et
(3):237-48.
al Breast Cancer Metastasis : Challenges
3. Lippman ME. Breast Cancer. In:
and Opportunities Cancer Res 2009 Jun
Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S,
15; 69(12):4951-3.
Jameson J, Loscalzo J, editors. Harrison's
9. Cardoso F, Costa A, Norton L,
Principles of Internal Medicine. 18th ed:
Cameron D, Cufer T. , Fallowfield L, et
McGraw 2011. p. 754-63
al. 1st International consensus guidelines
4. GLOBOCAN. 2008. Disponível em:
for advanced breast cancer (ABC 1).
http:/globocan.iarc.fr/factsheet.asp
Breast. 2012 Jun;21(3):242-52.
(acedido em 12 outubro 2012)
10. El Saghir NS, Tfayli A, Hatoum HA,
5. Berry DA, Cronin KA, Plevritis SK,
Nachef Z, Dinh P, Awada A.Treatment of
Fryback DG, Clarke L, Zelen M, et al.
metastatic breast cancer: State-of-the-art,
Effect of screening and adjuvant therapy
subtypes and perspectives. Crit Rev
on mortality from breast cancer. N Engl J
Oncol Hematol 2011 Dec;80(3):433-49
Med 2005 Oct 27; 353(17):1784-92.
11. Burstein HJ, Harris JR, Morrow M.
6. Njor S, Nyström L, Moss S, Paci E,
Malignant Tumors of the Breast In:
Broeders M, Segnan N, et al. Euroscreen
DeVita VT, Lawrence TS, Rosenberg SA
Working Group. Breast cancer mortality
editors.
in mammographic screening in Europe: a
Rosenberg’s
review
of
incidence-based
DeVita,
Cancer:
Hellman,
Principles
and
&
mortality
24
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
Practice of Oncology. 9th ed. Lippincott
17. Lindström LS, Karlsson E, Wilking
Williams & Wilkins; 2011
UM, Johansson U, Hartman J, Lidbrink
12. Kobayashi
T.
From
improved
EK et al. Clinically used breast cancer
survival to potential cure in patients with
markers
metastatic breast cancer. Breast Cancer.
progesterone
2012 Jul;19(3):187-90.
epidermal growth factor receptor 2 are
13. Khodari W, Sedrati A, Naisse I, Bosc
unstable throughout tumor progression. J
R, Belkacemi Y. Impact of loco-regional
Clin Oncol. 2012 Jul 20;30(21):2601-8
treatment on metastatic breast cancer
18. Edge S.B, Byrd D.R, Compton C.C,
outcome: A review. Crit Rev Oncol
Fritz AG. AJCC Cancer Staging Manual.
Hematol. 2013 Jan 28. pii: S1040-
7th ed Springer; 2010; 347–67
8428(12)00251-X
19. Ohno
14. Carlson RW, Allred C, Anderson BO,
Nishimura S, Yamaguchi H, Kawaguchi
Burstein HJ, Edge SB, Farrar WB, et al.
H, et al. Can patients with metastatic
NCCN Clinical Practice Guidelines for
breast cancer be cured after introduction
Breast
of newer and more effective agents?
Cancer.
Disponível
em:
Version
2.2013.
http://www.nccn.org/
such
S,
as
estrogen
receptor,
Tanaka
receptor,
and
K,
human
Koga
C,
Breast Cancer. 2012 Jul;19(3):212-7
professionals/physician_gls/pdf/breast.pd
20. Petrelli F, Barni S. Surgery of
f (acedido a 23 de Março de 2013)
primary tumors in stage IV breast cancer:
15. Pennant M, Takwoingi Y, Pennant L,
an updated meta-analysis of published
Davenport C, Fry-Smith A, Eisinga A, et
studies with meta-regression. Med Oncol.
al.A
2012 Dec;29(5):3282-90
systematic
review
of
positron
emission tomography (PET) and positron
21. Bafford AC, Burstein HJ, Barkley
emission
computed
CR, Smith BL, Lipsitz S, Iglehart JD, et
tomography (PET/CT) for the diagnosis
al. Breast surgery in stage IV breast
of breast cancer recurrence. Health
cancer: impact of staging and patient
Technol Asses 2010 Oct;14(50):1-103
selection on overall survival. Breast
16. Cardoso F, Bischoff J, Brain E,
Cancer Res Treat.2009 May;115(1):7-12
Zotano AG, Lück HJ, Tjan-Heijnen VC
22. Khan SA, Stewart AK, Morrow M.
et al. A review of the treatment of
Does aggressive local therapy improve
endocrine
survival in metastatic breast cancer?
tomography/
responsive
metastatic
breastcancer in postmenopausal women.
