utilização da anfotericina b no tratamento da

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UTILIZAÇÃO DA ANFOTERICINA B NO TRATAMENTO DA
PARACOCCIDIOIDOMICOSE
ANTÔNIO FRANCISCO DE OLIVEIRA NETO(*)
LUISA PATRÍCIA FOLGAROLLI PAIS (**)
SOLIVANDA TRINDADE ALVES(***)
RESUMO
Realizou-se um estudo retrospectivo analisando os efeitos colaterais principais da Anfotericina B em pacientes
portadores da forma crônica de paracoccidioidomicose tratados no Hospital Universitário “Alzira Velano”. Foram avaliados
em relação a dados epidemiológicos, órgãos acometidos, associação com outras patologias e variação laboratorial do íon
potássio, creatinina e hemoglobina, com suas respectivas repercussões clinicas. Os resultados encontrados foram semelhantes
aos da literatura: a Anfotericina B continua sendo uma droga extremamente eficaz no tratamento de micoses sistêmicas, mas
apresenta efeitos colaterais significativos, como reações alérgicas, bradicardia, nefrotoxicidade, hipocalemia e anemia.
Alguns cuidados durante a administração do medicamento podem atenuar esses efeitos colaterais, tornando sua utilização
menos tóxica para o paciente.
DESCRITORES: Anfotericina B; tratamento de Paracoccidioidomicose; efeitos colaterais
SUMMARY
USE OF AMPHOTERICIN B IN THE TREATMENT OF PARACOCCIDIOIDOMYCOSIS
A retrospective study on Amphotericin B’s collateral effects was carried out in patients carriers of
Paracoccidioidomycosis in the chronic form. They were appraised the variations laboratories of the ion potassium, of the
creatinina and hemoglobin. The found results resemble each other with the one of the literature, where they show that
Amphotericin B is an effective drug against the Paracoccidioides brasiliensis, even so, extremely nephrotoxicity, could
cause serious hipopotassemia and anemia. We suggested some cares during the administration of the medication capable to
liven up those collateral effects.
KEY WORDS: Amphotericin B, Paracoccidioidomycosis, side effects.
1. INTRODUÇÃO
A paracoccidioidomicose, a mais importante
micose sistêmica da América do Sul, é causada pelo
fungo Paracoccidioides brasiliensis. O número
estimado de indivíduos infectados na América Latina
é de 10 milhões. Os maiores números de casos são
encontrado no Brasil, Colômbia e Venezuela (Goldani
et al, 1995). Em geral, acomete adultos do sexo
masculino de média idade, previamente saudáveis. Os
pacientes são, na maioria, trabalhadores rurais.
Manifesta-se de forma aguda (juvenil) ou crônica
(adulto). A sintomatologia dependerá do órgão ou
órgãos acometidos.
A forma crônica, ou tipo adulto, é lentamente
progressiva, podendo acometer os pulmões unicamente
(em 25% dos casos) ou acometer outros órgãos, como
mucosa nasal, pele, gânglios linfáticos, glândula
adrenal e, menos freqüentemente, sistema nervoso
central. Mais de um órgão pode ser acometido
simultaneamente e, em 10% dos casos, pode haver
associação com tuberculose (Brummer et al, 1993).
O diagnóstico definitivo é feito por biópsia com
detecção do fungo. Exames auxiliares, como titulações
de anticorpos e padrão radiológico característico em
pulmões, também são úteis na avaliação clínica.
Para o tratamento específico da
paracoccidioidomicose, há atualmente os derivados
sulfonilamídicos (sulfas), da associação
sulfametoxazol + trimetoprim (SMZ + TMP) , da
Anfotericina B e do cetoconazol (Brummer et al, 1984).
Tanto a Anfotericina B quanto o cetoconazol
levam a uma desorganização funcional da membrana
celular fúngica e morte do parasita.
As sulfas são inibidoras do
ácido
paraaminobenzóico (PABA) , um fator imprescindível
à síntese do ácido nucléico em microorganismos, mas
não no ser humano. A taxa de recidiva é elevada,
mesmo após terapia prolongada e alta freqüência de
efeitos colaterais como rash cutâneo, intolerância
gastrointestinal, citopenias, hiperbilirrubinemia e
anemia hemolítica, especialmente, em portadores de
deficiência de G6-PD.
