Perfil de resistência antimicrobiana de pseudomonas aeruginosa

PERFIL DE RESISTÊNCIA ANTIMICROBIANA DE PSEUDOMONAS AERUGINOSA ISOLADAS DE
FEZES DE PACIENTES INFECTADOS PELO VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA
Antimicrobial resistance profile of pseudomonas aeruginosa isolated in
feces of patients infected with human immunodeficiency virus
Cintya de Oliveira Souza1, Danusa Martins Dias2, Carlos César da Silva
Barbosa2, Simone Nahum Rodrigues3, Patrícia Shiori Yoshida4
RESUMO
Pseudomonas aeruginosa é uma bactéria oportunista em indivíduos imunodeprimidos.
A ocorrência de infecção periretal e enterocolite necrotizante por esse
microrganismo tem sido relatada em pacientes imunocomprometidos que fazem
uso freqüente de antimicrobianos. Com o intuito de avaliar a resistência aos
antimicrobianos de Pseudomonas aeruginosa isoladas das fezes de pacientes infectados
pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) internados e atendidos em
ambulatório, 64 amostras de P. aeruginosa foram testadas pelo método de difusão
em sistema de disco. Dentre as 64 amostras de P. aeruginosa, 73% (47/64)
apresentaram sensibilidade a todos os antimicrobianos testados. Algumas amostras
apresentaram resistência, principalmente, para gentamicina/CN (20%),
amicacina/AK (14%), cefoperazona/CFP (11%) e piperacilina/PRL (9%). Foram
identificados onze modelos de resistência, sendo que todos os modelos multidrogaresistentes foram identificados em amostras isoladas de pacientes hospitalizados.
A prevalência dos modelos de resistência em amostras de origem hospitalar
demonstra que os pacientes hospitalizados estão mais expostos ao risco de infecções
secundárias por amostras multirresistentes, além de colaborar com a disseminação
da mesma no ambiente hospitalar.
PALAVRAS-CHAVE
Pseudomonas aeruginosa, fezes, resistência bacteriana a antibióticos, HIV
ABSTRACT
Pseudomonas aeruginosa is an opportunistic bacterium that has immunocompromised
individuals as its main target. The occurrence of perirectal infection and necrotizing
enterocolitis by this microorganism has been reported in immunocompromised
people under antibiotic treatment. In order to evaluate Pseudomonas aeruginosa
antimicrobial resistance profile isolated in feces from both in- and outpatients
1
Mestre em Biologia de Agentes Infecciosos e Parasitários. Consultura do Instituto Evandro Chagas/
MS-SVS; End. Tv. Mauriti Vila Carmem, casa 1 - Bairro: Pedreira - Belém - PA - CEP: 66.080-650
E-mail: [email protected]
2
Graduando(a) do curso de Farmácia-bioquímica - Universidade Federal do Pará.
3
Farmacêutica bioquímica.
4
Farmacêutica bioquímica. Estagiária do Instituto Evandro Chagas.
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infected by HIV, sixty-four strains of P. aeruginosa were tested by the standard disk
diffusion method. Among all the P. aeruginosa strains, 73% (47/64) were sensitive
to all antimicrobial agents tested. Some strains were resistant, mainly to
Gentamicin/CN (20%), Amicacin/AK (14%), Cefoperazon/CFP, (11%) and
Piperacilin/PRL (9%). Eleven patterns of resistance were identified among the
strains but multidrug resistance was identified only among strains isolated from
inpatients. The prevailing patterns of resistance in strains isolated from hospital
source, shows that hospitalized patients are much more exposed to secondary
infections by multiresistant strains, besides being a means of contamination in
hospital environment.
KEY WORD
Pseudomonas aeruginosa, feces, Drug Resistance, Bacterial, HIV
1. INTRODUÇÃO
A Pseudomonas aeruginosa é um bacilo gram-negativo não fermentador pertencente à família Pseudomonadaceae. É uma bactéria que sobrevive sob condições
nutricionais mínimas e tolera grandes variações de temperatura, sendo encontrada
com freqüência em ambientes naturais (solo, plantas, frutas e vegetais) e hospitalares
(água, desinfetantes, equipamentos e utensílios). Faz parte da microbiota do
intestino e da pele humana, porém comporta-se como patógeno oportunista em
indivíduos imunocomprometidos (Palleroni et al., 1973; Koneman, 2001; Gales et al.,
2001; Trautmann et al., 2001; Santucci et al., 2003).
