Infecção pelo vírus HIV-1 e gestação

REVISÃO
Infecção pelo vírus HIV-1 e gestação
HIV-1 infection and pregnancy
Ernesto Antonio Figueiró-Filho1
Igor Alexandre Tamura2
Lílian Rezende Coelho3
Palavras-chave
Infecções por HIV
Cuidado pré-natal
Transmissão vertical de doença
Keywords
HIV infections
Prenatal care
Disease transmission, vertical Resumo
Dentro do contexto epidemiológico, cerca de 39,5 milhões de pessoas eram
portadoras do vírus HIV em 2006, ocorrendo anualmente cerca de 4,3 milhões de novos casos. Atualmente, o
número de mulheres infectadas vem crescendo em todo o mundo, sendo que a faixa etária mais afetada é a
da idade reprodutiva. Estima-se que, no Brasil, o número de grávidas portadoras do vírus HIV é de 3 milhões,
sendo que a taxa de transmissão vertical sem qualquer intervenção situa-se na faixa dos 25,5%. O uso de
medicamentos antirretrovirais na gestação combinados a intervenções preventivas é responsável pela redução da
transmissão vertical para menos de 2%. Esta revisão tem por objetivos avaliar os principais fatores que aumentam
o risco da transmissão vertical e as respectivas ações que as reduzem, expor as recomendações sobre o uso
dos antirretrovirais na gestação; analisar os principais medicamentos disponíveis classificados por mecanismo
de ação, destacando-se os agentes recomendados, alternativos, não recomendados e com dados insuficientes
para recomendação de uso no período gestacional; serão tecidas considerações acerca dos principais efeitos
adversos dessas medicações sobre o binômio materno-fetal.
Abstract
Within the epidemic context, about 39.5 million of people were carriers
of the HIV virus in 2006, with about 4.3 million new cases occurring annually. Nowadays, the number of infected
women is growing in the whole world and the most affected age group is of those individuals in the reproductive
age. There is an estimative that in Brazil the number of pregnant carriers of the HIV virus is 3 million, and the
rate of vertical transmission without any intervention, around 25.5%. The use of anti-retroviral medication
during pregnancy combined with preventive interventions is responsible for the reduction of vertical transmission
to less than 2%. This review has as objectives to evaluate the main factors that increase the risk of vertical
transmission and the respective actions that reduce it; to make recommendations on the use of anti-retroviral
medication during pregnancy; to analyze the main medication available classifying them by action mechanism,
highlighting the recommended agents, alternative, those not recommended and those with insufficient data to
recommendation of use during pregnancy, besides making considerations on the main adverse effects of these
medications on the mother-fetus binomial.
Professor Doutor do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina (Famed) da Universidade Federal de Mato Grosso do
Sul (UFMS) – Campo Grande (MS), Brasil
Médico graduado pela Famed da UFMS – Campo Grande (MS), Brasil
3
Aluna de graduação da Famed da UFMS – Campo Grande (MS), Brasil
1
2
Figueiró-Filho EA, Tamura IA, Coelho LR
Introdução
De acordo com a Joint United Nations Programme on
HIV/AIDS (UNAIDS) e World Health Organization (WHO)
(2006), cerca de 39,5 milhões de pessoas eram portadoras de
HIV em 2006, 2,6 milhões a mais do que em 2004, mesmo
com os prometedores avanços mundiais para abordar a epidemia
de HIV nos últimos anos. Aproximadamente 4,3 milhões de
novos casos ocorrem anualmente. Mulheres adultas e jovens estão
sendo afetadas cada vez mais pela AIDS, representando 48%
das pessoas que vivem com o vírus. Estima-se que haja, atualmente, 620 mil pessoas infectadas com o vírus HIV no Brasil.1
A proporção de mulheres infectadas pelo vírus vem crescendo
em todo o mundo. De acordo com o relatório da UNAIDS de
2006, cerca de 200 milhões de mulheres ficam grávidas a cada
ano no mundo, das quais 2,5 milhões estão infectadas pelo HIV.
No Brasil, o número de grávidas é estimado em 3 milhões de
mulheres. Segundo estudos realizados em 2004, a taxa de prevalência de mulheres portadoras do HIV no momento do parto é
de 0,42%, entre parturientes de 15 a 49 anos de idade de todas
as regiões do país, correspondendo a aproximadamente 13 mil
parturientes infectadas.
