A inibição do SRAA na prática clínica. Inês Araújo, Cândida Fonseca

A inibição do Sistema da Renina
Angiostensina - Aldosterona na prática clinica.
Resumo do artigo
O autor relembra que a doença cardiovascular é um
contínuo de três estadios: o primeiro quando apenas estão
presentes os factores de risco cardiovascular, o segundo
aquando da lesão de orgão alvo e o terceiro determinado
pela ocorrência de eventos cardiovasculares, e faz uma
revisão dos efeitos do bloqueio, aos vários níveis, do eixo
renina-angiotensina-aldosterona no controlo tensional e
nas diferentes fases do continuum cardiovascular.
Comenta o impacto da hipertensão arterial como principal factor de risco cardiovascular, a sua elevada prevalência e o facto de todas as recomendações reconhecerem a
necessidade dum controlo apertado da tensão arterial,
independentemente da classe de fármacos utilizada.
Desde a década de 90, que os inibidores da enzima
conversora de angiotensina (IECA) e os antagonistas dos
receptores da angiotensina II (ARA II) em monoterapia, se
diferenciaram de outros grupos farmacológicos de antihipertensores, mostrando para além da redução da pressão arterial, serem capazes de proteger os sistemas cardiovascular e renal. A capacidade destes fármacos prevenirem e por vezes até reverterem a lesão de orgão alvo
(em especial a albuminúria no doente diabético, a hipertrofia ventricular esquerda e a insuficiência cardíaca), levou à sua utilização generalizada em todos os estadios do
continuum cardiovascular. A supressão do sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRAA) tem sido a forma de
monoterapia mais frequentemente utilizada nas coortes
hipertensivas dos últimos anos.
Contudo, com o tratamento a longo prazo com IECA’s
ou ARA II, em monoterapia, está documentada uma regressão na supressão do SRAA, sendo evidente o desenvolvimento da doença cardiorenal mesmo sob terapêutica
de supressão do eixo.
A associação de IECA e ARA II foi inicialmente considerada como uma forma de se obter um bloqueio mais
completo do SRAA, melhorando o prognóstico para além
do conseguido com o simples controlo da pressão arterial.
O autor comenta a eficácia da terapêutica combinada nos
doentes com nefropatia e proteinuria e em doentes com
insuficiência cardíaca e incompleta supressão neuro-hormonal (sem terapêutica beta-bloqueante ou intolerantes a
doses optimizadas de IECA). O duplo bloqueio do eixo,
quando comparado com IECA ou ARA II em monoterapia,
não demonstrou contudo benefícios no pós-enfarte agudo
do miocárdio (EAM) e nos doentes de elevado risco cardiovascular (estudo ONTARGET). A combinação de IECA e ARA
II também não revelou benefício acrescido sobre a associação de cada um destes fármacos com diurético ou bloqueador dos canais de cálcio no tratamento da HTA.
A associação de IECA ou ARA II com um antagonista do
receptor da aldosterona (espironolactona ou eplerenona)
é importante no manejo da insuficiência cardíaca (IC) grave
Inês Araújo
Serviço de Medicina III – Unidade de Insuficiência Cardíaca,
Hospital S. Francisco Xavier, CHLO, Lisboa
Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de
Lisboa
Interna do Internato Complementar de Medicina Interna
Cândida Fonseca
Serviço de Medicina III – Unidade de Insuficiência Cardíaca,
Hospital S. Francisco Xavier, CHLO, Lisboa
Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Nova de
Lisboa
Assistente Graduada de Medicina Interna, Cardiologista,
Professora Auxiliar Convidada FCM – UNL
A propósito do artigo “ Dual RAAS suppression in clinical
practice”
Ruilope M., E-Journal of the ESC Council for Cardiology
Practice, Vol9 N°7 (29 Oct 2010)
18
Recebido para publicação: Janeiro de 2011
Aceite para publicação: Janeiro de 2011
Revista Factores de Risco, Nº22 JUL-SET 2011 Pág. 18-25
« ... o SRAA medeia os mecanismos que conduzem à remodelagem
vascular e cardíaca, tornando-se assim um alvo no tratamento
da TA e na redução da progressão da doença cardiovascular.»
com disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (DSVE)
(estudo RALES) e no manejo da IC com DSVE pós-EAM
(estudo EPHESUS), onde mostraram reduzir significativamente a morbimortalidade. A espironolactona, em associação com IECA e ARA II, previne ainda a progressão da
doença renal crónica e é eficaz no controlo tensional dos
doentes com hipertensão resistente.
