Farmacologia da Asma e do DPOC
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Farmacologia da Asma Prof. Luiz Antônio Ranzeiro Bragança Denis Rangel Monitor de Farmacologia Niterói, RJ – Janeiro de 2017 Denis Rangel – Farmacologia da Asma Introdução -A asma é uma das doenças crônicas mais comuns do mundo; -Prevalência estimada em 300 milhões; -Uma das principais causas de absenteísmo no trabalho e na escola; -Nos países desenvolvidos 1-2% do orçamento total em saúde são gastos com a asma; -O número de óbitos pela doença vem decaindo – No Brasil: 1,52 óbitos para cada 100.000 habitantes. -O número mundial de casos de asma vem aumentando nas últimas década – em decorrência da urbanização. Denis Rangel – Farmacologia da Asma Denis Rangel – Farmacologia da Asma Internações por Asma no Brasil Denis Rangel – Farmacologia da Asma Características fisiopatológicas da Asma -A asma é uma doença inflamatória crônica caracterizada pela hiper-responsividade das vias aéreas inferiores e por limitação variável ao fluxo aéreo (seja espontaneamente ou com tratamento); -O principal fator de risco é a atopia – associação com outras doenças alérgicas; -Pode ser, etiologicamente, classificada em: alérgica; não alérgica; criptogênica; induzida por aspirina/AINES e pelo exercício. Denis Rangel – Farmacologia da Asma Características fisiopatológicas da Asma Há um desequilíbrio entre resposta Th1 e resposta Th2 na Asma... Denis Rangel – Farmacologia da Asma Rápido Comentário: Critérios diagnósticos de Asma 1) Prova Broncodilatadora Positiva: Espirometria com aumento absoluto de VEF1,0 > ou igual a 200mL e > ou igual a 12% do valor pré-broncodilatação OU > ou igual a 200mL e > ou igual a 7% do valor previsto; 2) Teste Provocativo (com agentes broncoconstritores) com queda > 20% do VEF1,0; 3) Pico de Fluxo Expiratório (PFE) > ou igual a 20% após inalação de um broncodilatador. Denis Rangel – Farmacologia da Asma Rápido Comentário: Critérios diagnósticos de Asma Denis Rangel – Farmacologia da Asma Terapia de Manutenção da Asma e sua Farmacologia Classes Utilizadas -Agonistas Beta 2 adrenérgicos de curta duração; -Agonistas Beta 2 adrenérgicos de longa duração; -Corticoides Inalatórios e Sistêmicos; -Xantinas; -Estabilizadores de Membrana de Mastócitos; -Antagonistas de Leucotrienos; -Anticorpos Monoclonais Denis Rangel – Farmacologia da Asma Estratégias para Administração de drogas Inalatórias -Drogas de Uso Inalatório: *Beta 2 Agonistas de Curta e Longa Duração; *Corticoides Inalatórios; *Anticolinérgicos (Ipratrópio e Tiotrópio) *Estabilizadores de Membrana de Mastócitos (Cromoglicato de sódio e Nedocromil sódico). -Estratégias: *Nebulização *Jato de aerossol com dose fixa ou dosimetrada (MDI – metered dose inhaling); *Inalação de pó seco (DPI – dry powder inhaling). Denis Rangel – Farmacologia da Asma Estratégias para Administração de drogas Inalatórias Nebulização -Utilizado para a administração de B2 de Curta duração e Anticolinérgicos (Brometo de Ipratrópio); -O aparelho produz gotas de 5-15um, atingindo as vias aéreas inferiores; -Com o tempo os nebulizadores perdem sua eficácia – tamanho das gotas inadequadas; -Excelente método em situações de incapacidade de coordenar a administração de medicamentos inalatórios: crianças < 5 anos, idosos, crise de asma. Denis Rangel – Farmacologia da Asma Estratégias para Administração de drogas Inalatórias Nebulização -Use 3-5mL de SF0,9% - Risco de diluição do medicamento; -NÃO usar Soro glicosado ou água destilada – risco de broncoespasmo grave/ alterações