O rápido crescimento dos casos em mulheres é resultado de
uma mudança no perfil epidemiológico da doença no país. A
razão de sexo variou de 28:1 (homem: mulher) em 1985 para
2:1, desde 1997 até 2006, refletindo um aumento dos casos por
transmissão heterossexual e pelo uso de drogas injetáveis entre
homens e mulheres.2
A taxa de transmissão vertical do HIV, sem qualquer intervenção, é de 25,5%.2
O uso de antirretrovirais nas gestantes assintomáticas e
com CD4 > 200 células/mm³ tornou-se conhecido após a publicação do estudo do AIDS Clinical Trials Group 076 (ACTG
076) em 1994. Com o uso de zidovudina (AZT) durante o
pré-natal, durante o trabalho de parto e no período pós-natal,
foi possível evitar 70% dos casos de transmissão perinatal e,
como também reduz a ruptura das membranas amnióticas,
foi possível ampliar a redução da transmissão vertical.3 Hoje,
a redução da transmissão vertical pode chegar a níveis entre
0 e 2% por meio de intervenções preventivas, tais como: uso
de antirretrovirais combinados, parto por cirurgia cesariana
eletiva, quimioprofilaxia com AZT na parturiente e no recémnascido e a não amamentação.2 Dados do European Collaborative Study (2003) sugeriram uma redução da transmissão
perinatal do HIV com parto cesariana eletivo entre todas as
mulheres que tiveram partos no grupo HAART (Highly Active
Antiretroviral Therapy).
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Segundo a UNAIDS/WHO (2006), a transmissão maternoinfantil do HIV, no Brasil, diminuiu sustentavelmente de 16%
em 1997 para menos de 4% em 2002.
Ensaios clínicos têm demonstrado que esquemas com associação
de drogas INTR (inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa)
/ INNTR (inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa)
e IP (inibidores da protease) possuem potente ação terapêutica
contra o HIV-1, reduzindo significativamente a carga viral até
mesmo a níveis não detectáveis.4
Fatores que influenciam e estratégias que
reduzem a transmissão vertical do vírus HIV-1
Já estão bem estabelecidos os principais fatores que favorecem a transmissão vertical do HIV-1, sendo que as situações
de maior risco para a transmissão vertical podem ser agrupadas em fatores maternos, anexiais, obstétricos, fetais, virais
e pós-natais. Frente aos fatores e situações que favorecem a
transmissão vertical do vírus HIV-1, estratégias para a redução da transmissão vertical desse vírus podem ser utilizadas.
O Quadro 1 exprime os principais fatores que favorecem a
transmissão vertical do HIV-1 com as respectivas ações que
visam à sua redução.5,6
Recomendações sobre o uso
de antirretrovirais na redução
da transmissão vertical do vírus HIV-1
Situação 1
Gestante com idade gestacional a partir de 14 semanas sem
uso prévio de terapia antirretroviral:
a) assintomática, com CD4 >200 células/mm³: iniciar profilaxia
com zidovudina (AZT) + lamivudina (3TC) + nevirapina
(NVP) ou nelfinavir (NFV);
b) assintomática, com CD4 >200 células/mm³ e carga viral
<1000 cópias/mL: o uso de monoterapia com zidovudina é
permitida, mas nesses casos a cesárea eletiva deverá ser a via
de parto;
• Na impossibilidade de uso de AZT (anemia grave),
substituir por estavudiva (dT4), porém nunca em monoterapia.
• Nos casos de diagnóstico muito tardio (≥37 semanas) em
mulheres assintomáticas e com linfócitos totais >1.000
células/mm³ e hemoglobina >13 g/dL, considerar a
possibilidade de administração de AZT isoladamente e
a realização de cirurgia cesariana eletiva, entre a 38ª e a
39ª semana de gestação.
Infecção pelo vírus HIV-1 e gestação
Quadro 1 - Fatores que aumentam o risco de transmissão vertical e as respectivas ações que reduzem a transmissão do vírus HIV-1
Fatores que aumentam a TV do HIV-1
Fatores maternos
• Carga viral elevada
• Desnutrição
• Infecções genitais
• Infecções sistêmicas
• Uso de drogas ilícitas endovenosa
• Parceira sexual múltipla com sexo desprotegido
• Hábito de fumar
• Deficiência de vitamina A
• Expressão de HLA
• Baixa adesão ou dificuldade de acesso ao uso de antirretrovirais
Fatores anexiais
• Corioamnionite prolongada
• Perda da integridade placentária
• Expressão dos receptores secundários no tecido placentário
Fatores obstétricos
• Intervenções invasivas sobre o feto ou câmara amniótica
• Cardiotocografia interna
• Tipo de parto
• Contato do feto/recém-nascido com sangue materno
Fatores fetais
• Expressão dos receptores secundários para HIV-1
• Suscetibilidade genética
• Função reduzida dos linfócitos T-citotóxicos
• Prematuridade
Fatores virais
• Presença de mutações
• Fenótipo viral
Fatores pós-natais
• Amamentação
• Carga viral elevada no leite
• Baixa concentração de anticorpos
• Mastite clínica
• Lesões mamilares
• Elevada concentração de sódio no leite
Ações propostas para redução da TV do HIV-1
Controle dos fatores maternos
• Redução da carga viral com uso profilático de antirretrovirais após 14ª semana
de gestação.
