Farmacologia da Asma e do DPOC

Farmacologia da Asma
Prof. Luiz Antônio Ranzeiro Bragança
Denis Rangel
Monitor de Farmacologia
Niterói, RJ – Janeiro de 2017
Denis Rangel – Farmacologia da Asma
Introdução
-A asma é uma das doenças crônicas mais comuns do mundo;
-Prevalência estimada em 300 milhões;
-Uma das principais causas de absenteísmo no trabalho e na
escola;
-Nos países desenvolvidos 1-2% do orçamento total em saúde
são gastos com a asma;
-O número de óbitos pela doença vem decaindo – No Brasil:
1,52 óbitos para cada 100.000 habitantes.
-O número mundial de casos de asma vem aumentando nas
últimas década – em decorrência da urbanização.
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Internações por Asma no Brasil
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Características fisiopatológicas
da Asma
-A asma é uma doença inflamatória crônica caracterizada
pela hiper-responsividade das vias aéreas inferiores e por
limitação variável ao fluxo aéreo (seja espontaneamente ou
com tratamento);
-O principal fator de risco é a atopia – associação com outras
doenças alérgicas;
-Pode ser, etiologicamente, classificada em: alérgica; não
alérgica; criptogênica; induzida por aspirina/AINES e pelo
exercício.
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Características fisiopatológicas
da Asma
Há um desequilíbrio entre resposta Th1 e resposta
Th2 na Asma...
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Rápido Comentário: Critérios
diagnósticos de Asma
1) Prova Broncodilatadora Positiva: Espirometria com
aumento absoluto de VEF1,0 > ou igual a 200mL e > ou igual
a 12% do valor pré-broncodilatação
OU
> ou igual a 200mL e > ou igual a 7% do valor previsto;
2) Teste Provocativo (com agentes broncoconstritores) com
queda > 20% do VEF1,0;
3) Pico de Fluxo Expiratório (PFE) > ou igual a 20% após
inalação de um broncodilatador.
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Rápido Comentário: Critérios
diagnósticos de Asma
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Terapia de Manutenção da Asma e sua
Farmacologia
Classes Utilizadas
-Agonistas Beta 2 adrenérgicos de curta duração;
-Agonistas Beta 2 adrenérgicos de longa duração;
-Corticoides Inalatórios e Sistêmicos;
-Xantinas;
-Estabilizadores de Membrana de Mastócitos;
-Antagonistas de Leucotrienos;
-Anticorpos Monoclonais
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Estratégias para Administração de drogas
Inalatórias
-Drogas de Uso Inalatório:
*Beta 2 Agonistas de Curta e Longa Duração;
*Corticoides Inalatórios;
*Anticolinérgicos (Ipratrópio e Tiotrópio)
*Estabilizadores de Membrana de Mastócitos (Cromoglicato de
sódio e Nedocromil sódico).
-Estratégias:
*Nebulização
*Jato de aerossol com dose fixa ou dosimetrada (MDI – metered
dose inhaling);
*Inalação de pó seco (DPI – dry powder inhaling).
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Estratégias para Administração de drogas
Inalatórias
Nebulização
-Utilizado para a administração de B2 de Curta duração e
Anticolinérgicos (Brometo de Ipratrópio);
-O aparelho produz gotas de 5-15um, atingindo as vias aéreas
inferiores;
-Com o tempo os nebulizadores perdem sua eficácia – tamanho
das gotas inadequadas;
-Excelente método em situações de incapacidade de coordenar a
administração de medicamentos inalatórios: crianças < 5 anos,
idosos, crise de asma.
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Estratégias para Administração de drogas
Inalatórias
Nebulização
-Use 3-5mL de SF0,9% - Risco de diluição do medicamento;
-NÃO usar Soro glicosado ou água destilada – risco de
broncoespasmo grave/ alterações da medicação.