Sua ampla distribuição no ambiente hospitalar e resistência intrínseca a vários
grupos de antimicrobianos fazem da P. aeruginosa uma importante causa de infecções
nosocomiais (Jarvis & Martone, 1992; Pollack, 1998; Fernandes et al., 2000); sendo
isolada com freqüência em pacientes com ventilação mecânica em UTI
(David, 1998), pneumonia nosocomial (Dubois et al., 2001), bacteriemias, infecções
pós-cirúrgicas (Goméz et al., 2002) e do trato urinário (Bail et al., 2006). Essas
infecções ocorrem por meio da transmissão direta entre pacientes, pelo contato
com a equipe médica, por objetos inanimados que podem servir como reservatórios
ou vetores e por meio da própria microbiota normal do paciente após colonização
(auto-infecção) (Emori & Gaynes, 1993).
As pneumonias, infecções urinárias e as septicemias são as infecções mais
freqüentes causadas por Pseudomonas spp em pacientes com SIDA/Aids, tanto em
infecções nosocomiais como comunitárias (Manfredi et al., 2000). Manifestações
não usuais têm sido descritas, incluindo otite externa maligna (Mendelson et al.,
1994) e ectima gangrenoso (Levin & Arruda, 1996). Os fatores predisponentes
para a infecção por P. aeruginosa em pacientes HIV-positivo são: doença avançada
com baixa contagem de linfócitos CD4+, história de múltiplas infecções oportunistas,
uso prolongado de anti-retrovirais, internação hospitalar recente, uso de cateter
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venoso central (Levin & Arruda, 1996), tempo prolongado de internação e uso
de antimicrobianos (Manfredi et al., 2000; Sorvillo et al., 2001).
P. aeruginosa é naturalmente resistente aos antimicrobianos largamente utilizados
na prática médica por meio da baixa permeabilidade de sua membrana externa,
produção de betalactamases cromossômicas e sistema de expulsão ativo (López et al.,
2002, Loureiro et al., 2002). Portanto, drogas específicas conhecidas como antipseudomonas são utilizadas no tratamento destas infecções. Porém, de acordo
com o CLSI (2004), para que essas drogas de eleição sejam indicadas ao tratamento, é necessária a realização de testes de sensibilidade antimicrobiana, pois o
crescente aumento dos casos de infecções hospitalares e conseqüente utilização
indiscriminada de antimicrobianos ocasionaram a seleção de variantes resistentes
às drogas de escolha para o tratamento das infecções causadas por P. aeruginosa.
Diante do quadro em que as Pseudomonas são encontradas na microbiota
intestinal e os pacientes com Aids apresentam sobrevida cada vez mais longa
após a HAART (Highly Active Anti-retroviral Therapy), com freqüentes internações
hospitalares e uso de antimicrobianos para profilaxia ou tratamento de infecções
oportunistas, a associação destes dois fenômenos (uso de antibimicrobianos
e hospitalização) poderia influenciar o perfil de resistência antimicrobiana
destes patógenos presentes nas fezes destes pacientes e causar infecções com
maior dificuldade de tratamento ou mesmo ser fonte de disseminação no
ambiente hospitalar. O conhecimento da resistência antimicrobiana de
Pseudomonas aeruginosa isoladas de fezes esclarecerá se esse risco pode ser real e
contribuirá para maior atenção no manejo desses pacientes durante as condutas
e procedimentos médicos.
Este trabalho avalia o perfil de resistência antimicrobiana de Pseudomonas
aeruginosa isoladas de fezes de pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência
humana – HIV internados e atendidos em ambulatórios.
2. MATERIAIS E MÉTODOS
2.1. AMOSTRAS
Foram avaliadas 64 amostras de Pseudomonas aeruginosa isoladas a partir das
fezes de pacientes infectados pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). As
amostras foram isoladas de 23 dos 156 (14,7%) pacientes pesquisados e identificadas
na Seção de Bacteriologia e Micologia do Instituto Evandro Chagas por métodos
convencionais de cultivo e identificação automatizada (Mini-Api 32E/bioMérieux),
no período de fevereiro de 2001 a junho de 2002.