Surgery 2002; 132:620–7.
Cancer Treat Rev.2013 Aug;39(5):457-65
25
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
23. Rapiti E, Verkooijen HM, Vlastos G,
28. McGuire KP, Eisen S, Rodriguez A,
Fioretta G, Neyroud-Caspar I, Sappino
Meade T, Cox CE, Khakpour N. Factors
AP, et al. Complete excision of primary
associated with improved outcome after
breast
surgery in
tumor
improves
survival
of
metastatic breast
patients with metastatic breast cancer at
patients.
diagnosis. J Clin Oncol. 2006 Jun
Oct;198(4):511-5
20;24(18):2743-9
29. Ruiterkamp J, Ernst MF, Van de Poll-
24. Fields RC, Jeffe DB, Trinkaus K,
Franse LV, Bosscha K, Tjan-Heijnen
Zhang Q, Arthur C, Aft R, et al. Surgical
VC, Voogd AC.. Surgical resection of the
resection of the primary tumor is
primary
associated
long-term
improved survival in patients with distant
survival in patients with stage IV breast
metastatic breast cancer at diagnosis. Eur
cancer after controlling for site of
J Surg Oncol. 2009 Nov;35(11):1146-51
metastasis.
30. Pérez-Fidalgo
with
Ann
increased
Surg
Oncol.
2007
Am
tumour
J
cancer
is
JA,
Surg.
associated
Pimentel
2009
with
P,
Dec;14(12):3345-51
Caballero A, Bermejo B, Barrera JA,
25. Gnerlich J, Jeffe DB, Deshpande AD,
Burgues O, et al. Removal of primary
Beers
Margenthaler
tumor improves survival in metastatic
JA.Surgical removal of the primary tumor
breast cancer. Does timing of surgery
increases overall survival in patients with
influence
metastatic breast cancer: analysis of the
Dec;20(6):548-54.
1988-2003 SEER Data. Ann Surg Oncol.
31. Ali D, Le Scodan R. Treatment of the
2007 Aug;14(8):2187-94
primary tumor in breast cancer patients
26. Cady B, Nathan NR, Michaelson JS,
with synchronous metastases. Ann Oncol.
Golshan M, Smith BL. Matched pair
2011 Jan;22(1):9-16
analyses of stage IV breast cancer with or
32. Norton L, Simon R. The Norton-
without resection of primary breast site.
Simon hypothesis revisited. Cancer Treat
Annals of Surgical Oncology 2008;15:
Rep 70:163-169, 1986
3384–95.
33. Cheng YC, Ueno NT. Improvement
C,
Zander
27. Blanchard
C,
DK,
Shetty
outcomes?
Breast.
2011
PB,
of survival and prospect of cure in
Hilsenbeck SG, Elledge RM. Association
patients with metastatic breast cancer.
of surgery with improved survival in
Breast Cancer 2012 2012 Jul;19(3):191-9
stage IV breast cancer patients. Ann Surg.
34. Pagani O, Senkus E, Wood W,
2008 May;247(5):732-8
Colleoni M, Cufer T, Kyriakides S, et al.
26
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
International guidelines for management
negative breast cancer. J Clin Oncol
of
2001;19:4141–9.
metastatic
breast
cancer:
can
metastatic breast cancer be cured? J Natl
40. Klijn JG, Blamey RW, Boccardo F,
Cancer Inst. 2010; 102:456–63.
Tominaga T, Duchateau L, Sylvester R,
35. Jakobs TF, Hoffmann RT, Schrader
et
A, Stemmler HJ, Trumm C, Lubienski A,
luteinizing hormone-releasing hormone
et al. CT-guided radiofrequency ablation
(LHRH) agonist versus LHRH agonist
in patients with hepatic metastases from
alone in premenopausal advanced breast
breast
cancer:
cancer.
Cardiovasc
Intervent
al.
Combined
A
tamoxifen
meta-analysis
randomized
36. Sofocleous CT, Nascimento RG,
2001;19:343−53
Gonen M, Theodoulou M, Covey AM,
41. Klijn JG, Beex LV, Duchateau L,
Brody LA, et al. Radiofrequency ablation
Mauriac L, van Zijl JA, Veyret C, et al.
in the management of liver metastases
Combined treatment with buserelin and
from
tamoxifen in premenopausal metastatic
cancer.