• Facilitação da adesão ao tratamento em ambulatórios específicos com equipe
multidisciplinar.
• Detecção e controle das infecções genitais no período gestacional, contribuindo
para redução da carga viral.
• Uso de anticorpos neutralizantes ainda é controverso na literatura.
• Suplementação de vitamina A.
• Uso de preservativo, evitando-se a exposição repetitiva ao vírus.
• Orientação sobre os cuidados com a dieta.
• Orientação sobre redução do tabagismo.
Controle dos fatores anexiais
• Controle das infecções genitais e sistêmicas, orientações sobre o controle
de fatores que predispõe danos placentários e ruptura das membranas
corioamnióticas, como evitar uso de cigarro e drogas ilícitas endovenosa, e uso
de preservativo.
Controle dos fatores obstétricos
• Contraindicados procedimentos invasivos para avaliação da maturidade e
vitalidade fetal.
• Diagnóstico de anemia fetal por isoimunização Rh pela avaliação da velocidade
de pico sistólico da artéria cerebral média.
• Cesariana eletiva em gestantes com carga viral maior que 1.000 cópias/mL,
gestação acima de 38 semanas, bolsa íntegra e fora de trabalho de parto.
• Parto por via vaginal, lavagem do canal vaginal após confirmar o trabalho de
parto com polivinilpirrolidona, iodo, clorexidina ou cloreto de benzacônio.
• Quimioprofilaxia conforme recomendações sobre o uso de antirretrovirais.
• Evitar corioamniorrexe precoce.
• Se for realizada episiotomia, no momento da expulsão fetal, deve ser protegida
por compressas embebidas na solução utilizada para dergemação.
Controle dos fatores fetais
• Assistência pré-natal adequada, visando ao controle das infecções genitais e
sistêmicas, controle de patologias que predispõem trabalho de parto pré-termo
como: diabetes mellitus, hipertensão arterial, doença do colágeno.
• Postergar, ao máximo, nascimentos pré-termo com tocólise, sempre avaliando-se
o custo-benefício.
Controle dos fatores virais
• Evitar sexo desprotegido e uso comunitário de drogas ilícitas endovenosas para
evitar aquisição de cepas mutantes.
• Cuidado com uso indiscriminado de antirretrovirais estimulando a adesão ao
seu uso; estar vigilante aos sinais de resistência.
Controle dos fatores pós-natais
• No Brasil a amamentação é contraindicação absoluta.
• Inibição da lactação com carbegolina 1 g via oral em dose única. O uso de faixa
torácica apresenta resultados inconsistentes.
• Uso de AZT xarope para os recém-nascidos conforme recomendações sobre o
uso de antirretrovirais.
Modificado de Duarte, Quintana, El Beitune.5
• Em mulheres assintomáticas que tiveram o diagnóstico
de HIV estabelecido com idade gestacional ≥28 semanas
e sem disponibilidade de realização de contagem de CD4
e carga viral, iniciar a terapia antirretroviral combinada
e, sempre que possível, coletar o sangue antes de instituir
a terapia a fim de possibilitar a avaliação de se tratar de
um caso de profilaxia ou tratamento.
Situação 2
Gestante, independente da idade gestacional, sem uso prévio
de terapia antirretroviral:
a) assintomática, com CD4 ≤200 células/mm³: iniciar tratamento
com zidovudina (AZT) + lamivudina (3TC) + nevirapina
(NVP) ou nelfinavir (NFV);
b) sintomática, independente da contagem de CD4: iniciar
tratamento com zidovudina (AZT) + lamivudina (3TC) +
nevirapina (NVP) ou nelfinavir (NFV).
Para mulheres que se encontram sem uso de terapia antirretroviral, mas têm história de uso, avaliar as drogas usadas
previamente e tratá-las segundo recomendações do consenso
para terapia antirretroviral em adultos e adolescentes infectados
FEMINA | Abril 2009 | vol 37 | nº 4
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Figueiró-Filho EA, Tamura IA, Coelho LR
pelo HIV, observando-se as contraindicações de uso dos antirretrovirais durante a gestação.