Dos 23 pacientes com Pseudomonas aeruginosa isoladas das fezes, 14
estavam com diarréia e nove sem diarréia. Oito pacientes foram provenientes
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de atendimento ambulatorial (unidades municipal e estadual de referência
em doenças infecciosas e parasitárias) e 15 de internações, na cidade de
Belém/Pará.
2.2. TESTES
DE SENSIBILIDADE
A sensibilidade aos antimicrobianos foi avaliada pelo método de difusão em
sistema de disco, de acordo com Bauer et al. (1966) e recomendações do Clinical
and Laboratory Standards Institute (CLSI, 2004). Cepas padrão de Escherichia coli (ATCC:
25922) e P. aeruginosa (ATCC: 27853) foram utilizadas como controle de qualidade
dos discos antimicrobianos. Foram testados 10 antimicrobianos anti-pseudomonas
nas seguintes concentrações: amicacina/AK (30mg), cefepime/FEP (30mg),
cefoperazona/CFP (75mg), ceftazidima/CAZ (30mg), piperacilina/PRL (100mg),
piperacilina+tazobactan/TZP (100/10mg), imipenem/IPM (10mg), meropenem/
MEM (10mg), aztreonam/ATM (30mg) e gentamicina/CN (10mg). Por ter
ocorrido discordância entre os testes com as cepas padrão e os discos de
ciprofloxacina disponíveis para o estudo, os resultados para este antimicrobiano
foram desconsiderados.
Para evidenciar a associação ou não de amostras resistentes isoladas de
pacientes internados ou atendidos em ambulatórios, os cálculos estatísticos
foram realizados por testes não-paramétricos (Qui-quadrado com correção
de Yates), utilizando o programa Bioestat (Aplicações estatísticas nas áreas
das ciências biológicas e médicas) de acordo com as recomendações de
Ayres et al. (1998).
3. RESULTADOS
Das 64 amostras de P. aeruginosa, 73% (47/64) apresentaram sensibilidade a
todos os antimicrobianos testados. Somente 27% (17/64) das amostras apresentaram
resistência a pelo menos um antimicrobiano. As amostras de P. aeruginosa apresentaram resistência principalmente à gentamicina/CN (20%), amicacina/AK (14%),
cefoperazona/CFP (11%) e piperacilina/PRL (9%) (Tabela 1). Com exceção de
três antimicrobianos, o percentual de sensibilidade das amostras variou de 84% a
98%, com destaque para os antimicrobianos imipenen/IPM (98%), ceftazidima/
CAZ (97%) e cefepime/FEP (94%). Nenhuma amostra apresentou 100% de
sensibilidade. A sensibilidade abaixo de 84% foi observada em amostras de
P. aeruginosa com resistência intermediária ao meropenen/MEM (14%), aztreonam/
ATM (17%) e gentamicina/CN (27%).
Dos vinte e três pacientes, nove (39%) estavam colonizados por amostras de
P. aeruginosa resistentes a pelo menos um antimicrobiano. Destes pacientes, três
eram de procedência hospitalar e seis, de atendimento ambulatorial (Tabela 2).
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Tabela 1
Freqüência absoluta e relativa da susceptibilidade de P. aeruginosa categorizadas como
sensíveis, intermediárias e resistentes aos antimicrobianos.
Tabela 2
Modelos de resistência das amostras de P. aeruginosa de acordo com os pacientes.
Amicacina/AK; cefepime/FEP; cefoperazona/CFP; ceftazidima/CAZ; piperacilina/PRL; piperacilina +
tazobactan /TZP; imipenem/IPM; meropenem/MEM; aztreonam/ATM; gentamicina/CN.