da medicação. Denis Rangel – Farmacologia da Asma Estratégias para Administração de drogas Inalatórias Nebulização -Tempo de NBZ: a maioria da dose nebulizada é fornecida durante os primeiros 5 minutos – pouco benefício com tempo prolongado; -Atente para a distância da máscara : < 2cm é o ideal! -Há 2 tipos de nebulizadores: 1) De Jato – Mais baratos e grande eficácia clínica; utilizam um jato de ar comprimido ou O2 para produzir a dispersão das partículas; 2)Ultrassônicos – Produzem partículas maiores, que se depositam na orofaringe e estimulam a tosse; utilizado na fisioterapia respiratória para promover expectoração. Denis Rangel – Farmacologia da Asma Estratégias para Administração de drogas Inalatórias Aerossol Dosimetrado – MDI/ Nebulímetro -Dispositivos capazes de expelir doses fixas do fármaco – jato de aerossol (puff); -A otimização da inalação pode ser feita com a câmara espaçadora – aumenta a concentração do aerossol; -Como usar? Denis Rangel – Farmacologia da Asma Estratégias para Administração de drogas Inalatórias Aerossol Dosimetrado – MDI/ Nebulímetro Denis Rangel – Farmacologia da Asma Estratégias para Administração de drogas Inalatórias Inalador de Pó seco – DPI (Turbohaler, Aerolizer, Diskus, Pulvinal) -O medicamento está na forma de pó; -Não utiliza propelentes. Denis Rangel – Farmacologia da Asma Estratégias para Administração de drogas Inalatórias Aerossol Dosimetrado – MDI/ Nebulímetro Denis Rangel – Farmacologia da Asma Estratégias para Administração de drogas Inalatórias Denis Rangel – Farmacologia da Asma Agonistas Beta 2 Adrenérgicos -Os fármacos simpaticomiméticos apresentam várias ações farmacológicas interessantes para o tratamento da asma: 1) Relaxam a musculatura lisa das vias respiratórias; 2) Inibem a liberação de mediadores broncoconstritores pelos mastócitos; 3) Aumentam o transporte mucociliar. -Drogas como Adrenalina, Isoproterenol e efedrina podem ser utilizadas para o tratamento da asma, entretanto agem de forma intensa sobre outros receptores, além dos B2. Denis Rangel – Farmacologia da Asma Agonistas Beta 2 Adrenérgicos Mecanismo de Ação No músculo liso brônquico... -Atuam nos receptores B2 acoplados à proteína G, estimulando a Adenilato ciclase a formar AMPc ---> Diminuição do tônus muscular; -Aumentam condutância de K+ ---> Hiperpolarização e relaxamento muscular; Nos mastócitos, basófilos, eosinófilos, neutrófilos e linfócitos... -Aumento de AMPc ---> Reduz liberação de citocinas ---> Efeito rapidamente dessensibilizado: ação apenas na inflamação aguda Denis Rangel – Farmacologia da Asma Agonistas Beta 2 Adrenérgicos Mecanismo de Ação Denis Rangel – Farmacologia da Asma Agonistas Beta 2 Adrenérgicos Beta 2 de Curta Duração -Terbutalina (Sulfato de Terbutalina; Bricanyl®) -Fenoterol (Bromidrato de Fenoterol; Berotec®) -Salbutamol (Sulfato de Salbutamol; Aerolin®) -São os broncodilatadores mais eficazes e mais utilizados na asma; -Convenientes, uso fácil, início rápido e sem muitos efeitos colaterais sistêmicos; -Eficazes na proteção contra desafios como: exercício, ar frio e alérgenos. Denis Rangel – Farmacologia da Asma Agonistas Beta 2 Adrenérgicos Beta 2 de Curta Duração -Terbutalina (Sulfato de Terbutalina; Bricanyl®) -Fenoterol (Bromidrato de Fenoterol; Berotec®) -Salbutamol (Sulfato de Salbutamol; Aerolin®) -De escolha nas crises de asma – Nebulização: mais fácil e segura do que a parenteral e com a mesma eficácia; -Início de ação: 1-5 min; -Duração: 3-4h. Denis Rangel – Farmacologia da Asma Agonistas Beta 2 Adrenérgicos Beta 2 de