Ruilope termina com as perspectivas agora levantadas
pelos inibidores da actividade da renina. O aliscireno, primeiro inibidor directo da renina eficaz por via oral, demonstrou reduzir os valores tensionais, a albuminuria e a
hipertrofia ventricular esquerda, em monoterapia ou
quando prescrito em associação com ARA II (estudo AVOID
e ALLAY). Aguardam-se os resultados dos estudos com o
aliscireno na redução de eventos cardiovasculares em
doentes de risco elevado.
O autor conclui assim que a supressão do SRAA com
IECA ou ARA II em monoterapia, apesar de todos os benefícios cardiovasculares descritos e comprovados, tem algumas limitações. O duplo bloqueio com antagonistas do
receptor da aldosterona melhorou o prognóstico dos doentes com nefropatia e insuficiência cardíaca num número
ainda limitado de casos à data da redacção do artigo.
Os inibidores directos da renina e antagonistas dos receptores da aldosterona, em associação com IECA e ARA II,
poderão vir a mostrar benefícios do duplo/triplo bloqueio
do SRAA, mantendo um perfil de segurança aceitável.
Análise Crítica
A patologia cardiovascular continua a ser a principal causa
de morte nos países desenvolvidos. Em Portugal, os últimos
dados demonstram que a mortalidade por doenças do foro
cardiovascular é de 32,27%, sendo a doença cerebrovascular
e a cardiopatia isquémica as mais prevalentes(1). A hipertensão
arterial (HTA) é comprovadamente dos factores de risco cardiovascular mais prevalentes e relevantes no continuum cardiovascular (Figura 1), a par com a diabetes e a dislipidemia.
Em Portugal, a prevalência da HTA na população geral estimase em 42,1%, sendo que destes 39,0% estavam medicados e
apenas 11,2% controlados(2). O mau controlo dos factores de
risco é responsável pelo aumento contínuo da prevalência da
doença cardiovascular, apesar dos constantes avanços na terapêutica, a justificar todos os esforços dispendidos na educação
da população e dos profissionais de saúde nesta área, bem
como a persistência nesta área de investigação.
Figura 1
Continuum cardiovascular e renal – adaptado de Dzau, Braunwald. Am Heart J 1991; 121: 1244-1263
19
A inibição do Sistema da Renina Angiostensina - Aldosterona na prática clinica.
« ... o duplo bloqueio do SRAA não mostrou benefícios em todos os
estudos e/ou contextos clínicos do continuum cardiovascular.»
ção não significativa da mortalidade.
Ruilope preconiza a associação de IECA e ARA II apenas nos doentes com IC e incompleta supressão neurohormonal, baseado no pequeno número de doentes até
então estudados e nos resultados algo díspares dos primeiros estudos com a referida associação(11). Estudos mais
recentes (Quadro 1) demonstraram que em doentes com
IC e DSVE ainda sintomáticos sob terapêutica convencional
com IECA e bloqueador adrenérgico, a associação de ARA
II ou espironolactona é benéfica e está actualmente preconizada nas recomendações internacionais(14).
Na doença renal, no estudo COOPERATE(15) (Quadro 1) a
associação de IECA (trandolapril) e ARA II (losartan), em
doentes com doença renal crónica não diabéticos, reduziu
a progressão para duplicação da creatinina sérica ou progressão para doença renal crónica em estadio terminal.
Contudo, o duplo bloqueio do SRAA não mostrou benefícios em todos os estudos e/ou contextos clínicos do continuum cardiovascular (Quadro 1). A associação de irbesartan
e ramipril, no estudo IMPROVE não reduziu a albuminuria,
apesar da redução da TA(16). Ao contrário do CHARM-Added,
no estudo VALIANT(17), a associação de valsartan e captopril,
comparada com IECA ou ARA II em monoterapia, não reduziu a mortalidade total nem cardiovascular, em doentes
com insuficiência cardíaca e/ou DSVE pós enfarte agudo do
miocárdio, tendo-se verificado um aumento significativo
dos efeitos adversos. Os benefícios do duplo bloqueio do
SRAA poderão assim ser diferentes em contextos de estimulação aguda e crónica do eixo. Assim, no período pós
EAM, perante a estimulação aguda do SRAA um único fármaco poderá, numa primeira fase, ser suficiente para suprimir o eixo adequadamente. Já na IC crónica, onde haverá
um SRAA cronicamente activado com um mecanismo de
escape estabelecido, apesar das doses optimizadas de IECA,
os benefícios de um duplo bloqueio podem ser superiores
como sugere o estudo CHARM-Added(12). Outra hipótese
colocada por alguns autores e ainda não esclarecida será a
possibilidade de um bloqueio completo do SRAA não trazer
in vivo os benefícios teoricamente esperados. É matéria que
contínua em investigação.