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Dos nove pacientes, três deles, pacientes 2, 7 e 8, apresentaram amostras de
P. aeruginosa resistentes a múltiplas drogas. Os demais apresentaram amostras
mono-resistentes. Os três pacientes que apresentaram P. aeruginosa multirresistentes
encontravam-se hospitalizados. O paciente 2 pertencia ao grupo de pacientes
sem diarréia e apresentava, no momento da coleta das fezes, infecção urinária
de repetição por P. aeruginosa. Nas fezes desse paciente, foram encontradas
amostras de P. aeruginosa com resistência múltipla a seis drogas (AK, CFP, PRL,
TZP, IPM, CN). O paciente 7 apresentava diarréia crônica, sem outras doenças
associadas. O paciente 8 apresentava diarréia líquida profusa, emagrecimento e
fraqueza generalizada. Nas fezes desse paciente, foi encontrada Escherichia coli
enteroinvasora. O mesmo realizou antibioticoterapia durante esta internação
(penicilina G benzantina, sulfadiazina e fluconazol). Durante uma segunda
internação, apresentou estafilococcia (abscesso na região glútea), infecção do
trato urinário, neurotoxoplasmose e isosporíase. Fez uso de cefalotina,
sulfadiazina e ciprofloxacina.
De modo geral, entre os vinte e três pacientes colonizados com Pseudomonas,
dos oito pacientes de origem ambulatorial, apenas dois relataram uso de
sulfametoxazol-trimetoprima ou metronidazol. Dos 15 pacientes internados,
todos faziam uso de antimicrobianos, sendo o sulfametoxazol-trimetoprim
utilizado em torno de 40% dos casos. O uso de cefotaxima, cefalexina,
ciprofloxacina, gentamicina e oxacilina também foi observado em casos isolados.
Foram identificados 11 modelos de resistência entre as amostras de P. aeruginosa.
Os mais freqüentes foram os modelos monodrogas CN (17,6%), AK (11,8%),
MEM (11,8%) e multidrogas AK-CFP-CN (11,8%) e AK-CFP-PRL-TZP-CN
(11,8%). Vale ressaltar que a gentamicina esteve presente em todos os modelos de
multirresistência (Tabela 3).
Todos os modelos de resistência com múltiplas drogas foram encontrados
entre amostras de P. aeruginosa isoladas de pacientes hospitalizados e apenas
três modelos, de resistência a uma única droga, foram de amostras isoladas de
pacientes provenientes de atendimento ambulatorial. A análise do χ2 demonstrou
que existe associação estatisticamente significativa (p < 0,05) entre os modelos
de resistência identificados e a procedência das amostras bacterianas (Tabela 3).
Os modelos de resistência estiveram presentes em P. aeruginosa isoladas de
pacientes com diarréia e sem diarréia. A análise do χ2 não demonstrou associação
estatisticamente significativa (p > 0,05) entre freqüência de cepas resistentes e
a presença ou ausência de diarréia.
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Tabela 3
Freqüência dos modelos de resistência das amostras de P. aeruginosa, de acordo com a
procedência e classificação dos pacientes.
Amicacina/AK; cefepime/FEP; cefoperazona/CFP; ceftazidima/CAZ; piperacilina/PRL;
piperacilina+tazobactan/TZP; imipenem/IPM; meropenem/MEM; aztreonam/ATM; gentamicina/CN.
4. DISCUSSÃO
Apesar do crescente aumento de resistência antimicrobiana (CLSI, 2004), as
amostras de P. aeruginosa isoladas a partir das fezes de pacientes HIV-positivo
apresentaram baixo percentual de resistência aos antimicrobianos anti-pseudomonas
(27%, 17/64). Resultados semelhantes foram encontrados por Shehabi et al. (2005)
em amostras de Pseudomonas isoladas de fezes de pacientes na Jordânia, indicando
que possíveis infecções secundárias por estes agentes não ofereceriam dificuldades
para tratamento, desde que fossem utilizados antimicrobianos apropriados.
As amostras de P. aeruginosa apresentaram maior sensibilidade ao imipenen/IPM
(98%), ceftazidima/CAZ (97%) e cefepime/FEP (94%). A ceftazidima é a droga
de primeira escolha terapêutica, considerada apropriada para inclusão em testes
primários de monitoramento da resistência. Mesmo assim, as amostras de P aeruginosa
apresentaram boa sensibilidade. O cefepime e o imipenem, por serem
antimicrobianos de escolha para tratamento de infecções nosocomiais, apresentaram
resultados esperados. Resultados de sensibilidade semelhantes foram descritos
por Freitas e Barth (2002), em que amostras de P. aeruginosa obtidas do trato
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respiratório (54%), urina (28%), sangue (6,5%) e de uma variedade de fontes,
como cateter, secreção abdominal e pele (11,5%), apresentaram acima de 80%
de sensibilidade para cefepime, ceftazidima e imipenem.
