Detecção de Mutações nos genes BRCA1 e BRCA2

Genética
Detecção de Mutações nos genes
BRCA1 e BRCA2:
Predição do Câncer de Mama e Ovário
Introdução
Existem inúmeros fatores que aumentam o risco de mulheres desenvolverem câncer
de ovário ou mama. Dentre esses, a predisposição genética é certamente um dos mais
significativos. Com a identificação dos genes BRCA1 e BRCA2 em 1994 e 1995,
respectivamente, uma nova era de predição destas neoplasias foi iniciada (1,2).
Os genes BRCA1 e BRCA2 codificam proteínas que participam do reparo das lesões
do DNA. Mutações inativadoras destes genes levam à susceptibilidade aos cânceres de
mama e ovário. Os mecanismos que determinam a especificidade por estes tecidos ainda
não estão definidos (3,4,5).
Incidência das mutações nos genes BRCA1/BRCA2 e risco
Estudo revela que a prevalência de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 ao
nascimento é de 1:476 e 1:667, respectivamente (6). Estima-se que a prevalência das
mutações de BRCA1 e BRCA2 na população geral seja de 0.1% a 0.2%. A incidência
destas mutações é maior em descendentes de judeus Ashkenazi, chegando a 1% (1).
Em cerca de 10% a 16% dos casos de câncer de mama, mutações nos genes BRCA1
e BRCA2 são encontradas. Estas mutações correspondem a 75% dos casos de câncer
familiar. No câncer de ovário, 10% dos casos são portadores de mutações do BRCA1 e
BRCA2 (3,6). A tabela 1 estima o risco cumulativo, ao longo da vida, de câncer de mama e
ovário em mulheres com mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 (6).
Tabela 1 (6)
Risco cumulativo de Câncer de mama (%)
Idade (anos)
50
60
70
BRCA1
42
65
84
BRCA2
51
77
91
Risco cumulativo de Câncer de ovário (%)
BRCA1
24
38
60
BRCA2
7
17
26
Utilidade clínica da identificação das mutações do gene BRCA1 e BRCA2
O principal objetivo dos testes genéticos é a identificação das mulheres com risco
genético de desenvolver câncer de mama e ovário. A American Society of Clinical
Oncology e o National Society of Genetic Counselors indicam investigação genética das
mutações dos genes BRCA1 e BRCA2 nas seguintes situações (1,7):
•
•
•
•
•
•
Mulheres com história pessoal de câncer ou parentes próximos com câncer de mama.
Famílias com múltiplos indivíduos com câncer de mama ou ovário.
Mulher jovem com câncer de mama bilateral ou câncer de ovário e mama.
Homens com história pessoal ou familiar de câncer de mama masculino.
Mulheres com história pessoal ou familiar de câncer de ovário.
Mulheres descendentes de judeus Ashkenazi.
A realização da pesquisa das mutações do BRCA1 e BRCA2 em pacientes com
história pessoal de câncer de mama é justificada pela maior chance de recorrência da
neoplasia na mama contra-lateral naquelas pacientes portadoras dessas mutações (8,9,10).
-1-
Genética
Recomendações para portadores de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2
Trabalhos que estabeleçam quais são as melhores estratégias na condução destes
pacientes ainda estão em andamento.
• Vigilância intensiva: de acordo com o National Health Institute, nas portadoras de
mutações BRCA1 e BRCA2, o início da realização de mamografias preventivas deve
ser mais precoce, a partir dos 25 anos de idade, a cada seis a doze meses. Indica-se,
ainda, exames clínicos a cada seis meses. O uso da ressonância nuclear magnética
(RNM) pode gerar ganhos de sensibilidade nestas pacientes, entretanto, ainda não foi
incorporado à rotina devido a sua menor especificidade. Quanto à prevenção do
câncer de ovário, indica-se a realização de ultra-som transvaginal anual, a dosagem
de CA-125 e exame ginecológico semestral (1,7,11).