AJR
Am
J
J
Clin
four
Radiol. 2009; 32(1):38–46.
breast
trials.
of
and
Oncol
Roentgenol.2007 Oct; 189(4):883-9.
breast cancer: a randomized study. J Natl
37. Rugo
Cancer Inst 2000;92:903.
HS.
The
breast
cancer
continuum in hormone-receptor-positive
42. Taylor CW, Green S, Dalton WS,
breast cancer in postmenopausal women:
Martino S, Rector D, Ingle JN, et al.
evolving management options focusing
Multicenter randomized clinical trial of
on aromatase inhibitors. Ann Oncol
goserelin versus surgical ovariectomy in
2008;19:16–27.
premenopausal patients with receptor-
38. Bodmer A, Castiglione-Gertsch M.
positive metastatic breast cancer: an
Role of hormonal manipulations in
intergroup
patients
1998;16:994–9.
with
hormone-sensitive
study.
J
Clin
Oncol
metastatic breast cancer. Eur J Cancer.
43. Carlson RW, Theriault R, Schurman
2011 Sep;47 Suppl 3:S28-37.
CM, Rivera E, Chung CT, Phan SC, et al.
39. Colleoni M, Gelber S, Coates AS,
Phase II trial of anastrozole plus goserelin
Castiglione-Gertsch M, Gelber RD, Price
in the treatment of hormone receptor-
K, et al. Influence of endocrine-related
positive, metastatic carcinoma of the
factors on response to perioperative
breast in premenopausal women. J Clin
chemotherapy for patients with node-
Oncol 2010; 28:3917.
27
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
44. Park IH, Ro J, Lee KS, Kim EA,
48. Gibson L, Lawrence D, Dawson C,
Kwon Y,Nam BH, et al. Phase II parallel
Bliss
group study showing comparable efficacy
treatment of advanced breast cancer in
between premenopausal metastatic breast
postmenopausal
cancer patients treated with letrozole plus
Database Syst Rev 2009
goserelin and postmenopausal patients
49. Ellis M,
treated with letrozole alone as first-line
Treatment
hormone therapy. J Clin Oncol 2010 Jun
hormone receptor-positive breast cancer:
1;28(16):2705-11
Endocrine
45. Mauri D, Pavlidis N, Polyzos NP,
http://www.uptodate.com/contents/treatm
Ioannidis JP. Survival with aromatase
ent-approach-to-metastatic-hormone-
inhibitors
versus
receptor-positive-breast-cancer-endocrine
standard hormonal therapy in advanced
-therapy?source=search _result &search
breast cancer: meta-analysis. J Natl
=metastatic+breast+cancer&selected
Cancer Inst 2006;98: 1285-91.
Title =4~82 (acedido em 20 de fevereiro
46. Mouridsen H, Gershanovich M, Sun
2013).
Y, Pérez-Carrión R, Boni C, Monnier A,
50. Chien AJ, Goss PE. Aromatase
et al. Superior efficacy of letrozole versus
inhibitors and bone health in women with
tamoxifen
breast cancer. J Clin Oncol 24:5305-
and
as
inactivators
first-line
therapy
for
J.
Aromatase
inhibitors
women.
Cochrane
Naughton MJ,
approach
therapy.
to
for
Ma C.
metastatic
Disponível
em:
postmenopausal women with advanced
5312, 2006.
breast cancer: results of a phase III study
51. Buzdar AU. Fulvestrant – a novel
of the International Letrozole Breast
estrogen receptor antagonist for the
Cancer
treatment of advanced breast cancer.
Group.
J
Clin
Oncol
2001;19(10):2596-606.
Drugs Today (Barc) 2008;44:679–92.
47. Paridaens RJ, Dirix LY, Beex LV,
52. Howell A, Robertson JF, Abram P,
Nooij M, Cameron DA, Cufer T, et al.
Lichinitser MR, Elledge R, Bajetta E, et
Phase III study comparing exemestane
al. Comparison of fulvestrant versus
with tamoxifen as first-line hormonal
tamoxifen for the treatment of advanced
treatment of metastatic breast cancer in
breast cancer in postmenopausal women
postmenopausal women: the European
previously
Organisation for Research and Treatment
therapy: a multinational, double-blind,
of Cancer Breast Cancer Cooperative
randomized
Group. J Clin Oncol 2008;26:4883–90.