Anfotericina B é um antibiótico isolado do
actinomiceto Streptomyces sp, com atividade antifúngica e possui a característica de ser uma substância
* Residente em Clínica Medica do Hospital Universitário Alzira Velano – UNIFENAS, C.P. 23, CEP 37.130-000, Alfenas – MG
** Professora da Disciplina de Clínica Médica da Faculdade de Ciências Médicas da UNIFENAS C.P. 23, CEP 37.130-000, Alfenas – MG
***Residente em Clínica Medica do Hospital Universitário Alzira Velano . UNIFENAS, C.P. 23, CEP 37.130-000, Alfenas – MG
R. Un. Alfenas, Alfenas, 4:71-74, 1998
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A. F. de O. NETO et al.
anfótera, isto é, a de se dissolver em meios básicos ou
ácidos (Lacaz e Sampaio, 1958). Foi utilizada pela
primeira vez no tratamento da paracoccidioidomicose
em 1958, com grande sensibilidade do fungo.
Ao lado de sua comprovada eficácia, a
Anfotericina B é uma droga tóxica que requer longo
período de hospitalização para sua administração
(Campos et al, 1984).
O Objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos
principais da Anfotericina B em pacientes portadores
de forma crônica de paracoccidioidimicose.
2. MATERIAL E MÉTODO
O estudo foi realizado no Hospital
Universitário Alzira Velano situado na cidade de
Alfenas – MG, vinculado à UNIFENAS, dispondo de
129 leitos , com média de internação de 137 pacientes
por mês.
A conduta em relação ao tratamento da
paracoccidioidomicose tem sido a utilização da
Anfotericina B, que é uma droga eficaz, porém com
vários efeitos colaterais.
Realizou-se um estudo retrospectivo, de 5 anos,
através do preenchimento de um formulário com dados
obtidos nos prontuários.
Todos os pacientes tiveram o diagnóstico de
paracoccidioidomicose confirmado e fizeram uso da
Anfotericina B como primeira opção de tratamento.
Analisaram-se os dados referentes à idade, sexo,
profissão, moradia, forma clínica e órgão acometido,
método de diagnóstico, associação com outra
patologia, sinais e sintomas durante uso da
Anfotericina B e seus principais efeitos colaterais
observados em relação ao potássio, creatinina e
hemoglobina através de dosagem desses no início ,
meio e fim do tratamento.
Foram avaliados 18 pacientes com
paracoccidioidomicose, porém apenas 16
prosseguiram na análise. A exclusão ocorreu por óbito
em 1 caso e recusa no tratamento no outro.
Os valores de potássio foram obtidos por
fotometria de chama sendo os valores normais de 3,5
a 5,5 mg/l ; a creatinina foi avaliada através do método
de “Lustosa e Baques”, valor normal de referência
de 0,4 a 1,3 mg/dl e a hemoglobina por contador
eletrônico com valor normal de 13,5 a 17,5 g/dl para
homem e 11,5 a 16,0 g/dl para mulheres.
As doses de Anfotericina B eram iniciadas com
0,25 mg/kg/dia durante 3 dias, em seguida 0,5 mg/kg/
dia por 5 dias e então 1 mg/kg/dia ou dose máxima
50 mg/dia, sendo a dose total de tratamento de 1,5 a 3
g. A droga era diluída em soro glicosado a 5% e
associado a 100mg de hidrocortizona e heparina 0,4
ml. Após término da Anfotericina B, era iniciada a
associação Sufametoxazol – Trimetoprim como
manutenção.
3. RESULTADOS
A idade média dos pacientes foi de 39,10 anos,
(amplitude de 13 a 70) anos, sendo 13 % do sexo
feminino e 81% do sexo masculino (proporção 1:4,3);
50% habitavam em zona rural e 43% eram lavradores.
Dois pacientes haviam feito uso prévio de
cetoconazol e um paciente de sulfa.
A forma clínica prevalente foi a cutâneo-mucosa
(68,75%) tanto em sua forma isolada (Cutâneomucosa 50%; Pulmonar 30%; Ganglionar 20%)
quanto multifocal (Cutâneo-mucosa e Pumonar 30%;
Cutâneo-mucosa, Pulmonar e Ganglionar 50%;
Pulmonar e outros órgãos 20%).
Em 13 pacientes o diagnóstico foi realizado
através de biópsia de lesão
cutâneo–mucosa
ou ganglionar. A sorologia foi utilizada em 5 e RaioX de tórax em 2 casos, como métodos auxiliares.
Como doenças oportunistas associadas,
verificou-se um paciente com HIV e um com
tuberculose ganglionar.
Em relação a exames laboratoriais, 9 pacientes
já apresentavam níveis de hemoglobina abaixo do
normal no primeiro dia de tratamento com
Anfotericina B. Sete pacientes evoluíram com queda
da hemoglobina. Em 6 pacientes houve melhora dos
níveis de hemoglobina, e em 3 não foi possível a
avaliação (Tabela1).
Tabela 1. Variação da hemoglobina (mg/dl) durante tratamento com Anfotericina B em
pacientescom Paracoccidioidomicose:
1
2
3
4
5
6
1*
10,4 13,6 13,5 14,8 14,9 11
2** 9,3 ----- 12,9 12,8 11,3 14,7
3*** 9,2 ----- 14,2 12,8 11
12,6
↓
?