Por último, o estudo ONTARGET, que incluiu doentes de
alto risco cardiovascular, mas sem IC, não mostrou redução
da morbimortalidade, levando também a um aumento
das reacções adversas(18).
O SRAA
Sabe-se que o SRAA medeia os mecanismos que conduzem à remodelagem vascular e cardíaca, tornando-se
assim um alvo no tratamento da TA e na redução da progressão da doença cardiovascular(3).
São efectivamente muitos os estudos que confirmam os
benefícios dos IECA’s e ARA II no tratamento da HTA em
monoterapia: ALLHAT(4) (lisinopril), HOPE(5) (ramipril), VALUE(6)
(valsartan), entre muitos outros. Contudo, a progressão para
insuficiência cardíaca continua a ocorrer em 3 a 9% dos
doentes(7). Continuamos assim a assistir à emergência de
uma população hipertensa, diabética ou com doença arterial
coronária que, apesar de tratada com IECA ou ARA II em
monoterapia ou adicionado a outros grupos farmacológicos,
vai progredindo inexoravelmente para insuficiência cardíaca.
IECA’s ou ARA II ou IECA’s e ARA II?
Os IECA’s e os ARA II, mostraram-se superiores a outros
anti-hipertensores em doentes com múltiplos factores de
risco(3, 8) e para além de conseguirem uma redução da TA,
têm-se demonstrado capazes de alterar a história natural da
insuficiência cardíaca, da doença renal com proteinúria e de
conferir protecção cardiovascular em vários contextos clínicos(9). Os IECA’s reduzem a morbimortalidade nos doentes
com insuficiência cardíaca crónica e disfunção sistólica do
ventrículo esquerdo, mas a formação de Angiotensina II
dependente da ECA não é totalmente prevenida, existindo
um mecanismo de escape, que se agrava progressivamente.
Assim, de um modo teórico, procurou-se com a associação
de IECA’s e ARA II produzir um bloqueio mais completo e sustido do SRAA, esperando daí usufruir maiores benefícios(10).
Estudos recentes mostraram que a adição de um ARA
II a um IECA melhora o prognóstico cardiovascular na insuficiência cardíaca crónica (Quadro 1). O estudo Val-HeFT(11)
mostrou uma redução da hospitalização nos doentes com
IC e numa subanálise de doentes com fracção de ejecção
do ventrículo esquerdo (FEVE) inferior a 30% este benefício foi ainda mais pronunciado.
No estudo CHARM-Added(12) para além de uma redução
da hospitalização por IC verificou-se também uma redução
da mortalidade cardiovascular. O CHARM-Preserved(13)
mostrou ainda uma redução da hospitalização por IC em
doentes com função sistólica preservada, com uma redu20
Revista Factores de Risco, Nº22 JUL-SET 2011 Pág. 18-25
Quadro I
Estudos envolvendo fármacos com acçãõ no SRAA nas várias fases cardiovascular
21
A inibição do Sistema da Renina Angiostensina - Aldosterona na prática clinica.
«É espectável que os antagonistas da aldosterona sejam eficazes na
regressão da fibrose miocárdica bem como da IC por disfunção
diastólica predominante. Um estudo recentemente realizado mostrou
melhoria dos parâmetros ecocardiográficos de disfunção diastólica.»
minal, sugerindo uma possível relação entre obesidade e
potencial excesso de aldosterona(22).
A eplerenona é um novo antagonista da aldosterona,
com maior selectividade para o receptor mineralocorticoide. No estudo EPHESUS(23), este fármaco mostrou uma
redução importante e precoce (aos 30 dias) da morbimortalidade, incluindo a morte súbita, em doentes pós
EAM com DSVE (FEVE < 40%)e IC ou diabetes, em especial
nos doentes com FEVE <30% (Quadro 1). De referir que os
doentes neste estudo estavam sob IECA ou ARA II, betabloqueante, aspirina, hipolipemiante e terapêutica de
reperfusão coronária, o que mostra a real mais valia da
eplerenona nesta população com tratamento já optimizado. Outro estudo mais recente, o estudo EMPHASIS(24),
também mostrou um benefício consistente da junção da
eplerenona à terapêutica convencional dos doentes com IC
crónica moderada e DSVE na redução da morbimortalidade (Quadro 1).