2004;22:1605-13.
untreated
trial.
with
J
endocrine
Clin
Oncol
28
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
53. Robertson
JP,
58. Bertelli G, Garrone O, Merlano M,
Llombart-Cussac A, Rolski J, Feltl D,
Occelli M, Bertolotti L, Castiglione F, et
Dewar J, et al. Fulvestrant 500 mg versus
al. Sequential treatment with exemestane
anastrozole 1 mg for the first-line
and non-steroidal aromatase inhibitors in
treatment of advanced breast cancer:
advanced
follow-up analysis from the randomized
2005;69:471–7.
'FIRST' study. Breast Cancer Res Treat.
59. Beresford M, Tumur I, Chakrabarti J,
2012;136(2):503
Barden J, Rao N, Makris A. A qualitative
54. Macedo LF, Sabnis GJ, Goloubeva
systematic review of the evidence base
OG,
for
Brodie
anastrozole
JF,
Lindemann
A.
with
Combination
non-cross-resistance
Oncology
between
steroidal and non-steroidal aromatase
intratumoral aromatase xenograft model.
inhibitors in metastatic breast cancer.
Cancer Res 2008;68:3516–22
Clin Oncol (R Coll Radiol). 2011
55. Bergh J, Jonsson P, Lidbrink E,
Apr;23(3):209-15.
Trudeau M, Eiermann W, Brattstrom D.
60. Baselga J, Campone M, Piccart M,
FACT: an open-label randomized phase
Rugo HS, Sahmoud T, Noguchi S, et al.
III study of fulvestrant and anastrozole in
Everolimus in postmenopausal hormone-
combination compared with anastrozole
receptor-positive advanced breast cancer.
alone as first-line therapy for patients
N Engl J Med.2012 Feb 9;366(6):520-9
with receptor-positive postmenopausal
61. EMA.
breast
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp
J
Clin
in
cancer.
the
cancer.
fulvestrant
of
breast
Oncol
Afinitor.
Disponível
em:
2012;30:1919-1925.
?curl=pages/medicines/human/medicines/
56. Mehta RS, Barlow WE, Albain KS,
001038/smops/Positive/human_smop_00
Vandenberg TA, Dakhil SR, Tirumali
0381.jsp&mid=WC0b01ac058001d12.
NR, et al. Combination anastrozole and
(acedido a 25 de Março)
fulvestrant in metastatic breast cancer. N
62. Nielsena DL., Kümler I, Palshof J,
Engl J Med 2012;367:435-444.
Anderssonb M. Efficacy of HER2-
57. Beslija S, Bonneterre J, Burstein HJ,
targeted therapy in metastatic breast
Cocquyt V, Gnant M, Heinemann V, et
cancer.
al. Third consensus on medical treatment
tyrosine kinase inhibitors. Breast. 2013
of metastatic breast cancer. Ann Oncol.
Feb;22(1):1-12.
2009 Nov;20(11):1771-85.
63. Awada A, Bozovic-Spasojevic I,
Monoclonal
antibodies
and
Chow L. New therapies in HER2-positive
29
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
breast cancer: A major step towards a
according
cure of the disease? Cancer Treat Rev.
fluorescence in situ hybridization in
2012 Aug; 38(5):494-504.
women with metastatic breast cancer
64. Stopeck AT, Brown-Glaberman U,
treated with trastuzumab. Clin Breast
Wong HY, Park BH, Barnato SE,
Cancer 2005.
Gradishar WJ, et al. The role of targeted
69. Rosen LS, Ashurst HL, Chap L.
therapy and biomarkers in breast cancer
Targeting signal transduction pathways in
treatment. Clin Exp Metastasis Clin Exp
metastatic breast cancer: a comprehensive
Metastasis.2012 Oct;29(7):807-19
review. Oncologist 2010;15: 216-35
65. Goel S, Chirgwin J, Francis P, Stuart
70. Molina
Harris R, Dewar J, Mileshkin L, Snyder
Albanell J, Rojo F, Arribas J, Baselga J.
R, Michael M, Koczwara B. Rational use
Trastuzumab (herceptin), a humanized
of trastuzumab in metastatic and locally
anti-Her2 receptor monoclonal antibody,
advanced breast cancer: Implications of
inhibits
recent
ectodomain cleavage in breast cancer
research.
Breast.
2011
to
HER2
MA,
basal
detection
by
Codony-Servat
and
activated
J,
Her2
Apr;20(2):101-10.
cells. Cancer Res 2001;61:4744-9.