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Estratégias para Administração de drogas
Inalatórias
Nebulização
-Tempo de NBZ: a maioria da dose nebulizada é fornecida durante
os primeiros 5 minutos – pouco benefício com tempo prolongado;
-Atente para a distância da máscara : < 2cm é o ideal!
-Há 2 tipos de nebulizadores:
1) De Jato – Mais baratos e grande eficácia clínica; utilizam um
jato de ar comprimido ou O2 para produzir a dispersão das
partículas;
2)Ultrassônicos – Produzem partículas maiores, que se depositam
na orofaringe e estimulam a tosse; utilizado na fisioterapia
respiratória para promover expectoração.
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Estratégias para Administração de drogas
Inalatórias
Aerossol Dosimetrado – MDI/ Nebulímetro
-Dispositivos capazes de expelir doses fixas do fármaco – jato
de aerossol (puff);
-A otimização da inalação pode ser feita com a câmara
espaçadora – aumenta a concentração do aerossol;
-Como usar?
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Estratégias para Administração de drogas
Inalatórias
Aerossol Dosimetrado – MDI/ Nebulímetro
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Estratégias para Administração de drogas
Inalatórias
Inalador de Pó seco – DPI (Turbohaler, Aerolizer,
Diskus, Pulvinal)
-O medicamento está na forma de pó;
-Não utiliza propelentes.
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Estratégias para Administração de drogas
Inalatórias
Aerossol Dosimetrado – MDI/ Nebulímetro
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Estratégias para Administração de drogas
Inalatórias
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Agonistas Beta 2 Adrenérgicos
-Os fármacos simpaticomiméticos apresentam várias ações
farmacológicas interessantes para o tratamento da asma:
1) Relaxam a musculatura lisa das vias respiratórias;
2) Inibem a liberação de mediadores broncoconstritores pelos
mastócitos;
3) Aumentam o transporte mucociliar.
-Drogas como Adrenalina, Isoproterenol e efedrina podem ser
utilizadas para o tratamento da asma, entretanto agem de
forma intensa sobre outros receptores, além dos B2.
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Agonistas Beta 2 Adrenérgicos
Mecanismo de Ação
No músculo liso brônquico...
-Atuam nos receptores B2 acoplados à proteína G, estimulando
a Adenilato ciclase a formar AMPc ---> Diminuição do tônus
muscular;
-Aumentam condutância de K+ ---> Hiperpolarização e
relaxamento muscular;
Nos mastócitos, basófilos, eosinófilos, neutrófilos e linfócitos...
-Aumento de AMPc ---> Reduz liberação de citocinas ---> Efeito
rapidamente dessensibilizado: ação apenas na inflamação aguda
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Agonistas Beta 2 Adrenérgicos
Mecanismo de Ação
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Agonistas Beta 2 Adrenérgicos
Beta 2 de Curta Duração
-Terbutalina (Sulfato de Terbutalina; Bricanyl®)
-Fenoterol (Bromidrato de Fenoterol; Berotec®)
-Salbutamol (Sulfato de Salbutamol; Aerolin®)
-São os broncodilatadores mais eficazes e mais utilizados na
asma;
-Convenientes, uso fácil, início rápido e sem muitos efeitos
colaterais sistêmicos;
-Eficazes na proteção contra desafios como: exercício, ar frio e
alérgenos.
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Agonistas Beta 2 Adrenérgicos
Beta 2 de Curta Duração
-Terbutalina (Sulfato de Terbutalina; Bricanyl®)
-Fenoterol (Bromidrato de Fenoterol; Berotec®)
-Salbutamol (Sulfato de Salbutamol; Aerolin®)
-De escolha nas crises de asma – Nebulização: mais fácil e
segura do que a parenteral e com a mesma eficácia;
-Início de ação: 1-5 min;
-Duração: 3-4h.
