PSA no rastreamento do Câncer de Próstata Introdução - Unimed-BH

PSA no rastreamento do Câncer de Próstata
Sessões Clínicas em Rede nº 06 | 15/10/2012
1.
2.
3.
4.
5.
Introdução
Fatores de risco
Diagnóstico
Conclusão
Bibliografia
Introdução
O câncer de próstata (CP) é o sexto tipo mais comum mundialmente e o mais prevalente
em homens, correspondendo a aproximadamente 10% da totalidade de cânceres. Sua
taxa de incidência é maior nos países desenvolvidos em comparação aos países em
desenvolvimento. É considerado um câncer da terceira idade, já que cerca de três
quartos dos casos no mundo ocorrem a partir dos 65 anos.1
No Brasil, o CP é o segundo mais comum entre os homens (atrás apenas do câncer de
pele não-melanoma), sendo estimado mais de 60.000 novos casos em 2012.2 O aumento
observado nas taxas de incidência no Brasil pode ser explicado, em parte, pela evolução
dos métodos diagnósticos, pela melhoria na qualidade dos sistemas de informação do
país e pelo aumento na expectativa de vida.
A história natural do CP apresenta curso variável, sendo que alguns tumores podem
crescer de forma rápida, espalhando-se para outros órgãos e podendo levar à morte.
Entretanto, a grande maioria cresce de forma lenta, demorando cerca de 15 anos para
atingir 1 cm³, não chegando a apresentar sinais e sintomas durante a vida e nem a
ameaçar a saúde do homem. A maioria dos casos de CP tem um bom prognóstico,
mesmo sem tratamento e o risco de morrer de câncer de próstata é de 2,8%.3
Como ainda não se dispõe de tratamento para a doença avançada, a detecção precoce da
doença clinicamente significativa parece ainda oferecer a melhor opção para o paciente.
Todas as recomendações atuais para rastreamento do CP incluem a dosagem sérica do
antígeno prostático específico (PSA, do inglês Prostate-Specific Antigen) e outros
métodos de detecção, tais como exame do toque retal ou ultrassonografia transretal.
Em geral, há duas abordagens para a detecção precoce de cânceres: (a) rastrear todos
dentro de uma determinada faixa etária (por exemplo, câncer de mama e câncer de colo
do útero) ou (b) rastrear seletivamente com base em fatores de risco (por exemplo,
câncer de pulmão). Existem dados convincentes de que programas de rastreamento
baseados no PSA resultam na detecção de muitos casos de CP assintomáticos. Há
também evidências convincentes de que um grande percentual de homens portadores de
câncer assintomático, detectado pelo exame de PSA, tem tumores que vão ou não
progredir, ou o farão tão lentamente que permanecerão assintomáticos por toda a vida.3
Portanto, o rastreamento em massa não é recomendado porque se associa a danos
consideráveis, tais como biópsias desnecessárias, superdiagnóstico, e tratamentos que
resultam em sequelas.4,5,6 Estima-se que 5,2 milhões dólares teriam de ser gastos no
rastreamento (e as intervenções posteriores) para evitar uma morte por câncer de
próstata.7 Adicionalmente, apesar de o rastreamento proporcionar o aumento de
diagnóstico de tumores em estágio inicial, reduzir a incidência de metástase e melhorar
as chances de cura, ainda não está claro o seu impacto na redução de mortalidade por
qualquer causa relacionada à doença.8
Até o momento, não há evidências científicas de que o rastreamento do CP possa
produzir mais benefício que dano. Por outro lado, a estratificação dos pacientes em
relação ao risco de CP e agressividade pode ser útil para identificar homens que estão
em risco e que podem realmente se beneficiar da detecção precoce.9,10 Uma estratégia
baseada em fatores de risco poderia prevenir dosagens de PSA desnecessárias e
superdiagnósticos e, consequentemente, melhorar a eficiência do rastreamento.11
Fatores de risco
Idade
Existe uma forte associação entre a idade e o risco de CP. Este tumor é raro antes dos 50
anos de idade, e muito poucos homens morrem de CP antes dos 60 anos de idade.