66. Dawood S, Broglio K, Buzdar AU,
71. Junttila TT, Akita RW, Parsons K,
Hortobagyi GN, Giordano SH, et al.
Fields C, Lewis Phillips GD, Friedman
Prognosis of women with metastatic
LS et al. Ligand-independent HER2/
breast cancer by HER2 status and
HER3/ PI3K complex is disrupted by
trastuzumab treatment: an institutional-
trastuzumab and is effectively inhibited
based review. J Clin Oncol 2010 Jan 1;
by the PI3K inhibitor GDC-0941. Cancer
28 (1):92-8
Cell 2009;15:429-40
67. Wolff
AC,
MEH,
72. Scheuer W, Friess T, Burtscher H,
Schwartz JN, Hagerty KL, Allred DC,
Bossenmaier B, Endl J, Hasmann M.
Cote RJ et al. American Society of
Strongly enhanced antitumor activity of
Clinical Oncology/College of American
trastuzumab and pertuzumab combination
Pathologists guideline recommendations
treatment
for human epidermal growth factor
xenograft tumor models. Cancer Res
receptor 2 testing in breast cancer. J Clin
2009; 69:9330-6.
Oncol 2007;25:118-145.
73. Seidman A, Berry DA, Cirrincione C,
68. Mass RD, Press MF, Anderson S.
Harris L, Muss H, Marcom PK, et al.
Evaluation
Randomized phase III trial of weekly
of
Hammond
clinical
outcomes
on
HER2-positive
human
30
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
compared with every-3-weeks paclitaxel
phase II study of trastuzumab and
for
with
capecitabine for patients with HER2-
HER-2
overexpressing metastatic breast cancer:
overexpressors and random assignment to
Japan Breast Cancer Research Network
trastuzumab
(JBCRN) 00 Trial. Cancer Chemother
metastatic
breast
trastuzumab
cancer,
for
or
nonoverexpressors:
all
not
in
final
HER-2
results
of
Pharmacol 2008 Mar;61(3):509-14.
Cancer and Leukemia Group B protocol
78. Sawaki M, Ito Y, Tada K, Mizunuma
9840. J Clin Oncol 2008;26:1642-1649
N, Takahashi S, Horikoshi N, et al.
74. Burstein HJ, Keshaviah A, Baron
Efficacy and safety of trastuzumab as a
AD, Hart RD,Lambert-Falls R, Marcom
single agent in heavily pretreated patients
PK, et al. Trastuzumab plus vinorelbine
with HER-2 / neu - overexpressing
or taxane chemotherapy for HER2-
metastatic breast cancer. Tumori 2004
overexpressing metastatic breast cancer:
Jan-Feb; 90(1):40-3.
the trastuzumab and vinorelbine or taxane
79. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D,
study. Cancer.2007 Sep 1;110(5):965-72
Gutheil JC, Harris LN, Fehrenbacher L et
75. Robert N, Leyland-Jones B, Asmar L,
al. Efficacy and safety of trastuzumab as
Belt R, Ilegbodu D, Loesch D, et al.
a single agent in first-line treatment of
Randomized
of
HER2-overexpressing metastatic breast
trastuzumab, paclitaxel, and carboplatin
cancer. J Clin Oncol 2002 Feb 1;
compared
20(3):719-26.
paclitaxel
phase
with
in
III
study
trastuzumab
women
HER-2-
80. Seidman A, Hudis C, Pierri MK,
overexpressing metastatic breast cancer. J
Shak S, Paton V, Ashby M, et al. Cardiac
J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-
dysfunction in the trastuzumab clinical
92.
trials experience. J Clin Oncol. 2002 Mar
76. Schaller G, Bangemann N, Weber J,
1;20(5):1215-21.
Kleine-Tebbe A, Beisler GK, Conrad B,
81. FDA. Pertuzumab. Disponível em:
et al. Efficacy and safety of trastuzumab
http://www.fda.gov/Drugs/InformationO
plus
nDrugs/ApprovedDrugs/ucm307592.htm
capecitabine
in
with
and
a
German
multicentre phase II study of pre-treated
(acedido em 25 Março 2013)
metastatic breast cancer. J Clin Oncol
82. Baselga J, Cortes J, Kim SB, Im SA,
Suppl 16 2005;23
Hegg R, Im YH, et al. Pertuzumab plus
77. Yamamoto D, Iwase S, Kitamura K,
trastuzumab plus docetaxel for metastatic
Odagiri H, Yamamoto C, Nagumo Y. A
31
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan
III
12;366(2):109-19.