Situação 3
Gestante, independente da idade gestacional, com diagnóstico prévio de infecção pelo vírus HIV, em uso de terapia
antirretroviral:
• Independentemente da contagem de CD4 e carga viral: o
esquema terapêutico será mantido enquanto se apresentar
eficaz, exceto se contiver drogas sabidamente contraindicadas durante a gestação. Sempre que possível, o AZT
deverá compor o esquema do tratamento, sendo que a única
exceção ao uso do regime com AZT se aplica às gestantes
que estiverem fazendo uso, com sucesso, de esquemas
terapêuticos que incluam a estavudina (dT4) ou tenofovir
(TDF). Nesse caso, deve-se manter o esquema terapêutico
com dT4 ou TDF e administrar AZT intravenosa durante
o trabalho de parto e o parto, e solução via oral para o
recém-nascido.
O Ministério da Saúde recomenda que os esquemas antirretrovirais combinados utilizados na gestação devem conter,
sempre que possível, zidovudina (AZT) e lamivudina (3TC)
associadas a nelfinavir ou nevirapina.2
A nevirapina só deverá ser empregada em terapia tripla, pois
sua administração como monoterapia implica desenvolvimento
de resistência viral nos indivíduos expostos. E, apesar da nevirapina atravessar melhor a placenta, a fraca barreira genética dessa
droga favorece o desenvolvimento de mutações que conferem
resistência a toda classe dos inibidores de transcriptase reversa
não nucleosídeos.
A escolha entre o nelfinavir e a nevirapina deverá levar em
consideração a idade gestacional, o grau de imunodeficiência
materna, a magnitude da carga viral, o potencial de adesão ao
acompanhamento clínico e ao uso dos medicamentos. O nelfinavir
é o mais indicado em idades gestacionais <28 semanas e para
mulheres com imunodepressão mais acentuada. Quanto ao uso
de nevirapina, deve-se levar em consideração o maior risco de
hepatotoxicidade, geralmente associado a rash, nas primeiras
seis semanas de tratamento, principalmente em mulheres com
TCD4+ >250 células/mm3. Dessa maneira, nas situações de
indicação de uso de nevirapina, é obrigatório o controle rigoroso da função hepática durante as primeiras 18 semanas, com
a dosagem das transaminases a cada 15 dias. Após esse período
é recomendado o seguimento mensal. No caso de surgimento
de sinais ou sintomas de hepatite e/ou hipersensibilidade com
manifestação cutânea (rash) média/moderada, a paciente deve
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FEMINA | Abril 2009 | vol 37 | nº 4
ser orientada a suspender imediatamente a medicação e buscar
auxílio médico.2
Em recente episódio envolvendo contaminação química dos
comprimidos de Nelfinavir, houve suspensão da substância do
mercado brasileiro e, até que a situação seja normalizada, o Ministério da Saúde recomenda que seja substituído pela Nevirapina,
segundo os critérios expostos acima.2 Na impossibilidade do uso
da Nevirapina, deve-se optar por outro inibidor de protease, com
exceção do Indinavir.2 Ressalta-se que o peso na escolha da droga
inibidora de protease deve recair sobre os fármacos classificados,
preferencialmente, nas Classes A ou B, segundo o Food and drugs
administration (FDA).
Principais medicamentos
antirretrovirais disponíveis para utilização
no período gestacional
Os Quadros 2, 3, 4 e 5 resumem os principais medicamentos
antirretrovirais, classificados por mecanismos de ação, destacandose os agentes recomendados, alternativos, não recomendados e
com dados insuficientes para utilização no período gestacional.
Os quadros expressam, ainda, a passagem placentária (taxa de
droga RN/mãe), farmacocinética na gestação, preocupação na
gestação e as recomendações para o uso na gravidez.
Nota-se, também, a classificação da FDA das drogas utilizadas com base no grau de informações disponíveis quanto ao
risco para o feto e balanceadas quanto ao potencial benefício da
droga para o paciente, segundo a legenda abaixo:
• Categoria A: estudos controlados não demonstram riscos;
• Categoria B: sem evidências de risco em humanos. Estudos
em animais não demonstram riscos ou estudos em animais
demonstram riscos, porém estudos em humanos, não;
• Categoria C: risco não pode ser definido pela falta de estudos,
porém, potencial benefício pode justificar seu uso, apesar do
risco;
• Categoria D: evidência positiva de risco para o feto. Em
algumas circunstâncias, o benefício do uso pode justificar o
risco;
• Categoria X: contraindicação na gravidez. O risco fetal
claramente contraindica o uso.