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Agonistas Beta 2 Adrenérgicos
Beta 2 de Longa Duração
-Salmeterol (Serevent® - Puff: 25ug Apresentação: Aerossol com
60 puffs; Dose média: 2 puff 12/12h)
-Formoterol (Fluir® - Puff: 12ug Apresentação: Aerossol com 50
puffs; Dose média: 1 puff 12/12h)
-Ação broncodilatadora e protetora contra broncoconstrição
por 12h ou mais;
-Interessante no tratamento de manutenção da asma;
-Ação sinérgica com os corticoides – uso combinado.
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Agonistas Beta 2 Adrenérgicos
Efeitos Colaterais
-Tremores – é o efeito colateral mais comum;
-Taquicardia e palpitações – estimulação cardíaca reflexa à
vasodilatação periférica e estímulo dos receptores B2 atriais;
-Hipocalemia – efeito direto sobre a captação de K+ na
musculatura esquelética;
-Desequilíbrio
ventilação-perfusão
(Hipoxemia)
–
broncodilatação pulmonar em áreas mal ventiladas (antes
vasoconstritas) – desvio de sangue para espaço morto.
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Agonistas Beta 2 Adrenérgicos
Efeitos Colaterais
-Os efeitos estão relacionados à dose administrada;
-Causados por ação em receptores extrapulmonares;
-Comuns nas administrações oral e parenteral... INCOMUNS
na inalatória.
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Agonistas Beta 2 Adrenérgicos
Outras apresentações...
-Aerolin Injetável® - Ampolas de 0,5mg/mL ou 500mcg/mL;
Para broncoespasmo grave (SC e IM: 500mcg – 8mcg/kg
4/4h / IV: 250mcg – 4mcg/kg lentamente; 3-20mcg/min)
-Aerolin comprimido / Xarope® - comprimidos de 2 e 4mg /
xarope de 2mg/5mL (> 12 anos e Adultos: 4mg 3-4x/dia; 6-12
anos: 2mg 3-4x/dia)
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Salbutamol
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Fenoterol
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Formoterol
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Corticoides Inalatórios
-Correspondem à terapia de manutenção de 1ª linha;
-Altera o prognóstica – modifica a história natural da doença:
Remodelamento brônquico;
1)Parte atua localmente nas vias respiratórias;
2)Parte é absorvida pelas vias respiratórias e superfície
alveolar;
3)Parte é depositada na orofaringe e absorvida pelo TGI –
metabolismo de 1ª passagem: metabolização hepática com
redução dos efeitos sistêmicos
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Corticoides Inalatórios
Mecanismo de Ação
-Age na transcrição gênica:
1) Modulação da síntese de citocinas;
2) Inibição do acúmulo de basófilos, eosinófilos e outros leucócitos
no tecido pulmonar;
3) Redução da permeabilidade vascular;
4) Potencialização dos efeitos dos Beta 2 agonistas;
5) Redução da produção de muco;
6) Controle da hiperreatividade brônquica
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Corticoides Inalatórios
Excelente efeito anti-inflamatório;
Não tem efeito sobre a musculatura lisa – pouco ação sobre
broncoconstrição...
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Corticoides Inalatórios
Potência dos Corticoides Inalatórios
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Corticoides Inalatórios
Como manejar as doses?
-O determinante mais importante da dosagem diária é o
julgamento clínico da resposta do paciente ao tratamento...