2010;15:924-934.
83. von Minckwitz G, du Bois A,
88. Metro G, Foglietta J, Russillo M,
Schmidt M, Maass N, Cufer T, de Jongh
Stocchi L, Vidiri A, Giannarelli D, et al.
FE,
beyond
Clinical outcome of patients with brain
progression in human epidermal growth
metastases from HER2- positive breast
factor receptor 2-positive advanced breast
cancer
cancer: a german breast group 26/breast
capecitabine. Ann Oncol. 2011;22:625-
international group 03-05 study. J Clin
630.
Oncol 2009; 27(12): 1999 e 2006.
89. Sutherland S, Ashley S, Miles D,
84. Pegram M, Liao J. Trastuzumab
Chan S, Wardley A, Davidson N, et al.
treatment in multiple lines: current data
Treatment of HER2-positive metastatic
and future directions. Clin Breast Cancer
breast
2012; 12(1):10e8.
capecitabine in the lapatinib expanded
85. Opdam FL, Guchelaar HJ, Beijnen
access programme, including efficacy in
JH, Schellens JH. Lapatinib for advanced
brain metastases: the UK experience. Br J
or metastatic breast cancer. Oncologist
Cancer. 2010 Mar 16; 102 (6):995- 1002.
2012; 17(4): 536-42.
90. Verma S, Miles D, Gianni L, Krop
86. Greil R, Borstnar S, Petrakova K,
IE, Welslau M, Baselga J, et al.
Marcou Y, Pikiel J, Wojtukiewicz MZ, et
Trastuzumab
al. Combination therapy of lapatinib and
positive advanced breast cancer. N Engl J
capecitabine
Med. 2012 Nov 8; 367(19):1783-91.
et
al.
Trastuzumab
for
ErbB2-
positive
randomized
trial.
treated
cancer
with
Oncologist.
lapatinib
with
lapatinib
emtansine
for
and
and
HER2-
metastatic or locally advanced breast
91. Peddi PF, Hurvitz SA. Trastuzumab
cancer:
emtansine:
results
from
the
Lapatinib
the
first
targeted
Expanded Access Program (LEAP) in
chemotherapy for treatment of breast
Central and Eastern Europe. Onkologie.
cancer.
2011;34(5):233-8..
9(3):319-26.
87. Cameron D, Casey M, Oliva C,
92. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo
Newstat B, Imwalle B, Geyer CE.
AM, Rugo H, Sledge G, Koehler M, et al.
Lapatinib plus capecitabine in women
Randomized study of lapatinib alone or
with HER-2-positive advanced breast
in combination with trastuzumab in
cancer: final survival analysis of a phase
women
Future
with
Oncol.
ErbB2
2013
-
Mar;
positive,
trastuzumab-refractory metastatic breast
32
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
cancer. J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28
metastatic breast cancer: results from the
(7):1124-30.J.
randomized phase III TAnDEM study. J
93. O'Shaughnessy J, Blackwell KL,
Clin Oncol 2009 Nov 20; 27(33):5529-
Burstein H, Storniolo AM, Sledge G.,
37.
Baselga J, et al. A randomized study of
97. Johnston S, Pippen J, Pivot X,
lapatinib alone or in combination with
Lichinitser M, Sadeghi S, Dieras V, et al.
trastuzumab in heavily pretreated HER2+
Lapatinib combined with letrozole versus
metastatic breast cancer progressing on
letrozole and placebo as first-line therapy
trastuzumab therapy. J Clin Oncol 2008
for postmenopausal hormone receptor-
94. Baselga J, Gelmon KA, Verma S,
positive metastatic breast cancer. J Clin
Wardley A, Conte P, Miles D, Phase II
Oncol 2009 Nov; 27(33):5538-46.
trial of pertuzumab and trastuzumab in
98. Rossari
patients with human epidermal growth
Paesmans M, Saini KS, Gennari A, de
factor
metastatic
Azambuja E, et al. Bevacizumab and
breast cancer that progressed during prior
Breast Cancer: A Meta-Analysis of First-
trastuzumab therapy. J Clin Oncol. 2010
Line Phase III Studies and a Critical
Mar 1;28(7):1138-44.
Reappraisal of Available Evidence. J
95. Cortes J, Fumoleau P, Bianchi GV.
Oncol. 2012 Sep;417673.