Considerações sobre o uso de drogas
antirretrovirais em gestantes infectadas
pelo HIV-1: efeitos adversos materno-fetais
Os efeitos adversos maternos mais frequentes da terapia
antirretroviral podem ser representados por anemia, náuseas e
Infecção pelo vírus HIV-1 e gestação
Quadro 2 - Inibidores nucleosídicos da transcriptase reversa e uso na gestação
Inibidores nucleoídeos da transcriptase reversa
São recomendados como uso de parte do esquema combinado, usualmente incluindo dois inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa com inibidores não nucleosídeos
da transcriptase reversa ou inibidores da protease. O uso de somente um ou dois inibidores nucleosídeo da transcriptase reversa não é recomendado para tratamento da
infecção pelo HIV (a azidovudina pode ser usada como profilaxia da transmissão vertical em gestantes com menos de 1.000 copias/mL
Drogas
antirretrovirais
Passagem Placentária
[taxa de droga Rn/mãe]
Farmacocinética
na gestação
Preocupação
na gestação
Recomendações para o uso na gestação
Agentes recomendados
Azidovudina
Humanos
[0,85]
A farmacocinética não
é significativamente
alterada na gestação,
não necessita de
mudança na dose
indicada
Não há evidências de teratogenicidade.
Bem tolerado, segurança a curto-prazo
para gestante e recém-nascido
Inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa
utilizado preferencialmente em regimes
combinados baseados em vários estudos
Humanos
[~0,1]
A farmacocinética não
é significativamente
alterada na gestação,
não necessita de
mudança na dose
indicada
Não há evidências de teratogenicidade.
Bem tolerado, segurança a curto-prazo
para gestante e recém-nascido
Devido à experiência no uso da lamivudina
com azidovudina, essa associação é
recomendada em gestantes
Humanos
[0,5]
A farmacocinética não
é significativamente
alterada na gestação,
não necessita de
mudança na dose
indicada
Casos de acidose lática, alguns fatais,
são descritos na associação com
estavudina
Uma alternativa com dois inibidores
nucleosídeos da transcriptase reversa em
terapia combinada. A associação com
estavudina somente é utilizada se não
houver outra alternativa
Não
avaliado
Não há estudos em
gestantes
Não há estudos em gestantes
Uma alternativa com dois inibidores
nucleosídeos da transcriptase reversa em
terapia combinada
Macacos Rhesus
[0,76]
A farmacocinética não
é significativamente
alterada na gestação,
não necessita de
mudança na dose
indicada
Não há evidencias de teratogenicidade
em humanos, casos de acidose lática,
alguns fatais foram descritos na
associação com didanosina
Uma alternativa com dois inibidores
nucleosídeos da transcriptase reversa em
terapia combinada. Não usar em associação
com azidovudina pelo potencial de
antagônico
Em ratos
A farmacocinética não
é significativamente
alterada na gestação,
não necessita de
mudança na dose
indicada
Observada associação com reação de
hipersensibilidade em não gestantes; não
há dados em gestantes. As pacientes são
educadas para perceberem os sintomas
de reação de hipersensibilidade
Uma alternativa com dois inibidores
nucleosídeos da transcriptase reversa em
terapia combinada
AZT, Retroviral,
AZD, Zidovudina
Categoria FDA: C
Lamivudina
Epivir, 3TC
Categoria FDA: C
Agentes alternativos
Didanosina
ddI, Videx
Categoria FDA: B
Emtribicina
Emtriva, FTC
Categoria FDA: B
Estavudina
Zerit, d4T
Categoria FDA: C
Abacavir
ABC,
Ziagen
Categoria FDA: C
Estudos insuficientes acerca do uso em gestantes
Tenofovir
Viread
Ratos e macacos
Não há estudos em
gestantes. Estudo com
fase I em progresso
Macacos
[0,3- 0,5]
Não há estudos em
gestantes
Categoria FDA: B
Estudos em macacos demonstraram
alterações antropométricas fetais,
alteração óssea após dois meses do
início da terapia materna
Devido à falta de dados sobre o uso em
gestantes e alterações ósseas, o tenofovir
somente é usado em terapia combinada
após considerações de outras alternativas
Não recomendado
Zalcitabina
HIVID, ddC
Categoria FDA: C
Estudos em roedores indicam potencial
teratogenicidade
(roedores: hidrocefalia em altas doses)
Devido à falta de dados e efeitos
teratogênicos em animais não é utilizado
em gestantes
Modificado do Perinatal HIV-1 Guidelines Working Group.3
vômitos, elevação das transaminases, nefrolitíase, hipertensão,
diabetes mellitus e disfunção mitocondrial, principalmente com
uso de inibidores da transcriptase reversa.7 Os efeitos fetais da
terapia antirretroviral incluem anemia, prematuridade, anasarca,
angioma cutâneo, criptorquidismo e hepatite transitória.8
Os efeitos adversos materno-fetais dos medicamentos antirretrovirais já estão bem estabelecidos dos pontos de vista clínico e
experimental. Recente estudo experimental nacional demonstrou
que o uso de medicamentos antirretrovirais durante o período
de prenhez de ratas wistar causa interferência no metabolismo
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Figueiró-Filho EA, Tamura IA, Coelho LR
Quadro 3 - Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa e uso na gestação
Inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa
Drogas
antirretrovirais
Passagem
Placentária
[taxa de droga Rn/mãe]
Farmacocinética
na gestação
Preocupação
na gestação
Recomendações para o uso
na gestação
Agentes recomendados
Nevirapina
Viramune
Humanos
[~0,1]
Categoria FDA: C
A farmacocinética não
é significativamente
alterada na gestação,
não necessita de
mudança na dose
indicada
Não há evidências de teratogenicidade.