• Cirurgia (mastectomia e ooforectomia) profilática: sua indicação nas pacientes
portadoras de mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 é alvo de controvérsia, pois
nem todas desenvolverão cânceres de mama e ovário. Autores que advogam contra
sua realização descrevem que vigilância intensiva com detecção de câncer precoce
também pode permitir a cura de um futuro câncer (3). Por outro lado, diversos
trabalhos têm mostrado a eficácia das cirurgias preventivas na redução do risco,
constituindo-se uma das estratégias a ser avaliada nas mulheres com prole já
constituída (1,7, 12,13,14,15).
• Quimioprofilaxia: o uso do Tamoxifen para redução do risco de câncer de mama
contra-lateral está indicado pelo FDA. O uso desta droga nos portadores de BRCA1 e
BRCA2 encontra-se em estudo (1,7). Nestes casos, o uso de anticoncepcional oral
reduz o risco de câncer de ovário em 50-60%, entretanto, não existem trabalhos que
avaliam se esta conduta pode aumentar a incidência do câncer de mama (16).
O Instituto de Patologia Clínica Hermes Pardini dispõe:
BRCA1 E BRCA2 - SEQUENCIAMENTO DE 68 MUTAÇÕES
Método: seqüenciamento de DNA
Material: sangue total em EDTA (mínimo de 4,5ml)
Preenchimento de questionário obrigatório
Referências
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
Barnes-Kedar IM, Plon SE. Counseling the at risk patient in the BRCA1 and BRCA2 Era. Obstet Gynecol Clin North
Am. 2002; 29: 341-66.
Hedenfalk I, Duggan D, Chen Y, at al. Gene-expression profiles in hereditary Breast Cancer. N Engl J Med. 2001; 344:
539-8.
Haber D. Prophylatic oophorectomy to reduce the risk of ovarian and breast cancer in carriers of BRCA mutations. N
Eng J Med. 2002; 346: 1660-1661.
Lee W-H, Boyer TG. BRCA1 and BRCA2 in breast cancer. Lancet. 2001; 358, S1.
Naresh KN. Breast Cancer Genetics. Lancet. 1997; 350: 365-6.
Lalloo F, Varley J, Ellis D, et al. Prediction of phatogenic mutations in patients with early-onset breast cancer by family
history. Lancet. 2003; 1101-2.
Kennedy RD, Quinn JE, Johnston PG, Harkin DP. BRCA1: mechanisms of inactivation and implications for
management of patients. Lancet. 2002; 360: 1007-14.
Haffty BG, Harrold E, Khan AJ, et al. Outcome of conservative mamaged early-onset breast cancer by BRCA1/2
status; Lancet. 2002; 359: 1471-7.
Bergfeldt K, Rydth B, Granath F, Grönberg H, et al. Risk of ovarian cancer in breast-cancer patietns with a family
history of breast or ovarian cancer: a population-based cohort study. Lancet. 2002; 360: 891-94.
Schrag D, Kuntz KM, Garber JE, Weeks JC. Life expectancy gains from cancer prevention strategies for women with
breast cancer and BRCA1 or BRCA2 mutations. JAMA. 2000; 283: 617-624.
Scheuer L, Kauff N, Robson M, et al. Outcome of Preventive surgery and screening for breast and ovarian cancer in
BRCA mutation Carriers. J Clin Oncol. 2002; 20: 1260-8.
Watson P, Marcus JN, Lynch HT. Prognosis of BRCA1 hereditary breast cancer. Lancet. 1998; 351. 1998.
Verhoog LC, Brekelmans CTM, Seynaeve C, et al. Survival and tumor characteristics of breast-cancer patients with
germline mutations BRCA1. Lancet. 1998; 351: 316-21.
Meijers-Heijboer EJ, Verhoog LC, Brekelmans CTM, et al. Presymptomatic DNA testing and prophylactic surgery in
familiees with BRCA1 or BRCA2 mutation. Lancet. 2000; 355: 2015-20.
Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2
mutation. N Engl J Med. 2002; 346: 1609-15.
Narod AS, Sun P, Ghadirian P, et al. Tubal ligation and risk of ovarian cancer in carriers of BRCA1 ou BRCA2
mutations: a case-control study. Lancet. 2001; 357: 1467-70.
-2-