Setenta por cento das mortes por CP ocorre após os 75 anos de idade.12
Etnia
Diferenças no risco de CP relacionadas à raça podem refletir múltiplos fatores,
incluindo diferenças de exposição, em particular relacionadas à dieta, ao acesso aos
cuidados médicos e genéticas. Alguns estudos recomendam que, devido ao maior risco
de CP e à maior gravidade da doença, assim como o maior número de mortes
relacionadas ao CP, rastreamento mais intensivo deve ser garantido aos pacientes
afrodescendentes.11 Por outro lado, em 2007 a proporção de mortes nos estadunidenses
atribuídas ao CP foi 3,3% entre negros e 2,3% entre brancos; essas taxas são muito
próximas para embasar diferenças específicas no rastreamento. Além disso, não há
evidências de que o balanço entre benefícios e danos do rastreamento com PSA seja
diferente para negros e brancos.7
História Familiar
História familiar de CP é um fator de risco importante para o desenvolvimento da
doença. O risco depende do grau de parentesco, do número de parentes afetados e idade
do parente ao diagnóstico (inferior a 65 anos). Entre parentes de primeiro grau, o risco
mostrou ser significativamente maior para os homens com um irmão afetado quando
comparado com aqueles com um pai afetado.13,14 Caso um parente de primeiro grau
tenha CP, o risco é de pelo menos o dobro, se dois ou mais parentes de primeiro grau
são afetados, o risco aumenta em 5 a11 vezes. Apenas uma pequena proporção de
indivíduos (cerca de 9%) apresentam CP verdadeiramente hereditário. Isto é definido
quando três ou mais parentes são afetados, ou pelo menos dois parentes que
apresentaram diagnóstico precoce, ou seja, a doença, antes dos 55 anos.15
Comorbidades
A existência de outras morbidades tem sido associada à incidência de CP fatal, porém o
papel exato da obesidade, diabetes, e síndrome metabólica no desenvolvimento e
progressão do CP e na mortalidade específica por CP não foi ainda
elucidado.16,17,18,19,20,21,22 Alguns estudos sugerem que somente homens saudáveis se
beneficiem do rastreamento de CP e que este seja menos efetivos naqueles que
apresentam comorbidades.23,24,25
Diagnóstico
Os principais métodos diagnósticos para evidenciar o CP incluem o exame do toque
retal, dosagem sérica do PSA e a ultrassonografia transretal. O diagnostico definitivo se
baseia nos achados histopatológicos de adenocarcinoma em espécimes obtidos através
de biópsia ou cirurgia prostática.
Exame do toque retal.
A maioria dos CP se localiza na periferia da próstata e podem ser detectada pelo toque
retal quando o volume for igual ou maior a 0,2 mL. Em aproximadamente 18% dos
pacientes, o CP é detectado pelo toque retal, independentemente da concentração sérica
do PSA.26 Um toque retal suspeito em pacientes com concentração sérica de PSA até 2
ng/mL tem valor preditivo positivo entre 5 e 30%.27 Um toque retal suspeito representa
forte indicação para a realização de biópsia, por ser preditor de CP mais agressivo
(escore de Gleason > 7).28,29
Antígeno Prostático Específico (PSA)
A dosagem de PSA foi um marco revolucionário no diagnóstico do CP.30,31 A
concentração sérica de PSA é uma variável independente preditora de CP, sendo
superior ao exame do toque retal e a ultrassonografia transretal.32 O PSA é uma protease
da família da calicreína, produzida pelo epitélio da próstata que possui a função de
solubilizar o esperma após a ejaculação. Pequenas quantidades são liberadas na corrente
sanguínea e seu nível sérico pode ser medido. O PSA é produzido exclusivamente pela
próstata, mas não é específico do CP, podendo se elevar em outras doenças da próstata
como, hiperplasia prostática benigna (HPB), prostatites, isquemia e infarto prostáticos.