Pertuzumab
after
99. Alba E, Martín M, Ramos M,
treatment
and
Adrover E, Balil A, Jara C, et al.
reintroduction
of
Multicenter randomized trial comparing
receptor
2-positive
monotherapy
trastuzumab-based
subsequent
JR,
Metzger-Filho
O,
trastuzumab: activity and tolerability in
sequential
with
patients with advanced human epidermal
administration
of
growth factor receptor 2-positive breast
docetaxel
cancer. J Clin Oncol 2012 May 10;30
metastatic breast cancer: a Spanish Breast
(14):1594-600
Cancer Research Group (GEICAM-9903)
96. Kaufman B, Mackey JR, Clemens
phase III study. J Clin Oncol 2004 Jul
MR, Bapsy PP, Vaid A, Wardley A, et al.
1;22(13):2587-93
Trastuzumab plus anastrozole versus
100. Conte PF, Guarneri V, Bruzzi P,
anastrozole alone for the treatment of
Prochilo T, Salvadori B, Bolognesi A et
postmenopausal women with human
al.
epidermal growth factor receptor 2-
administration
of
positive,
paclitaxel
first-line
hormone
receptor-positive
as
doxorubicin
first-line
Concomitant
as
concomitant
treatment
versus
and
of
sequential
epirubicin
therapy
and
in
33
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
metastatic breast carcinoma: results for
al. Rechallenging with anthracyclines and
the Gruppo Oncologico Nord Ovest
taxanes in metastatic breast cancer. Nat
randomized trial. Cancer 2004 Aug 15;
Rev Clin Oncol. 2010 Oct;7(10):561-74
101(4):704-12
107. Cardoso F, Di Leo A, Lohrisch C,
101. Soto C, Torrecillas L, Reyes S, M.
Bernard C, Ferreira F, Piccart MJ.
Ramirez, L. Perez, G. Cervantes et al.
Second
Capecitabine and taxanes in patients with
chemotherapy
anthracycline-pretreated metastatic breast
cancer: what did we learn in the last two
cancer: sequential vs. combined therapy
decades? Ann Oncol 2002 Feb ;13
results from a MOSG randomized phase
(2):197-207.
III trial. J Clin Oncol 2006; 24:20s.
108. Kiely BE, Soon YY, Tattersall MH,
102. Andreopoulou
E,
subsequent
for
lines
metastatic
of
breast
JA.
Stockler MR. How long have I got?
with
Estimating typical, best-case, and worst-
Taxane-Pretreated
case scenarios for patients starting first
Metastatic Breast Cancer:An Overview.
line chemotherapy for metastatic breast
Curr Breast Cancer Rep. 2013 Mar
cancer: a systematic review of recent
1;5(1):42-50.
randomized trials. J Clin Oncol 2011 Feb
103. Ayoub JP, Verma Sh, Verma S.
1;29(4):456-63
Advances
of
109. Gennari A, Stockler M, Puntoni M,
metastatic breast cancer: options beyond
Sormani M, Nanni O, Amadori D, et al.
first-line chemotherapy. Curr Oncol.
duration of chemotherapy for metastatic
2012 Apr;19(2):91-105
breast cancer: a systematic review and
104. Rivera E. Management of Metastatic
meta-analysis of randomized clinical
Breast Cancer: Monotherapy Options for
trials. J Clin Oncol. 2011 Jun 1;
Patients Resistant to Anthracyclines and
29(16):2144-9.
Taxanes. Am J Clin Oncol. 2010 Apr;
110. Lee B, Higgins MJ, Goss P.
33(2):176-85.
Denosumab and the current status of
105. Roché H, Vahdat LT.Treatment of
bone-modifying drugs in breast cancer.
metastatic breast cancer: second line and
Acta Oncologica, 2012 Feb;51(2):157-67.
beyond.
111. Stopeck, A. T, Lipton A, Body JJ,
Chemotherapy
in
Anthracycline
and
in
Ann
Sparano
and
Patients
the
management
Oncol. 2011
May;
22(5):1000-10.
Steger GG, Tonkin K, de Boer RH,
106. Palmieri C, Krell J, James CR,
Lichinitser
Harper-Wynne C, Misra V, Cleator S et
compared with zoledronic acid for the
M,
et
al.