↑ ↓
↓
↑
7
7,3
9,5
6
↓
Paciente
8
9
10
11
12 13
14,5 10,5 11,5 9,3 11,2 ----15,1 9,7 ----- 11,5 11,6 ----13,6 ----- ----- 12,8 14,2 8,4
↓
↓
?
↑
↓
?
* - Início do tratamento com Anfotericina B
** - Tratamento na metade da dose total de Anfotericina B
*** - Fim do tratamento com Anfotericina
R. Un. Alfenas, Alfenas, 4:71-74, 1998
↑
↓
melhora
piora
? não foi pssível avaliação
14
15
----13,4
↓
15
12,3
12
13
↑
Fonte: HUAV
16
9,2
11
12,2
↑
UTILIZAÇÃO DA ANFOTERICINA B NO TRATAMENTO DA PARACOCCIDIOIDOMICOSE. 73
Em 11 pacientes houve alteração dos níveis de pacientes não apresentaram prejuízo da função renal
creatinina, sendo que em 6 houve aumento acima dos (Tabela 2).
valores normais adotados (0,3 a 1,3 mg/dl) . Os demais
Tabela 2. Variação da creatinina (mg/dl) durante tratamento com Anfotericina B em pacientes com
Paracoccidioidomicose:
Paciente
1
2
3
4
5
6 7 8
9 10 11
12 13 14
15
16
1*
0,89 1,06 1,1 1,2 1,4 1,7 0,8 2
0,92 ----- 0,6 1,6 1,2 1,3 1,16 0,8
2**
----- 1,3 1 1,5 1,8 1 1
2
1,3 1,6 1,2 0,94 1,2 ----- 1,2 0,95
3*** 1,3 1,5 0,89 ----- 1,67 1,10 1,2 3,7 0,8 1,9 1,2 1,3 ----- 1,8 2,9 0,96
↑
↑
↓
↑
↑
↓ ↑
↑
↓ ↑
↑
↓
= ↑
↑
↑
* - Início do tratamento com Anfotericina B
** - Tratamento na metade da dose total de Anfotericina B
*** - Fim do tratamento com Anfotericina B
Quando se avaliou o potássio, 13 pacientes
apresentaram queda dos níveis séricos iniciais e apenas
3 tiveram um aumento em relação ao nível inicial. A
reposição de potássio, seja por via oral ou endovenosa,
↑
↓
melhora
piora
Fonte: HUAV
= estável
era realizada em todos os pacientes, porém 8 deles
evoluíram com hipocalemia abaixo do valor normal
(Tabela 3).
Quadro 3. Variação do íon potássio (meq/l) durante tratamento com Anfotericina B em pacientes com
Paracoccidioidomicose:
Paciente
1 2 3
4
5 6
7
8
9 10
11 12 13 14 15 16
1*
4,9 4,4 5
4,8 4,7 4
4,7 4,8 4,3 3,2 4,7 4,5 3,7 5,2 4,1 3,6
2** 3,6 5,1 3,3 3,4 3,2 3
3
3,4 3,5 3,9 2,6 2,6 2,4 ---- 3,4 3,3
3*** 4,1 4,2 5,6 2,8 4
3,7 3,3 1,7 4
4,4 3,4 2,7 2,6 3,3 5,6 3,2
↓ ↓ ↑
↓
↓
↓
↓
↓
↓
↑
↓
↓
↓
↓
↑
↓
* - Início do tratamento com Anfotericina B
** - Tratamento na metade da dose total de Anfotericina B
*** - Fim do tratamento com Anfotericina B
Os principais efeitos colaterais encontrados em
nesta avaliação foram as reações alérgicas (25%),
geralmente manifestadas por prurido, placas
eritematosas e febre. Em 2 pacientes foi observada
uma queda significativa da freqüência cardíaca, sendo
que, em um deles, foi necessário suspender a medicação
(dose acumulada já se encontrava em 1040 mg) .
Houve apenas um óbito em paciente etilista
com cirrose hepática causado por hemorragia digestiva
alta secundária a varizes esofagianas e insuficiência
renal aguda, estando com dose acumulada de 1275
4. DISCUSSÃO
No presente estudo, a maior incidência de
paracoccidioidomicose foi em trabalhadores rurais,
com idade média de 39,10 anos, sendo a maioria do
sexo masculino. Estes dados corroboram com os
resultados obtidos por Mcewen et al,1995.
A paracoccidioidomicose tem sido recentemente
classificada em dois tipos : a forma juvenil (aguda) e
a forma adulta (crônica) (Bernard et al,1995).