Longa Duração -Salmeterol (Serevent® - Puff: 25ug Apresentação: Aerossol com 60 puffs; Dose média: 2 puff 12/12h) -Formoterol (Fluir® - Puff: 12ug Apresentação: Aerossol com 50 puffs; Dose média: 1 puff 12/12h) -Ação broncodilatadora e protetora contra broncoconstrição por 12h ou mais; -Interessante no tratamento de manutenção da asma; -Ação sinérgica com os corticoides – uso combinado. Denis Rangel – Farmacologia da Asma Agonistas Beta 2 Adrenérgicos Efeitos Colaterais -Tremores – é o efeito colateral mais comum; -Taquicardia e palpitações – estimulação cardíaca reflexa à vasodilatação periférica e estímulo dos receptores B2 atriais; -Hipocalemia – efeito direto sobre a captação de K+ na musculatura esquelética; -Desequilíbrio ventilação-perfusão (Hipoxemia) – broncodilatação pulmonar em áreas mal ventiladas (antes vasoconstritas) – desvio de sangue para espaço morto. Denis Rangel – Farmacologia da Asma Agonistas Beta 2 Adrenérgicos Efeitos Colaterais -Os efeitos estão relacionados à dose administrada; -Causados por ação em receptores extrapulmonares; -Comuns nas administrações oral e parenteral... INCOMUNS na inalatória. Denis Rangel – Farmacologia da Asma Agonistas Beta 2 Adrenérgicos Outras apresentações... -Aerolin Injetável® - Ampolas de 0,5mg/mL ou 500mcg/mL; Para broncoespasmo grave (SC e IM: 500mcg – 8mcg/kg 4/4h / IV: 250mcg – 4mcg/kg lentamente; 3-20mcg/min) -Aerolin comprimido / Xarope® - comprimidos de 2 e 4mg / xarope de 2mg/5mL (> 12 anos e Adultos: 4mg 3-4x/dia; 6-12 anos: 2mg 3-4x/dia) Denis Rangel – Farmacologia da Asma Salbutamol Denis Rangel – Farmacologia da Asma Fenoterol Denis Rangel – Farmacologia da Asma Formoterol Denis Rangel – Farmacologia da Asma Corticoides Inalatórios -Correspondem à terapia de manutenção de 1ª linha; -Altera o prognóstica – modifica a história natural da doença: Remodelamento brônquico; 1)Parte atua localmente nas vias respiratórias; 2)Parte é absorvida pelas vias respiratórias e superfície alveolar; 3)Parte é depositada na orofaringe e absorvida pelo TGI – metabolismo de 1ª passagem: metabolização hepática com redução dos efeitos sistêmicos Denis Rangel – Farmacologia da Asma Corticoides Inalatórios Mecanismo de Ação -Age na transcrição gênica: 1) Modulação da síntese de citocinas; 2) Inibição do acúmulo de basófilos, eosinófilos e outros leucócitos no tecido pulmonar; 3) Redução da permeabilidade vascular; 4) Potencialização dos efeitos dos Beta 2 agonistas; 5) Redução da produção de muco; 6) Controle da hiperreatividade brônquica Denis Rangel – Farmacologia da Asma Corticoides Inalatórios Excelente efeito anti-inflamatório; Não tem efeito sobre a musculatura lisa – pouco ação sobre broncoconstrição... Denis Rangel – Farmacologia da Asma Corticoides Inalatórios Potência dos Corticoides Inalatórios Denis Rangel – Farmacologia da Asma Corticoides Inalatórios Como manejar as doses? -O determinante mais importante da dosagem diária é o julgamento clínico da resposta do paciente ao tratamento... -Os efeitos benéficos podem ser percebido na 1ª semana de uso; -O uso contínuo dessas drogas em altas doses gera down regulation dos receptores B2 (manejo difícil nas crises) e favorece efeitos colaterais sistêmicos; -Exemplo: Budesonida (Palmicort® Busonid®) Puff=200ug; Apresentação: Aerossol com 100 puffs / Dose baixa: 1 puff 12/12h; Dose média: 2 puffs 12/12h; Dose alta: 3 ou mais puffs 12/12h Denis Rangel – Farmacologia da Asma Corticoides Inalatórios Efeitos adversos locais -Candidíase Oral – minimizado com os espaçadores e lavagem