É espectável que os antagonistas da aldosterona
sejam eficazes na regressão da fibrose miocárdica bem
como da IC por disfunção diastólica predominante. Um
estudo recentemente realizado mostrou melhoria dos
parâmetros ecocardiográficos de disfunção diastólica(25).
Está actualmente em curso o estudo TOPCAT(19) que irá avaliar o efeito a longo prazo, dos antagonistas da aldosterona, na morbimortalidade nos doentes com IC e função
sistólica preservada.
Nos doentes com doença renal crónica, TFG
>30mL/min/1,73m2 e proteinuria persistente, apesar de
doses máximas de IECA ou ARA II, os antagonistas da aldos-
Terapêutica combinada: IECA’s ou ARA II
e Antagonistas da Aldosterona
Já os antagonistas dos receptores da aldosterona são
opções terapêuticas importantes na insuficiência cardíaca
crónica(18) e as suas indicações continuam a crescer(19).
Na IC crónica os níveis de aldosterona estão elevados
devido à activação do SRAA. A aldosterona provoca retenção de sódio e expansão do volume extracelular, agravamento do estado hemodinâmico, redução do débito cardíaco e da perfusão renal, levando, por sua vez, a maior
activação do SRAA. A aldosterona estimula ainda a fibrose
miocárdica com progressão para disfunção cardíaca e IC
crónica, revelando-se um factor importante na patogénese da IC diastólica(19).
O tratamento com a espironolactona adicionada à
terapêutica convencional mostrou, no estudo RALES(20)
(Quadro 1), reduzir a mortalidade, a hospitalização por IC
e a classe funcional em doentes com insuficiência cardíaca grave com DSVE, sob tratamento com IECA. Mais recentemente o efeito benéfico da espironolactona na
remodelagem reversa do ventrículo esquerdo foi demonstrado em doentes com insuficiência cardíaca ligeira a
moderada (classe I e II NYHA) e FEVE ≤ 40%, com melhoria da FEVE e redução dos volumes telediastólicos e telessistólicos do VE(21). Para além deste papel inegável na insuficiência cardíaca, a espironolactona tem também um
papel na HTA resistente (falência do controlo tensional
com três ou mais anti-hipertensores de classes diferentes
nas doses óptimas). Os doentes com HTA resistente que
melhor respondem são os com maior perimetro abdo-
«IECA’s, ARA II e antagonistas da aldosterona são bloqueadores
potentes do SRAA, com provas dadas, em monoterapia
e em associação, nos inúmeros estudos aleatorizados ... »
22
Revista Factores de Risco, Nº22 JUL-SET 2011 Pág. 18-25
urinária em doentes hipertensos com insuficiência cardíaca em classe II a IV da NYHA sob terapêutica optimizada.
Já nos doentes com diabetes mellitus tipo 2 e nefropatia, onde a maior parte dos estudos mostram uma progressão da doença renal, apesar do tratamento com IECA
ou ARA II e estando demonstrada uma maior activação da
renina plasmática na diabetes, o aliscireno, no estudo
AVOID(32), mostrou ter um efeito renoprotector independente do seu efeito tensional, quando adicionado a terapêutica antihipertensiva optimizada com o efeito renoprotector máximo recomendado.
Por outro lado, e tal como já aconteceu com o
VALIANT(17), o estudo ASPIRE(33) (efeito do aliscireno em
doentes pós-EAM com DSVE sob terapêutica standard) não
mostrou qualquer melhoria na morbimortalidade. Mais
uma vez, isto poderá significar uma menor eficácia e/ou
necessidade de duplo/triplo bloqueio do SRAA nas situações hiperagudas de estimulção do eixo.
Ao diminuir o nível da actividade da renina plasmática o
aliscireno aumenta a sua concentração plasmática, estando
por determinar eventuais complicações a longo prazo(9).
Estão actualmente em curso/planeados estudos de
morbimortalidade, para estabelecer o efeito do aliscireno
na IC aguda e crónica com disfunção sistólica (ASTRONAUT(34) e ATMOSPHERE(35) respectivamente) e com fracção
de ejecção normal, bem como na redução de eventos cardiovasculares e renais a longo prazo, em doentes diabéticos (ALTITUDE) e o efeito na aterosclerose em doentes com
doença arterial coronária(32).
terona mostraram-se eficazes numa maior redução da proteinúria(26), mostrando que apesar dos IECA’s e ARA II reduzirem a proteinuria e a evolução para doença renal terminal
em 20-30%, também existe um escape de aldosterona.