-Os efeitos benéficos podem ser percebido na 1ª semana de
uso;
-O uso contínuo dessas drogas em altas doses gera down
regulation dos receptores B2 (manejo difícil nas crises) e
favorece efeitos colaterais sistêmicos;
-Exemplo:
Budesonida
(Palmicort® Busonid®) Puff=200ug;
Apresentação: Aerossol com 100 puffs / Dose baixa: 1 puff 12/12h;
Dose média: 2 puffs 12/12h; Dose alta: 3 ou mais puffs 12/12h
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Corticoides Inalatórios
Efeitos adversos locais
-Candidíase Oral – minimizado com os espaçadores e lavagem
bucal;
-Disfonia – miopatia da musculatura laríngea (minimizada
com os espaçadores);
-Tosse e irritação da garganta – pode ocorrer pelo propelentes
dos aerossóis dosimetrados; não costuma ocorrer com os
inaladores de pó;
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Corticoides Inalatórios
Apresentações de CI + B2 de Longa Duração
-Foraseq® (Cápsulas de pó seco - 60 cápsulas de 12ug de
Formoterol + 60 cápsulas de 200 ou 400ug de budesonida);
-Alenia® (Cápsulas de Formoterol + Budesonida 6/100 ou
2/200);
-Seretide spray® (Salmeterol + Fluticasona 25/50 ou 25/125 ou
25/250)
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Corticoides Sistêmicos
-Usados na asma grave ou
refratária e nas crises;
-Uso no menor tempo e dose
possível;
-As
drogas
usualmente
empregadas são prednisona e
prednisolona;
-Uso
prolongado
esquema de retirada.
exige
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Metilxantinas
-As Metilxantinas são representadas por:
*Cafeína
*Teobromina
*Teofilina (combinada ao composto etilenodiamina forma a
aminofilina)
*Bamifilina (xantina mais moderna)
-São drogas bastante antigas utilizadas no tratamento da
asma;
-Baixo custo.
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Metilxantinas
*Mecanismo de Ação
-Promovem inibição das fosfodiesterases que hidrolisam AMPc
e GMPc
-Estimula função cardíaca;
-Relaxamento da musculatura lisa
-Imunomodulação e diminuição de atividade
inflamatória;
-Antagonistas dos receptores de adenosina
-Inibição do efeito broncoconstritor
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Metilxantinas
*Mecanismo de Ação
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Metilxantinas
*Mecanismo de Ação
-Discute-se o efeito broncodilatador das metilxantinas – efeito
menor do que os B2 agonistas;
-Grande ação IMUNOMODULADORA → Tratamento de
Manutenção;
Outros
Efeitos...
SNC: Estimulação cortical leve (alerta);
Coração: Ino e Cronotropismo;
TGI: Estimula secreções gástrica e intestinal;
Rins: Diuréticos débeis (FG e Reabsorção);
Músculo esquelético: Força diafragmática
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Apresentação e usos clínicos
-Teofilina é comercializada sob as formas de: Xarope,
comprimidos e cápsulas de liberação lenta → passos 3 e 4 do
tratamento de manutenção da Asma;
*Teofilina (Teolong xarope® 100mg/15mL Dose média: 15mL
8/8h)
*Teofililina de liberação lenta (200mg/cápsula Dose média: 200mg
12/12h)
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Apresentação e usos clínicos
-AMINOFILINA: 80%Teofilina + Etilenodiamina
*Aminofilina – comprimidos de 100mg e 200mg
*Aminofilina Injetável – ampolas de 240mg/10mL
Uso muito discutível nas crises de asma... Não recomendado no
Consenso Brasileiro e não presente no GINA 2015.
1-2 ampolas até 2x/dia
-BAMIFILINA: Menos tóxica do que a teofilina e não exerce
efeito estimulante no SNC; tem ½ vida mais longa – feita de
12/12h; preço elevado.
*Bamifilina (Bamifix® 600mg/dg Dose média: 600mg 12/12h)
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Farmacocinética e Segurança
Monitorar níveis séricos de teofilina e aminofilina: 10-20mg/mL
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Farmacocinética e Segurança
ATENÇÃO!!!
-Monitorar níveis séricos de teofilina e aminofilina: 1020mg/mL;
-Não recomendados em gestantes;
-O GINA 2015 recomenda a teofilina de liberação lenta apenas
para > 11 anos.