bucal; -Disfonia – miopatia da musculatura laríngea (minimizada com os espaçadores); -Tosse e irritação da garganta – pode ocorrer pelo propelentes dos aerossóis dosimetrados; não costuma ocorrer com os inaladores de pó; Denis Rangel – Farmacologia da Asma Corticoides Inalatórios Apresentações de CI + B2 de Longa Duração -Foraseq® (Cápsulas de pó seco - 60 cápsulas de 12ug de Formoterol + 60 cápsulas de 200 ou 400ug de budesonida); -Alenia® (Cápsulas de Formoterol + Budesonida 6/100 ou 2/200); -Seretide spray® (Salmeterol + Fluticasona 25/50 ou 25/125 ou 25/250) Denis Rangel – Farmacologia da Asma Corticoides Sistêmicos -Usados na asma grave ou refratária e nas crises; -Uso no menor tempo e dose possível; -As drogas usualmente empregadas são prednisona e prednisolona; -Uso prolongado esquema de retirada. exige Denis Rangel – Farmacologia da Asma Denis Rangel – Farmacologia da Asma Denis Rangel – Farmacologia da Asma Metilxantinas -As Metilxantinas são representadas por: *Cafeína *Teobromina *Teofilina (combinada ao composto etilenodiamina forma a aminofilina) *Bamifilina (xantina mais moderna) -São drogas bastante antigas utilizadas no tratamento da asma; -Baixo custo. Denis Rangel – Farmacologia da Asma Metilxantinas *Mecanismo de Ação -Promovem inibição das fosfodiesterases que hidrolisam AMPc e GMPc -Estimula função cardíaca; -Relaxamento da musculatura lisa -Imunomodulação e diminuição de atividade inflamatória; -Antagonistas dos receptores de adenosina -Inibição do efeito broncoconstritor Denis Rangel – Farmacologia da Asma Metilxantinas *Mecanismo de Ação Denis Rangel – Farmacologia da Asma Metilxantinas *Mecanismo de Ação -Discute-se o efeito broncodilatador das metilxantinas – efeito menor do que os B2 agonistas; -Grande ação IMUNOMODULADORA → Tratamento de Manutenção; Outros Efeitos... SNC: Estimulação cortical leve (alerta); Coração: Ino e Cronotropismo; TGI: Estimula secreções gástrica e intestinal; Rins: Diuréticos débeis (FG e Reabsorção); Músculo esquelético: Força diafragmática Denis Rangel – Farmacologia da Asma Apresentação e usos clínicos -Teofilina é comercializada sob as formas de: Xarope, comprimidos e cápsulas de liberação lenta → passos 3 e 4 do tratamento de manutenção da Asma; *Teofilina (Teolong xarope® 100mg/15mL Dose média: 15mL 8/8h) *Teofililina de liberação lenta (200mg/cápsula Dose média: 200mg 12/12h) Denis Rangel – Farmacologia da Asma Apresentação e usos clínicos -AMINOFILINA: 80%Teofilina + Etilenodiamina *Aminofilina – comprimidos de 100mg e 200mg *Aminofilina Injetável – ampolas de 240mg/10mL Uso muito discutível nas crises de asma... Não recomendado no Consenso Brasileiro e não presente no GINA 2015. 1-2 ampolas até 2x/dia -BAMIFILINA: Menos tóxica do que a teofilina e não exerce efeito estimulante no SNC; tem ½ vida mais longa – feita de 12/12h; preço elevado. *Bamifilina (Bamifix® 600mg/dg Dose média: 600mg 12/12h) Denis Rangel – Farmacologia da Asma Farmacocinética e Segurança Monitorar níveis séricos de teofilina e aminofilina: 10-20mg/mL Denis Rangel – Farmacologia da Asma Farmacocinética e Segurança ATENÇÃO!!! -Monitorar níveis séricos de teofilina e aminofilina: 1020mg/mL; -Não recomendados em gestantes; -O GINA 2015 recomenda a teofilina de liberação lenta apenas para > 11 anos. Denis Rangel – Farmacologia da Asma Denis Rangel – Farmacologia da Asma Antagonistas dos Leucotrienos -Drogas interessantes aprovadas para uso na terapia de manutenção da asma e como adjuvantes na rinite alérgica; -Baseiam-se no papel dos leucotrienos na fisiopatologia