Terapêutica combinada: IECA’s ou ARA II
e Inibidores directos da Renina
Mais recentemente, tornou-se evidente que a renina e
a prorenina (seu percursor), até então pouco valorizadas
na etiopatogenia da doença cardiovascular, estão consistentemente aumentadas aquando do bloqueio do SRAA,
com IECA’s e/ou ARA II a ou bloqueadores da aldosterona
e exercem efeitos fisiológicos independentes da produção
de Angiotensina II (Quadro 2). Aumentam a contractilidade miocárdica e a hipertrofia celular, fibrose e apoptose(9). São predictores independentes de morbimortalidade cardiovascular(27, 28).
O aliscireno, inibidor da renina, surgiu então como
uma nova abordagem de supressão do SRAA, inibindo o
sistema a nível proximal e sendo capaz de prevenir, ao
contrário do IECA ou ARA II, a subida da renina plasmática
(Quadro 2)(28, 29).
Nos estudos realizados até à data verificou-se que tem
igual eficácia na redução da TA em doentes hipertensos
que o ramipril, hidroclorotiazida, losartan, irbesartan e valsartan(9). E que em terapêutica combinada é mais eficaz do
que usado em monoterapia(30).
O aliscireno, no estudo ALLAY(27), mostrou-se tão eficaz
como o losartan na redução da massa do ventrículo
esquerdo em doentes hipertensos após 36 semanas de
tratamento e igualmente bem tolerado. Deste modo, o
aliscireno em monoterapia ou associado a ARA II é uma
opção terapêutica eficaz e bem tolerada nos doentes
hipertensos com HVE.
O aliscireno também tem demonstrado efeitos positivos noutros contextos clínicos. Muito recentemente, o
estudo ALOFT(31) mostrou um efeito neuro-hormonal favorável, com uma redução do BNP, NT-proBNP e aldosterona
Conclusões
Pelo seu papel primordial na morbimortalidade ao
longo de todo o continuum cardiovascular os antagonistas
do SRAA são pedras basilares na terapêutica cardiovascular a curto e longo prazo.
IECA’s, ARA II e antagonistas da aldosterona são bloqueadores potentes do SRAA, com provas dadas, em
Quadro II
Antagonistas do SRAA: efeitos dos fármacos nos níveis séricos de angiotensinogénio, angiotensina I,
angiotensina II e na actividade da renina plasmática
¡ ¡
¡
¡ ¡
¡
ARP
¡
Angiotensina II
¡
¡ ¡
Angiotensina I
¡
IECA
ARA II
Aliscireno
Angiotensinogénio
¡
Antagonista SRAA
SRAA = Sistema Renina - Angiotensina – Aldosterona; ARP = Actividade da Renina Plasmática; IECA = Inibidor da Enzima Conservora da
Angiotensina; ARA II = Antagonista dos Receptores da Angiotensina II
23
A inibição do Sistema da Renina Angiostensina - Aldosterona na prática clinica.
Bibliografia
monoterapia e em associação, nos inúmeros estudos aleatorizados, totalizando certamente o maior número de
doentes alguma vez estudados com um mesmo grupo farmacológico. Contudo, o escape da angiotensina II e/ou da
aldosterona, aquando do tratamento a longo prazo, limita
comprovadamente os seus benefícios. Por outro lado, os
benefícios destes fármacos parecem ser diferentes, em
contextos clínicos com níveis diferentes de estimulação do
SRAA.
Os inibidores directos da renina, actuando numa fase
precoce da cascata do SRAA poderão ultrapassar algumas
destas limitações, destacando-se actualmente de entre os
fármacos mais promissores.
A investigação, ao longo do tempo, de novos fármacos
capazes de antagonizar o SRAA aos vários níveis, não cessou de se avolumar da década de 90 até aos nossos dias,
mantendo todo o interesse e actualidade. Para além dos
benefícios no prognóstico, ao longo de todo o espectro da
doença cardiovascular, a investigação nesta área tem permitido progressos inestimáveis no conhecimento da fisiopatologia e etiopatogenia destas várias entidades nosológicas, delineando continuamente novos alvos terapêuticos.
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