Associa-se, frequentemente, a rash,
toxicidade hepática em mulheres com CD4
maior que 250 mm³ em início de terapia
Pode ser iniciado na gestação, em mulheres
com CD4 maior que 250 mm³, se o
beneficio compensar o risco, mulheres que
incorporaram a nevirapina na gestação e
estão tolerando a droga podem continuar a
terapia, observando-se a contagem de CD4
Não recomendados
Efavirenz
Sustiva
Coelhos, macacos e
ratos
[~0,1]
Não há estudos em
gestantes
Estudos carcinogênicos positivos
(carcinoma e adenoma hepatocelular e
adenoma pulmonar alveolar/bronquiolar
em camundongos fêmeas, mas não
machos) e estudos teratogênicos positivos
(macacos: anencefalia, anoftalmia e
microftalmia). Droga não usada em
gestantes devido à classificação FDA: D
Deve-se evitar no primeiro trimestre e em
mulheres com potencial para engravidar,
pois se sabe que o efavirens diminui a
eficácia dos anticoncepcionais. O uso no
terceiro trimestre pode ser instituído se
não houver alternativa e se uma adequada
anticoncepção puder ser assegurada no
pós-parto
Não
avaliado
Não há estudos em
gestantes
Estudos em roedores revelam potencial
teratogênico e carcinogênico
Devido à falta de dados e o potencial
teratogênico observado em animais, essa
droga não é recomendada para gestantes
Categoria FDA: D
Delavirdina
Rescriptol
Categoria FDA: C
Modificado do Perinatal HIV-1 Guidelines Working Group.3
glicídico, provocando significativa redução do número de crias.
Ademais, observou-se que o uso de lamivudina (3TC) resultou
em menor ganho de peso materno e das crias, redução de insulina
e lactato e elevação do glucagon.9,10
Outro estudo dos mesmos autores seguindo a mesma linha,
porém com ratas prenhas não infectadas, demonstrou alteração do
metabolismo glicídico materno em grau leve causando queda de
insulina e elevação do glucagon, com índices glicêmicos normais
e número de células pancreáticas inalterado.9,10
Na mesma linha experimental, demonstrou-se aumento
significativo nas taxas de perdas pós-implantação, redução do
número de fetos por ninhada, além de redução de peso materno
e dos fetos nos grupos tratados com lamivudina (3TC), zidovudina + lamivudina (AZT+3TC) e zidovudina + lamivudina +
nelfinavir (AZT+3TC+NFV).11
Traduzindo os resultados encontrados nos estudos experimentais
para a prática clínica, em trabalho desenvolvido para avaliar o efeito
das medicações antirretrovirais sobre o metabolismo lipídico em
gestantes portadoras do vírus HIV-1, observou-se aumento significativo na concentração de lipoproteína LDL, persistindo dúvidas
acerca de a gestação potencializar ou não, a longo prazo, os efeitos
antirretrovirais sobre o metabolismo lipídico.12,13 Em outro estudo,
constatou-se que as gestantes que receberam terapia antirretroviral
têm risco aumentado de apresentar dislipidemia.14
Quanto ao metabolismo dos carboidratos, em recente
casuística prospectiva, identificou-se associação entre o uso
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FEMINA | Abril 2009 | vol 37 | nº 4
de inibidor da protease e o desenvolvimento de intolerância
ao carboidrato durante a gestação.14 Contraditoriamente, em
coorte de cinco anos, não foi elucidada a associação entre uso
de inibidores da protease e hiperglicemia, hiperlipidemia e
lipodistrofia.15
Estudo avaliando o efeito das drogas antirretrovirais e associação com alteração nos parâmetros antropométricos de neonatos
de gestantes portadoras do HIV-1, observou-se que não houve
diferença entre o Grupo Controle em comparação ao grupo
que estava utilizando a zidovudina e ao grupo que utilizava a
associação de zidovudina com lamivudina e nelfinavir no que
diz respeito à duração da gestação, índice de Apgar e classificação antropométrica neonatal.16 Também não foi demonstrado
aumento da incidência de partos pré-termo em gestantes que
receberam a associação de antirretrovirais contendo um inibidor
da protease.17,18
Objetivando avaliar o prognóstico perinatal e a intolerância
glicêmica de gestantes em uso de medicamentos antirretrovirais,
verificou-se o desenvolvimento de intolerância glicêmica em
gestantes que utilizaram o esquema tríplice de medicamentos
antirretrovirais, não sendo observado naquelas que utilizaram
apenas AZT. Não houve efeitos deletérios dos antirretrovirais
sobre o prognóstico perinatal. Em outra casuística semelhante, em
gestantes utilizando o esquema tríplice (AZT+3TC+nelfinavir),
observou-se aumento significativo dos níveis séricos de insulina
nos neonatos em comparação ao Grupo Controle.19
Infecção pelo vírus HIV-1 e gestação
Quadro 4 - Inibidores da Protease e uso na gestação
Inibidores da protease
Estudos demonstram associação com hiperglicemia, princípio ou exacerbação de diabetes mellitus e cetoacidose diabética, dados conflitantes são observados em relação a
partos pré-termos em mulheres que fizeram uso de inibidores da protease.