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Antagonistas dos Leucotrienos
-Drogas interessantes aprovadas para uso na terapia de
manutenção da asma e como adjuvantes na rinite alérgica;
-Baseiam-se no papel dos leucotrienos na fisiopatologia da
asma: efeito broncoconstritor; dano microvascular e
inflamação eosinofílica;
-São utilizadas como substitutas dos B2 agonistas e como
droga adicional aos CI na asma mal controlada.
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Antagonistas dos Leucotrienos
*Mecanismo de Ação
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Antagonistas dos Leucotrienos
*Usos Clínicos
Hipóteses osmótica e térmica
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Antagonistas dos Leucotrienos
*Usos Clínicos
-Monoterapia na Asma induzida pelo AAS/AINEs
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Antagonistas dos Leucotrienos
*Farmacocinética
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Antagonistas dos Leucotrienos
*Apresentação e doses
-Montelucaste
(Singulair®
10mg/comprimido
Dose
média:
10mg/dia);
-Zafirlucaste (Accolate® 20mg/comprimido Dose média: 20mg/dia);
-Zileuton (Zyflo XR® 1200mg/comprimido Dose média: 1200mg
2x/dia).
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Antagonistas dos Leucotrienos
*Segurança
-Poucos efeitos colaterais → bem tolerados;
-Há mais relatos de toxicidade hepática com o Zileuton → Os
antagonistas dos receptores são menos tóxicos;
-Associação com a síndrome de Churg-Strauss → Corticoides
mascarando a síndrome? - Associação discutível na literatura;
-Montelucaste: Uso em crianças < 6 meses e gestantes não
estabelecido
-Zafirlucaste e Zileuton: Uso em crianças < 5 anos e gestantes não
estabelecido
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Estabilizadores da Membrana de Mastócitos
-Representados por 2 medicamentos:
*Cromoglicato de sódio
*Nedocromil sódico
-São alternativas na terapia de manutenção da asma e no
tratamento da rinoconjuntivite alérgica;
-Menos eficazes no tratamento da asma do que os CI e os B2
agonistas;
-Utilizados na profilaxia de crises de asma antes da realização
de exercícios e antes da exposição à alérgenos → menos
eficazes do que B2 agonistas (1ª escolha).
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Estabilizadores da Membrana de Mastócitos
-Podem ser usados no tratamento da asma induzida pelo
exercício e pela aspirina/AINEs → eficácia menor do que os CI e
B2 agonistas e os antagonistas dos leucotrienos;
-Em nosso meio, apenas o Cromoglicato sódico está disponível;
-Embora possa ser utilizado para profilaxia de crises de asma,
NÃO trata crises de asma.
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Estabilizadores da Membrana de Mastócitos
*Mecanismo de Ação
-São inibidores da degranulação mastocitária pela
estabilização dos canais de cloreto da membrana dos
mastócitos...
-Os canais de cloreto abrem-se com a ativação
celular para a degranulação mastocitária
-As cromonas aumentam o limitar
de abertura
Há modesta ação sobre o tônus da musculatura lisa... SEM
ação nas crises agudas...
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Estabilizadores da Membrana de Mastócitos
*Mecanismo de Ação
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Estabilizadores da Membrana de Mastócitos
*Apresentação e formas de administração
-Cromoglicato sódico (Puff=5mg Aerossol com 112 puffs Dose
média: 2 puffs 6/6h
Nebulização – solução com 24 doses – cada dose com 20mg – 1
dose 6/6h)
-Rilan 2% ou 4% nasal® (2-4 doses por dia)
-Intal 2% ou 4% nasal®
-Maxicrom® 2 ou 4% colírio
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Estabilizadores da Membrana de Mastócitos
*Segurança
-São mais comuns os sintomas locais, como irritação faríngea,
tosse e sensação de boca seca;
-Efeitos adversos raros são graves (dermatite, miosite);
-A baixa toxicidade justifica seu uso seguro nas crianças;
-Seu uso no tratamento da asma é limitado – uso mais
importante nasal e ocular.