Além disso, pode haver aumento da concentração sérica após manipulação cirúrgica:
biópsias prostáticas, ressecções transuretrais e cistoscopias.33 Antes da realização do
exame é recomendado que se aguarde pelo menos 48 horas após o toque retal.
A influência da atividade sexual e de exercícios, como o ciclismo, sobre os níveis de
PSA permanece controversa, embora aparentemente não exista uma correlação
importante, alguns autores sugerem aguardar ao menos 24 horas após para a dosagem
do PSA.33
Os inibidores da 5-a-reductase (finasterida, dutasterida) utilizados no tratamento
farmacológico da HPB podem reduzir os níveis séricos de PSA aproximadamente à
metade, quando utilizados continuamente por um período maior do que seis meses.33
Existem diversos reagentes comerciais disponíveis para dosagem do PSA, entretanto,
não existem padrões internacionais disponíveis, dificultando a comutatividade dos
resultados de exames entre diferentes laboratórios.34 Inicialmente, o valor de 4,0 ng/mL
foi considerado ponto de corte útil para o rastreamento do CP. Posteriormente, o limite
de 2,5 ng/mL passou a ser largamente utilizado uma vez que se observou uma taxa de
22% de CP em pacientes com concentração de PSA entre 2,5 e 4,0 ng/Ml.35
A relação entre concentração sérica de PSA (valores iguais ou inferiores a 4 ng/mL) e a
prevalência de CP e de grau elevado da doença (escore de Gleason igual ou maior que
7) é apresentada na Tabela 1.36 Os achados demonstram que não existe uma
concentração sérica de PSA ideal capaz de detectar tumores não palpáveis, porém
clinicamente relevantes. O nível de PSA é um parâmetro contínuo: quanto maior o
valor, mais provável a existência de CP.
TABELA 1: Relação entre o nível sérico de PSA, a Prevalência de Câncer de Próstata
(CP) e grau elevado da doença*
Nível de PSA (ng/mL)
Prevalência de CP (%)
Prevalência de Grau
Elevado da Doença (%)
0 – 0,5
6,6
12,5
0,6 – 1,0
10,1
10,0
1,1 – 2,0
17,0
11,8
2,1 – 3,0
23,9
19,1
3,1 – 4,0
26,9
25,0
Os dados se restringiram a homens que apresentaram concentração sérica de PSA
igual ou inferior a 4,0 ng/mL.
Vários marcadores relacionados ao PSA têm sido descritos visando aumentar sua
especificidade na detecção precoce do CP. Dentre outros destacam-se o PSA ajustado
pela faixa etária, a velocidade do PSA, e Relação PSA Livre/Total.
PSA ajustado pela faixa etária: como a concentração sérica de PSA tende a aumentar
com a idade. O uso de um intervalo de referência único para todas as faixas etárias pode
levar a não indicação de biópsia em indivíduos mais velhos, com risco de não se
detectar cânceres de grau elevado nesses indivíduos. Por outro lado, pode ocasionar
sobrediagnóstico em homens mais jovens. A Tabela 2 apresenta intervalos de referência
de PSA por faixa etária e etnia, propostos na literatura.37
*
Grau elevado de doença foi definido como escore de Gleason igual ou maior a 7.