Drogas
antirretrovirais
Passagem Placentária
[taxa de droga
Rn/mãe]
Farmacocinética
na gestação
Preocupação
na gestação
Recomendações para o uso
na gestação
Agentes recomendados
Lopinavir/ ritonavir
Não avaliado
Estudos farmacocinéticos revelaram
que os níveis são significantemente
diminuídos durante o terceiro trimestre
em relação ao período pós-parto e
em não gestantes. Um aumento da
dose para 4 cápsulas de lopinavir/
ritonavir duas vezes por dia no início
do terceiro trimestre resulta em níveis
adequados de lopinavir; retornando a
dose normal 2 meses após o parto
Não há evidências de
teratogenicidade. Bem tolerado,
segurança a curto-prazo demonstrado
em estudos em fase I/ II
Estudos farmacocinéticos sobre uma
nova formulação da droga em tablete
está em andamento, mas os dados
ainda são insuficientes para se definir
a dose utilizada durante a gestação
Humanos
[mínima]
Níveis adequados da droga é
conseguido em gestantes com
nelfinavir de 1250 mg, duas vezes
ao dia
Não há evidências de
teratogenicidade. Bem tolerado, a
curto prazo. Tem sido demonstrado
seguro em gestantes e recémnascidos. Nelfinavir na dose de 750
mg três vezes ao dia produz efeitos
variáveis e geralmente baixos na
gestação
Dados sobre a farmacocinética
e extensiva experiência com uso
do nelfinavir na gestação, esta é
a droga de eleição, em regimes
combinados em comparação a
outros inibidores da protease,
particularmente no uso associado
para profilaxia da transmissão vertical.
Regimes baseados em nelfinavir
têm demonstrado diminuir a taxa de
resposta viral em comparação a outros
inibidores da protease
Humanos
[mínima]
Dois estudos observaram baixos níveis
da droga durante a gestação em
comparação ao pós-parto, embora
tenha sido vista uma supressão do
RNA viral
Teoricamente ocorre: aumento de
bilirrubina indireta, exacerbação
da hiperbilirrubinemia fisiológica
nos neomatos, porém a passagem
placentária é mínima
Alternativa ao uso de nelfinavir ou
saquinavir cápsula dura/ ritonavir, mas
seria necessário o uso do indinavir
associado a ritonavir. A dose ótima
da combinação indinavir/ ritonavir em
gestante ainda é desconhecida
Humanos
[mínima]
Estudos em fase I e II indicam níveis
menores da droga durante a gestação
em comparação ao pós-parto
Experiências limitadas sobre a dose
máxima da droga em gestantes, pode
ser usado em doses menores em
associação com outros inibidores da
protease
Quando usado sozinho na gestação
é utilizado em baixos níveis, é
recomendado o uso combinado com
outros inibidores da protease em
doses baixas para aumentar o nível do
segundo inibidor da protease
Humanos
[mínima]
Dados limitados sobre a
farmacocinética do saquinavir cápsula
dura sugere que 1.000 mg da droga
com 100 mg de ritonavir duas vezes
ao dia fornece uma concentração
adequada da droga na gestação
Bem tolerado, a curto prazo
demonstrou ser seguro para a
gestante e recém-nascido em
combinação com baixas doses de
ritonavir
O uso do saquinavir [HGC] é uma
alternativa quando associado
com ritonavir, e é uma alternativa
recomendada para iniciar o
antirretroviral em não gestantes
Não
avaliado
Não há estudos em gestantes
Solução oral é proscrita na
gestação devido a altos níveis
de propilenoglicol, o qual não é
adequadamente metabolizado na
gestação
Dados são insuficientes sobre a
farmacocinética e a segurança no uso
de casula durante a gestação
Não
avaliado
Não há estudos em gestantes
Teoricamente é responsável: aumento
de bilirrubina indireta, exacerbação de
hiperbilirrubinemia fisiológica
Dados são insuficientes sobre a
farmacocinética e a segurança no uso
durante a gestação
Não avaliado
Não há estudos em gestantes
Sem experiência em humanos
Dados são insuficientes sobre a
farmacocinética e a segurança no uso