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Anticorpos Monoclonais
-Omalizumabe (Xolair®);
-Anticorpo monoclonal que neutraliza
impedindo a ligação desses nos receptores;
IgE
circulante,
-Uso em > 12 anos com asma alérgica de difícil controle;
-Uso SC;
-Reduz as crises agudas e a dose de corticoide sistêmico
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Anticorpos Monoclonais
Dose e frequência de aplicação
são estabelecidos de acordo
com os níveis de IgE...
Abordagem às crises
Os corticoides sistêmicos devem ser mantidos por 7-10 dias – usar prednisona (VO)
ou metilprednisolona ou equivalente com dose de 1-2mg/kg/dia – máx: 60mg
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Crise Aguda de Asma...
1) Nebulização com: SF 0,9% 3-5mL + Salbutamol 2,5mg 10
gotas + Ipratrópio 250ug (20 gotas)
Crianças: NBZ com: SF 0,9% 3-5mL + Salbutamol 2,5mg (1
gota/3kg) + (Associe Ipratrópio 20 gotas, se grave)
2) O2 6L/min
3) Prednisona 1-2mg/kg/dia (máx: 60mg/dia) por 7-10 dias
4) Se grave, metilprednisolona ou equivalente por IV.
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Anticolinérgicos / Antagonistas muscarínicos
-Representados por:
*Brometo de ipratrópio
*Tiotrópio
Mecanismo de ação
-Inibem competitivamente o efeito da Ach nos receptores
muscarínicos
-Relaxamento da musculatura brônquica (Tônus
parassimpático);
-Diminuição da secreção brônquica
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Anticolinérgicos / Antagonistas muscarínicos
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Anticolinérgicos / Antagonistas muscarínicos
*Usos Clínicos
-São drogas menos eficazes e que demoram mais para agir
(30-60min) na promoção de broncodilatação em comparação
aos B2 agonistas;
-Podem ser adicionadas de forma adjuvante nas crises
moderadas-graves de asma ou pouco responsivas à
terapêutica inicial;
-Tratamento de escolha nos pacientes com broncoespasmo
por Betabloqueadores;
-Eficácia discutida no tratamento de manutenção da asma.
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-USO EXTREMAMENTE INTERESSSANTE NO DPOC!
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Anticolinérgicos / Antagonistas muscarínicos
*Apresentação
-BROMETO DE IPRATRÓPIO (Atrovent® NBZ Dose média=
250ug = 20gotas / MDI (puff= 20ug) Dose média= 3 puffs) –
Anticolinérgico de curta ação
-TIOTRÓPIO (Spiriva® 18mcg em cada cápsula – Inalar 1
cápsula 1x/dia) – Anticolinérgico de longa ação
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Tratamento da Descompensação do DPOC
1) Alteração do padrão do escarro?
2) Uso de ATB
3) Broncodilatadores: NBZ com SF 0,9% 3-5mL + Salbutamol
2,5mg 10-20 gotas + Ipratrópio 20-40 gotas 6/6h ou 4/4h
4) Prednisona 40mg/dia por 3-5 dias, seguidos de 20mg/dia
por mais 3-5 dias
5) Se grave, use metilprednisolona ou equivalente por IV
6) O2 2-3L/min (SatO2 entre 88-92%)
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Anticolinérgicos / Antagonistas muscarínicos
*Efeitos adversos
-Boca seca;
-Retenção urinária;
-Precipitação de glaucoma;
-Broncoespasmo paradoxal;
-Gosto amargo na boca.
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Sulfato de Magnésio
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Bibliografia
-1. Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas
da Terapêutica. 10ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill;
2. Katzung, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 10ª ed. Rio de
Janeiro: Artmed/McGraw-Hill, 2010;
3. Rang, H.P., Dale, M.M., Ritter, J.M., Flower, R.J., Henderson,
G. Farmacologia. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.