Denosumab
34
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
treatment of bone metastases in patients
metastases: the state of the art. Curr
with
Oncol.2012 Oct;19(5):259-68
advanced
breast
cancer:
a
randomized, double-blind study. J Clin
117. Gordon DH. Efficacy and safety of
Oncol. 2010 Dec 10;28(35):5132-9.
intravenous bisphosphonates for patients
112. Costa L, Badia X, Chow E, Lipton
with breast cancer metastatic to bone: a
A, Wardley A et al Impact of skeletal
review of randomized, double-blind,
complications on patients’ quality of life,
phase III trials. Clin Breast Cancer 2005
mobility, and functional independence.
Jun;6(2):125-31
Support
118. Costa L, Major PP. Effect of
Care
Cancer
2008
Aug;16(8):879-89
bisphosphonates on pain and quality of
113. Wong MH, Stockler MR, Pavlakis
life in patients with bone metastases. Nat
N. Bisphosphonates and other bone
Clin Pract Oncol 2009 Mar;6(3):163-74.
agents
119. Rosen LS, Gordon DH, Dugan W,
for
Database
breast
Syst
cancer.
Rev.
Cochrane
2012
Feb
Major P, Eisenberg PD, Provencher L et
15;2:CD003474.
al.
114. Van P, Temin S, Yee GC, Janjan
pamidronate for the treatment of bone
NA, Barlow WE, Biermann JS, et al.
metastases in breast carcinoma patients
American Society of clinical oncology
with at least one osteolytic lesion. Cancer
executive
2004 Jan 1;100(1):36-43.
summary
of
the
clinical
Zoledronic
acid
is
superior
to
practice guideline update on the role of
120. Yee A.J, Raje NS. Denosumab, a
bone-modifying
RANK
agents in
metastatic
ligand
inhibitor,
for
the
breast cancer. J Clin Oncol.2011 Mar
management of bone loss in cancer
20;29(9):1221-7.
patients. Clin Interv Aging 2012;7:331-8.
115. Hadji P, Aapro MS, Body JJ,
121. Clemons M,Gelmon KA,Pritchard
Bundred NJ, Brufsky A, Coleman RE, et
KI, Paterson AH.Bone-targeted agents
al. Management of aromatase inhibitor-
and skeletal-related events in breast
associated bone loss in postmenopausal
cancer patients with bone metastases: the
Ann Oncol 2011 Dec;22(12):2546-55.
state of the art. Curr Oncol. 2012
116. Clemons M,Gelmon KA,Pritchard
Oct;19(5):259-68
KI,Paterson AH. Paterson. Bone-targeted
122. Destaing O, Sanjay A, Itzstein C,
agents and skeletal-related events in
Horne WC, Toomre D, De Camilli P, et
breast
al. The tyrosine kinase activity of c-Src
cancer
patients
with
bone
regulates actin dynamics and organization
35
O CANCRO DA MAMA METASTIZADO É CURÁVEL ? A PROPÓSITO DE UM CASO CLÍNICO
of podosomes in osteoclasts. Mol Biol
126. Giordano SH, Buzdar AU, Smith
Cell 2008; Jan;19(1):394-404.
TL,, Kau SW, Yang Y, Hortobagyi GN,
123. Le Gall C, Bonnelye E, Clézardin P.
et al. Is breast cancer survival improving?
Cathepsin K inhibitors as treatment of
Cancer. 2004 Jan 1;100(1):44-52
bone metastasis. Curr Opin Support
127. Kobayash T, Ichiba T, Sakuyama T,
Palliat Care 2008; Sep;2(3):218-22
Arakawa Y, Nagasaki E, Aiba K et al,
124. Gennari A, Conte P, Rosso R,
Possible clinical cure of metastatic breast
Orlandini C, Bruzzi P. Survival of
cancer:
metastatic breast carcinoma patients over
experience with oligometastatic breast
a 20-year period: a retrospective analysis
cancer patients and literature review.
based on individual patient data from six
Breast Cancer 2012 Jul;19(3):218-37.
consecutive studies. Cancer. 2005; Oct
128. Hanrahan EO, Broglio KR, Buzdar
15;104(8):1742-50.
AU, Theriault RL, Valero V, Cristofanilli
125. Andre F, Slimane K, Bachelot T,
M, et al. Combined-modality treatment
Dunant A, NamerM, Barrelier A, et al.
for
Breast
synchronous
carcinoma: update on 30 years of
metastases: trends in survival during a
experience at the University of Texas
14-year period. J Clin Oncol. 2004 Aug
M.D. Anderson Cancer Center and
15;22(16):3302-8.
assessment of prognostic factors. Cancer.
cancer
with
lessons
isolated
from
our
recurrences
of
30-year
breast
2005 Sep 15;104(6):1158-71
36