Paviani et al. (2004), analisando amostras de P. aeruginosa coletadas de diversos
materiais biológicos (sítio respiratório, urina, sangue) de pacientes em UTI
(Unidade de Terapia Intensiva), encontraram sensibilidade de 67% para cefepime
e 65% para imipenem. No entanto, resultados similares ao nosso estudo (98% de
sensibilidade ao imipenem) foram descritos em outros trabalhos realizados no
Brasil (Menezes et al., 2004) e nos Estados Unidos (Rhomberg et al., 2003).
Os maiores percentuais de resistência encontrados entre as P. aeruginosa foram
para gentamicina/CN (20%) e piperacilina/PRL (9%), considerados
antimicrobianos de primeira escolha terapêutica, e amicacina/AK (14%) e
cefoperazona/CFP (11%), antimicrobianos de escolha terapêutica hospitalar, dos
quais se espera maior sensibilidade. Outra observação importante nos resultados
deste estudo é que, apesar da cefoperazona/CFP e da ceftazidima/CAZ serem
cefalosporinas de terceira geração, os resultados apontam para crescente
resistência da primeira (CFP, 11%) em detrimento da segunda (CAZ, 2%) (Tabela 1).
Vale ressaltar que as P. aeruginosa apresentaram baixa resistência (6%) frente à
combinação de dois antimicrobianos: betalactâmicos e inibidores da betalactamase
(piperacilina/tazobactam). Resultados semelhantes foram relatados por Lopez et al.
(2002) em amostras isoladas de pacientes hospitalizados no nordeste da Argentina.
Rodriguéz et al. (2002), analisando amostras clínicas de P. aeruginosa isoladas
de saliva de pacientes HIV-positivo, evidenciaram que a gentamicina foi uma das
drogas mais ativas, com 100% das amostras sensíveis. Nos resultados encontrados
no presente trabalho (Tabela 1), as amostras apresentaram resistência de 20% à
gentamicina e de 14% à amicacina.
A resistência à gentamicina (20%) é de especial importância, pois este
antimicrobiano é freqüentemente utilizado no tratamento de infecções causadas
por P. aeruginosa. Os aminoglicosídeos, tais como gentamicina e amicacina, vêm
tendo sua efetividade reduzida em conseqüência da resistência bacteriana, que
adquire maior expressão, principalmente, em ambientes hospitalares. Um dos
mecanismos de resistência é a ação de enzimas inativadoras capazes de modificar
a estrutura dos aminoglicosídeos (Salles et al., 2000). Resistências ainda maiores à
gentamicina e à amicacina são observadas em amostras de P.aeruginosa provenientes
de infecções hospitalares (Paviani et al., 2004; Vilela, 2004).
Foi encontrada resistência intermediária ao meropenem (14%), aztreonam
(17%) e gentamicina (27%) (Tabela 1). Este resultado torna-se relevante, uma vez que
o meropenem é a droga de segunda escolha terapêutica a partir do momento
em que ocorre falha do tratamento primário. De acordo com Rodriguez et al. (2002),
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os percentuais de resistência intermediária servem de sinais de alerta para uma
melhor vigilância no surgimento de amostras resistentes.
P. aeruginosa são geralmente mais sensíveis ao meropenem que ao imipenem,
porém resistência concomitante ao imipenem e ao meropenem é detectada com
freqüência em amostras provenientes de infecções hospitalares (Martínez &
Hernàndez, s/d; Soares, 2005). Esta resistência aos carbapenêmicos pode ser pela
produção de um tipo específico de enzimas que hidrolisam (inativam) estes
antimicrobianos, também conhecidas como metalo-beta-lactamases, pela modificação nas porinas da parede celular bacteriana que reduzem a permeabilidade
para a entrada da droga ao interior da bactéria ou pela superexpressão dos
sistemas de efluxo (Köhler et al., 1999; Maseda et al., 2000; Livermore, 2001).
Amostras de Pseudomonas aeruginosa resistentes ao imipenem e sensíveis ao
meropenem podem ocorrer devido a um maior poder de penetração do
meropenem através da membrana externa, sua maior estabilidade à ação hidrolítica
das beta-lactamases da Classe C (AmpC ) e sua menor concentração para inibir as
proteínas fixadoras de penicilina (Martínez & Hernàndez, s/d). No entanto, amostras
sensíveis ao imipenem e resistentes ao meropenem já foram isoladas de infecções
hospitalares, porém em menor freqüência quando comparadas as amostras de
fezes isoladas deste estudo.