da asma: efeito broncoconstritor; dano microvascular e inflamação eosinofílica; -São utilizadas como substitutas dos B2 agonistas e como droga adicional aos CI na asma mal controlada. Denis Rangel – Farmacologia da Asma Antagonistas dos Leucotrienos *Mecanismo de Ação Denis Rangel – Farmacologia da Asma Antagonistas dos Leucotrienos *Usos Clínicos Hipóteses osmótica e térmica Denis Rangel – Farmacologia da Asma Antagonistas dos Leucotrienos *Usos Clínicos -Monoterapia na Asma induzida pelo AAS/AINEs Denis Rangel – Farmacologia da Asma Antagonistas dos Leucotrienos *Farmacocinética Denis Rangel – Farmacologia da Asma Antagonistas dos Leucotrienos *Apresentação e doses -Montelucaste (Singulair® 10mg/comprimido Dose média: 10mg/dia); -Zafirlucaste (Accolate® 20mg/comprimido Dose média: 20mg/dia); -Zileuton (Zyflo XR® 1200mg/comprimido Dose média: 1200mg 2x/dia). Denis Rangel – Farmacologia da Asma Antagonistas dos Leucotrienos *Segurança -Poucos efeitos colaterais → bem tolerados; -Há mais relatos de toxicidade hepática com o Zileuton → Os antagonistas dos receptores são menos tóxicos; -Associação com a síndrome de Churg-Strauss → Corticoides mascarando a síndrome? - Associação discutível na literatura; -Montelucaste: Uso em crianças < 6 meses e gestantes não estabelecido -Zafirlucaste e Zileuton: Uso em crianças < 5 anos e gestantes não estabelecido Denis Rangel – Farmacologia da Asma Denis Rangel – Farmacologia da Asma Estabilizadores da Membrana de Mastócitos -Representados por 2 medicamentos: *Cromoglicato de sódio *Nedocromil sódico -São alternativas na terapia de manutenção da asma e no tratamento da rinoconjuntivite alérgica; -Menos eficazes no tratamento da asma do que os CI e os B2 agonistas; -Utilizados na profilaxia de crises de asma antes da realização de exercícios e antes da exposição à alérgenos → menos eficazes do que B2 agonistas (1ª escolha). Denis Rangel – Farmacologia da Asma Estabilizadores da Membrana de Mastócitos -Podem ser usados no tratamento da asma induzida pelo exercício e pela aspirina/AINEs → eficácia menor do que os CI e B2 agonistas e os antagonistas dos leucotrienos; -Em nosso meio, apenas o Cromoglicato sódico está disponível; -Embora possa ser utilizado para profilaxia de crises de asma, NÃO trata crises de asma. Denis Rangel – Farmacologia da Asma Estabilizadores da Membrana de Mastócitos *Mecanismo de Ação -São inibidores da degranulação mastocitária pela estabilização dos canais de cloreto da membrana dos mastócitos... -Os canais de cloreto abrem-se com a ativação celular para a degranulação mastocitária -As cromonas aumentam o limitar de abertura Há modesta ação sobre o tônus da musculatura lisa... SEM ação nas crises agudas... Denis Rangel – Farmacologia da Asma Estabilizadores da Membrana de Mastócitos *Mecanismo de Ação Denis Rangel – Farmacologia da Asma Estabilizadores da Membrana de Mastócitos *Apresentação e formas de administração -Cromoglicato sódico (Puff=5mg Aerossol com 112 puffs Dose média: 2 puffs 6/6h Nebulização – solução com 24 doses – cada dose com 20mg – 1 dose 6/6h) -Rilan 2% ou 4% nasal® (2-4 doses por dia) -Intal 2% ou 4% nasal® -Maxicrom® 2 ou 4% colírio Denis Rangel – Farmacologia da Asma Estabilizadores da Membrana de Mastócitos *Segurança -São mais comuns os sintomas locais, como irritação faríngea, tosse e sensação de boca seca; -Efeitos adversos raros são graves (dermatite, miosite); -A baixa toxicidade justifica seu uso seguro nas crianças; -Seu uso no tratamento da asma é limitado – uso mais importante nasal e