A manifestação da forma crônica é
↑
↓
melhora
piora
Fonte: HUAV
predominantemente cutâneo-mucosa, assim como neste
estudo. O tratamento da infecção pelo
Paracoccidioides brasiliensis envolve uma fase inicial
(ataque) com drogas anti-fúngicas (derivados
sulfanamídicos, combinação sulfametaxozol e
trimetoprim, Anfotericina B ou derivados azólicos) e
umas fase de manutenção do tratamento com sulfa.
Optou-se por utilizar a Anfotericina B na fase de ataque
e a associação Sufametoxazol e Trimetoprim na
manutenção.
Anfotericina B é um antibiótico poliônico com
ação fungistática e fungicida. O Paracoccidioides
brasiliensis continua sensível a Anfotericina B. A
droga é eliminada pela bile após conversão metabólica,
sua meia-vida sendo de alguns dias. Não é dialisável
e a concentração no líquor é muito baixa após
administração intravenosa. A farmacocinética desta
droga não está alterada em pacientes com anúria ou
nefrectomizados. Deve ser administrada com solução
glicosada (pois precipita em solução salina),
fotoprotegida e administrada em tempo não maior que
6 horas, mas também não pode ser infundida
rapidamente. Neste trabalho a droga foi diluída em
soro glicosado associado à heparina (0,4ml) e
R. Un. Alfenas, Alfenas, 4:71-74, 1998
74
A. F. de O. NETO et al.
hidrocortisona (100 mg).
Os efeitos imediatos da Anfotericina B são
caracterizado por febre, mal –estar geral, calafrios,
taquicardia, taquipnéia e hipertensão arterial causadas
pela liberação de prostaglandina E2. Esses efeitos
podem ser minimizados com uso de dipirona e
diminuição da velocidade de infusão. As reações
alérgicas foram os efeitos colaterais que mais
freqüentemente ocorreram com nossos pacientes
(20%).
Flebite é outra complicação comum do uso da
Anfotericina B e deve ser tratada com calor local e
antinflamatórios.
Especial atenção deve ser dada à função renal,
já que a Anfotericina B é nefrotóxica. Ela causa um
decréscimo na taxa de filtração glomerular, bem como
hipocalemia, hipomagnesemia, acidose tubular renal
e nefrocalcinose. Existem evidências sugerindo que a
AnfotericinaB interfere com o feedback túbuloglomerular. Este é o mecanismo pelo qual o aumento
do aporte de íons cloro para a mácula-densa do túbulo
distal causa um rápido declínio na taxa de filtração
glomerular, provavelmente devido ao aumento da
resistência vascular das arteríolas aferentes. O
feedback túbulo-glomerular é potenciado pela depleção
de sódio e suprimido pela prévia sobrecarga de sódio.
Os níveis séricos de creatinina devem ser
medidos semanalmente em pacientes recebendo
Anfotericina B.
Na maioria dos casos a função renal retorna ao
normal após descontinuação do tratamento. Entretanto,
estudos mais recentes têm relatado uma maior
incidência de hipertensão arterial em pacientes tratados
com AnfotericinaB quando comparados com a
população da mesma região.
Anfotericina B pode causar hipocalemia devido
a sua nefrotoxicidade e como uma conseqüência de
seu mecanismo de ação, isto é, o fluxo de potássio das
células hospedeiras seguida pela excreção do potássio.
Queda do hematócrito pode ocorrer devido à
queda da produção de eritrócitos induzida pela
AnfotericinaB e, consequentemente, requer
monitorização periódica. Outros efeitos da
Anfotericina B observados menos freqüentemente são
a hipomagnesemia, disfunção hepática,
trombocitopenia e constricção de arteríolas periféricas
(Bernard et al,1995).
5. CONCLUSÃO
A Anfotericina B é a mais efetiva droga
disponível
para
o
tratamento
da
paracoccidioidomicose. Ela pode ser indicada para
todas as formas da doença, especialmente casos severos
e resistentes a outras drogas.
R. Un. Alfenas, Alfenas, 4:71-74, 1998
Entretanto, a Anfotericina B deve ser utilizada
com cautela e o tratamento deve ser monitorado por
cuidados clínicos e evolução laboratorial. Níveis sérios
de sódio, potássio e creatinina devem ser determinados
a cada semana e hemograma, eletrocardiograma devem
ser feitos ao longo do tratamento.
Indica-se enérgica reposição e controle do
potássio, e, sempre que necessário doses de potássio
devem ser administradas por via endovenosa. Também
sempre deve ser feita hidratação venosa com solução
salina previamente ao início da infusão da Anfotericina
B para prevenir a insuficiência renal.
Quando esses cuidados são observados, os
efeitos adversos podem ser previstos e revertidos, e a
utilização da Anfotericina B torna-se menos tóxica
ao paciente.
7.REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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