durante a gestação
Não avaliado
Não há estudos em gestantes
Sem experiência em humanos
Dados são insuficientes sobre a
farmacocinética e a segurança no uso
durante a gestação
Kaletra
Categoria FDA: C
Nelfinavir
Viracept
Categoria FDA: B
Agentes alternativos
Indinavir
Crixivan
Categoria FDA: C
Ritonavir
Norvir
Categoria FDA: B
Saquinavir cápsula
dura [HGC]/ ritonavir
Categoria FDA: B
Dados insuficientes para recomendar o uso
Amprenavir
Agenerase
Categoria FDA: C
Atazanavir
Categoria FDA: B
Darunavir
Prezista
Categoria FDA: B
Tipranavir
Aptivus
Categoria FDA: C
Modificado do Perinatal HIV-1 Guidelines Working Group.3
FEMINA | Abril 2009 | vol 37 | nº 4
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Figueiró-Filho EA, Tamura IA, Coelho LR
Quadro 5 - Inibidor da fusão e uso na gestação
Drogas
antirretrovirais
Passagem
Placentária
[taxa de droga Rn/mãe]
Efuvertide
Fuzeon, T20
Categoria FDA: B
Não avaliado
Inibidor de fusão
Farmacocinética na gestação
Preocupação na gestação
Recomendações para o uso
na gestação
Dados insuficientes para recomendar o uso
Não há estudos em gestantes
Sem experiência em humanos
Dados são insuficientes sobre a
farmacocinética e a segurança
no uso durante a gestação
Modificado do Perinatal HIV-1 Guidelines Working Group.3
Considerações finais
A transmissão vertical do vírus HIV-1 pode ser formalmente
reduzida nos dias atuais. Esse fato depende necessariamente das
estratégias aqui citadas e sugeridas, contando com a participação
direta do obstetra que, indubitavelmente, é peça fundamental
nesse processo. Além do obstetra, equipe multidisciplinar
contando com enfermeiros, psicólogos, assistentes sociais, entre
outros profissionais de saúde, é extremante fundamental para
que a redução da transmissão mãe-filho seja atingida.
Os conhecimentos acerca da infecção obstétrica e perinatal do
HIV-1 estão avançando a cada dia, e, mesmo considerando-se os
efeitos adversos materno-fetais dos medicamentos antirretrovirais, a utilização das drogas não deve ser desencorajada, sempre
avaliando-se o custo-benefício. Os conhecimentos atuais servem
como norteadores das melhores escolhas terapêuticas e sinalizam
para cuidados mais específicos frente ao pré-natal de gestante
portadora do vírus HIV. Nesse raciocínio, gestante em uso de
antirretrovirais combinados deve ser rastreada com maior ênfase
para diabetes gestacional e avaliadores de vitalidade fetal (cardiotocografia, Doppler e perfil biofísico fetal) instituídos precocemente,
a partir de 28 semanas. A gestante deve, ainda, ser acompanhada
em retornos mais frequentes, buscando-se combater ativamente
infecções genitais e situações de risco para partos pré-termo.
Outro aspecto para se tentar reduzir a transmissão maternofetal do HIV-1 foi focado recentemente em editorial da Revista
Brasileira de Ginecologia e Obstetrícia (RBGO), sugerindo que
a participação ativa do parceiro da gestante nas consultas do
pré-natal possa contribuir efetivamente para a redução da taxa
de transmissão vertical do HIV.20 Salienta-se a importância da
hipótese aventada, estimulando novas perspectivas de combate
ao vírus HIV durante o ciclo grávido-puerperal.
Leituras suplementares
1.
Report on the global AIDS epidemic. Joint United Nations Programme on HIV/
AIDS (UNAIDS); 2006.
2. Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Programa em Saúde.
Programa Nacional de DST/AIDS. Recomendações para profilaxia da transmissão
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da Saúde; 2006.
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vertical do vírus da imunodeficiência humana tipo 1. Rev. Bras. Ginecol. Obstet.
2005;27(11):698-705.
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