ocular. Denis Rangel – Farmacologia da Asma Denis Rangel – Farmacologia da Asma Anticorpos Monoclonais -Omalizumabe (Xolair®); -Anticorpo monoclonal que neutraliza impedindo a ligação desses nos receptores; IgE circulante, -Uso em > 12 anos com asma alérgica de difícil controle; -Uso SC; -Reduz as crises agudas e a dose de corticoide sistêmico Denis Rangel – Farmacologia da Asma Anticorpos Monoclonais Dose e frequência de aplicação são estabelecidos de acordo com os níveis de IgE... Abordagem às crises Os corticoides sistêmicos devem ser mantidos por 7-10 dias – usar prednisona (VO) ou metilprednisolona ou equivalente com dose de 1-2mg/kg/dia – máx: 60mg Denis Rangel – Farmacologia da Asma Crise Aguda de Asma... 1) Nebulização com: SF 0,9% 3-5mL + Salbutamol 2,5mg 10 gotas + Ipratrópio 250ug (20 gotas) Crianças: NBZ com: SF 0,9% 3-5mL + Salbutamol 2,5mg (1 gota/3kg) + (Associe Ipratrópio 20 gotas, se grave) 2) O2 6L/min 3) Prednisona 1-2mg/kg/dia (máx: 60mg/dia) por 7-10 dias 4) Se grave, metilprednisolona ou equivalente por IV. Denis Rangel – Farmacologia da Asma Anticolinérgicos / Antagonistas muscarínicos -Representados por: *Brometo de ipratrópio *Tiotrópio Mecanismo de ação -Inibem competitivamente o efeito da Ach nos receptores muscarínicos -Relaxamento da musculatura brônquica (Tônus parassimpático); -Diminuição da secreção brônquica Denis Rangel – Farmacologia da Asma Anticolinérgicos / Antagonistas muscarínicos Denis Rangel – Farmacologia da Asma Anticolinérgicos / Antagonistas muscarínicos *Usos Clínicos -São drogas menos eficazes e que demoram mais para agir (30-60min) na promoção de broncodilatação em comparação aos B2 agonistas; -Podem ser adicionadas de forma adjuvante nas crises moderadas-graves de asma ou pouco responsivas à terapêutica inicial; -Tratamento de escolha nos pacientes com broncoespasmo por Betabloqueadores; -Eficácia discutida no tratamento de manutenção da asma. Denis Rangel – Farmacologia da Asma -USO EXTREMAMENTE INTERESSSANTE NO DPOC! Denis Rangel – Farmacologia da Asma Denis Rangel – Farmacologia da Asma Denis Rangel – Farmacologia da Asma Anticolinérgicos / Antagonistas muscarínicos *Apresentação -BROMETO DE IPRATRÓPIO (Atrovent® NBZ Dose média= 250ug = 20gotas / MDI (puff= 20ug) Dose média= 3 puffs) – Anticolinérgico de curta ação -TIOTRÓPIO (Spiriva® 18mcg em cada cápsula – Inalar 1 cápsula 1x/dia) – Anticolinérgico de longa ação Denis Rangel – Farmacologia da Asma Tratamento da Descompensação do DPOC 1) Alteração do padrão do escarro? 2) Uso de ATB 3) Broncodilatadores: NBZ com SF 0,9% 3-5mL + Salbutamol 2,5mg 10-20 gotas + Ipratrópio 20-40 gotas 6/6h ou 4/4h 4) Prednisona 40mg/dia por 3-5 dias, seguidos de 20mg/dia por mais 3-5 dias 5) Se grave, use metilprednisolona ou equivalente por IV 6) O2 2-3L/min (SatO2 entre 88-92%) Denis Rangel – Farmacologia da Asma Anticolinérgicos / Antagonistas muscarínicos *Efeitos adversos -Boca seca; -Retenção urinária; -Precipitação de glaucoma; -Broncoespasmo paradoxal; -Gosto amargo na boca. Denis Rangel – Farmacologia da Asma Denis Rangel – Farmacologia da Asma Sulfato de Magnésio Denis Rangel – Farmacologia da Asma Bibliografia -1. Brunton, L.L. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 10ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill; 2. Katzung, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 10ª ed. Rio de Janeiro: Artmed/McGraw-Hill, 2010; 3. Rang, H.P., Dale, M.M., Ritter, J.M., Flower, R.J., Henderson, G. Farmacologia. 7ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.