De acordo com Gales et al. (2005), a resistência ao meropenem e sensibilidade
ao imipenem são mais freqüentes entre bacilos gram-negativos não fermentadores,
como as P. aeruginosa, e que os testes de sensibilidade para estes agentes devem
incluir os dois cabapenêmicos separadamente. As amostras de P. aeruginosa
resistentes ao meropenem em nosso trabalho foram retestadas pelo método de
difusão em sistema de disco e os resultados confirmados. Porém, futuras análises
quanto à produção de metalo-beta-lactamases serão propostas para melhor
caracterização destas amostras perante a resistência aos cabapenêmicos.
Os modelos de resistência a múltiplas drogas estiveram associados às amostras
isoladas de pacientes hospitalizados (p < 0,05), ao passo que, em pacientes
provenientes de atendimento ambulatorial, foi encontrado apenas resistência a
uma única droga (Tabela 3). Esse resultado sugere que os pacientes hospitalizados
correm maior risco de adquirir infecções por P.aeruginosa resistentes do que os
pacientes de ambulatório. Isto pode ocorrer por diferentes processos, tais como
translocação bacteriana ou solução de continuidade pela lesão do próprio HIV
nos enterócitos (D’Acampora et al., 2004). Além disso, pacientes hospitalizados
submetidos à antibioticoterapia de amplo espectro estão mais suscetíveis a
desenvolver infecções por P. aeuginosa devido à pressão seletiva das drogas, que
elimina as bactérias presentes na microbiota normal do intestino, deixando as
Pseudomonas livres de competição.
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Pacientes diarréicos que apresentam P. aeruginosa multirresistentes podem
colaborar com a manutenção das infecções nosocomiais, pois freqüentes
evacuações associada à debilidade dos pacientes (sem condições de ir ao
banheiro) e à falta de manejo adequado pela equipe médica quanto à higiene
podem propiciar a disseminação das mesmas para o ambiente hospitalar e para a
pele do próprio paciente.
Em um paciente foi encontrada amostra com resistência múltipla a seis
antimicrobianos (AK, CFP, PRL, TZP, IPM, GN). A ocorrência desta
multirresistência gera questionamentos, pois o paciente era do sexo masculino e
encontrava-se hospitalizado com infecção urinária recorrente de repetição por
P. aeruginosa. Esta observação sugere possível colonização entérica ou contaminação
das fezes pela urina do paciente.
Os dados apresentados neste estudo tornam-se relevantes, pois, de acordo
com Sorvillo et al. (2001), o risco de infecção por P. aeruginosa em pacientes infectados
com HIV está associado ao maior tempo de internação destes pacientes, à menor
contagem de linfócitos CD4+ e à maior freqüência de utilização de sulfametoxazoltrimetoprim, fato este também observado no presente estudo. Mesmo o paciente
não manifestando infecção hospitalar no momento da internação, a contaminação
e a colonização do mesmo pela bactéria pode ocorrer no âmbito hospitalar e
propiciar uma infecção tardia. Em virtude desta situação, muitas infecções
nosocomiais por P. aeruginosa podem ser subestimadas.
5. CONCLUSÃO
As P. aeruginosa isoladas das fezes de pacientes infectados pelo HIV apresentaram
sensibilidade à maioria dos antimicrobianos testados. Das que apresentaram
resistência, observou-se que as amostras multirresistentes foram encontradas
apenas entre pacientes hospitalizados. A prevalência dos modelos de
multirresistência em amostras de origem hospitalar demonstra que pacientes
HIV-positivo hospitalizados estão mais expostos ao risco de infecções secundárias
causadas por P. aeruginosa multirresistentes, além de colaborar com a disseminação
da mesma no ambiente hospitalar.
Apesar de não haver registros de gastroenterite causada por esse microrganismo
entre imunocompetentes e imunocomprometidos, as Pseudomonas são dotadas de
fatores de virulência, como a capacidade invasiva e toxigênica, que torna relevante
sua investigação em pacientes debilitados e sob condições de imunodeficiência,
particularmente no âmbito hospitalar.
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