TABELA 2: Intervalos de referência de PSA por faixa etária e etnia
Faixa etária
Intervalos de Referência (ng/mL)
(anos)
Asiáticos americanos
Afro-americanos
Brancos
40 – 49
0 – 2,0
0 – 2,0
0 – 2,5
50 – 59
0 – 3,0
0 – 4,0
0 – 3,5
60 – 69
0 – 4,0
0 – 4,5
0 – 4,5
70 – 79
0 – 5,0
0 – 5,5
0 – 6,5
Velocidade do PSA: A velocidade de aumento do PSA parece ser útil na distinção de
homens com e sem CP e na identificação de homens com doença clinicamente
significante e com CP fatais.38,39,40,41,42,43 O aumento de PSA acima de 0,75 ng/ml por
ano parece estar associado ao alto risco de CP em homens com PSA inicial entre 4 e 10
ng/ml. Porém, valores da velocidade de elevação do PSA de 0,4 ng/ml por ano podem
ser usados com PSA inicial abaixo de 4,0 ng/ml, principalmente em homens mais
jovens.44 Vale ressaltar que estudos prospectivos demonstraram que a velocidade do
PSA não adiciona valor ao diagnóstico de CP quando comparado com a dosagem de
PSA isoladamente.45,46,47
Relação PSA Livre/Total: é o marcador mais amplamente investigado e utilizado na
prática clínica para distinguir a hipertrofia prostática benigna do CP. Homens com
relação igual ou menor a 15% apresentam maior chance de detectar CP.48 A relação é
utilizada para estratificar o risco de CP em homens que têm concentração sérica de PSA
total entre 4 a 10 ng/mL e toque retal negativo. Entretanto a relação PSA Livre/Total
deve ser interpretada com cautela devido aos vários fatores pré-analíticos e interferentes
como a instabilidade do PSA livre, variabilidade de desempenho dos ensaios e na
hipertrofia prostática benigna com próstata de grande volume.49 Além disso, essa
relação não deve ser utilizada quando os valores de PSA total são maiores do que 10
ng/mL ou no seguimento de pacientes sabidamente portadores de CP.
Idade e intervalo para o rastreamento do CP: a American Urological Association, a
European Association of Urology e a National Comprehensive Cancer Network
recomendam o rastreamento com PSA a homens assintomáticos com idade de 40 anos
ou mais, que desejam ser avaliados, e com expectativa de vida maior do que 10
anos.50,51,52 Já a American Cancer Society recomenda que homens recebam as
informações sobre rastreamento a partir dos 50 anos de idade e dos 45 anos para afroamericanos.53 A European Association of Urology, a American Cancer Society e a U.S.
Preventive Task Force não recomendam o rastreamento após 75 anos.51,53,54 Acima
dessa idade, se o homem não tiver no mínimo 10 anos de expectativa de vida haveria
baixo potencial de benefício com o rastreamento.
Apesar de existirem relatos de intervalo anual ou bianual de rastreamento, o intervalo
ideal para realização do rastreamento não está claro. Há evidências de que homens com
PSA inicial muito baixo (ex. <1,0 ng/ml) raramente apresentarão indicação de biópsia
prostática em dois, quatro anos ou até mesmo oito anos.55,56 A periodicidade do teste
com PSA e toque retal é motivo de discussão, mas é consenso que sempre deve-se levar
em consideração vários fatores de risco, como faixa etária, raça, história familiar, níveis
iniciais de PSA, velocidade do PSA, entre outros fatores.57
Conclusão:
Quarenta anos após a identificação do PSA e quase 20 anos após este marcador ter sido
disponibilizado para o rastreamento do CP, ainda há controvérsia sobre o seu real
impacto na redução da mortalidade por esse câncer. Recentemente, a US Preventive
Task Force se posicionou contra a realização do rastreamento, considerando que os
danos causados pelo rastreamento podem superar os benefícios, gerando grande debate
sobre o rastreamento do CP, com pronunciamentos pró e contra a esse
posicionamento.3,7,58,59
Não há ainda evidências científicas de que esse rastreamento possa produzir mais dano
do que benefício ou se há indicação para ser realizado de forma generalizada. A decisão
de iniciar ou continuar o rastreamento do CP será individualizada, considerando fatores
de risco do indivíduo. O médico assistente deverá informar sobre os riscos e benefícios
dessa prática.58
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