AINE e Analgésico
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Antiinflamatórios Não Esteroides (AINE) Antipiréticos Analgésicos Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE INTRODUÇÃO Calor Microrganismos Reações imunes Trauma Destruição de tecidos Injúria INFLAMAÇÃO Rubor Tumor Calor Dor (Cornelius Celsus) Perda da função (Virchow) Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO EICOSANOIDES Origem celular Fosfolipídeos da membrana celular Fosfolipase A2 5-Lipoxigenase 5-HPETE Ácido araquidônico Cicloxigenase (COX) 5-HETE peroxidase LTA-sintase Prostaciclinasintase LTA4 LTC4-sintase PGI2 PGH2 LTA-hidrolase Tromboxano sintase Isomerases LTC4 LTD4 LTF4 LTE4 PGG2 TXA2 LTB4 PGE2 PGD2 PGF2 TXB2 Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE DEFINIÇÃO SÃO FÁRMACOS USADOS PARA TRATAR OS SINAIS E OS SINTOMAS DA INFLAMAÇÃO Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE HISTÓRICO 1829, Leraux: Salicilina e efeitos antipiréticos 1875: Salicilato de sódio usado para tratamento da gota 1899, Dresser: Ácido acetilsalicílico (AAS), com o nome de Aspirina, foi introduzido na medicina 1950: 1º Antiinflamatório não salicilato, Fenilbutazona (agrunulocitose) 1963: Surge a Indometacina, também derivado não salicilato (derivado do ácido indolacético) AINEs tradicionais: naproxeno, cetoprofeno, ibuprofeno, piroxicam, tenoxicam, meloxicam, diclofenac, aceclofenac, sulindac, nimesulida, fentiazac, e muitos outros COXIBES: recentemente Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE ESTRUTURA MOLECULAR COMPÕEM UM GRUPO HETEROGÊNEO DE COMPOSTOS, QUE CONSISTE DE UM OU MAIS ANÉIS AROMÁTICOS LIGADOS A UM GRUPAMENTO ÁCIDO FUNCIONAL. SÃO ÁCIDOS ORGÂNICOS FRACOS (ÁCICOS CARBOXÍLICOS) Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE ESTRUTURA MOLECULAR Ácido Salicílico Ácido Acetilsalicílico (AAS) Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACOCINÉTICA Absorção: rápida e completa por VO, exceto preparações entéricas e de liberação lenta Distribuição: ligam significativamente a albumina plasmática, as frações livres atuam principalmente nos tecidos inflamados e não atravessam imediatamente a barreira hematoencefálica (BHE). Os mais lipossolúveis: cetoprofeno, naproxeno e ibuprofeno, penetram mais facilmente no SNC e estão associados com leves alteções do humor e na função cognitiva Biotransformação: são convertidos em metabólitos inativos no fígado Excreção: as formas inativas são excretadas pelos rins Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA O PRINCIPAL MECANISMO DE AÇÃO É ATRAVÉS DA INIBIÇÃO ESPECÍFICA DA CICLOOXIGENASE (COX) E REDUÇÃO DA CONVERSÃO DO ÁCIDO ARACDÔNICO OU ARAQUIDÔNICO (AA) EM PROSTAGLANDINAS (PG). INIBIÇÃO DA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA. Lewis e Whittle, 1977 DIMINUIÇÃO DA MIGRAÇÃO PMN E MONÓCITOS. Di Rosa, et al; 1971 e Higgs, et al; 1980 Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA EXISTEM DUAS ISOFORMAS DE COX (COX-1, COX-2 E COX-3) QUE APRESENTAM DIFERENÇAS NA SUA REGULAÇÃO E EXPRESSÃO. A ATIVIDADE DE AMBAS AS ISOFORMAS SÃO INIBIDAS POR TODOS OS AINES EM GRAUS VARIÁVEIS Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA O PRINCIPAL MECANISMO DE AÇÃO É ATRAVÉS DA INIBIÇÃO ESPECÍFICA DA CICLOOXIGENASE (COX) E REDUÇÃO DA CONVERSÃO DO ÁCIDO ARACDÔNICO OU ARAQUIDÔNICO (AA) EM PROSTAGLANDINAS (PG). REAÇÕES MEDIADAS PELAS COXS, A PARTIR DO AA PRODUZEM PGG2, QUE SOB AÇÃO DA PEROXIDASE FORMA PGH2, SENDO ENTÃO CONVERTIDAS ÀS PROSTAGLANDINAS (PG), PROSTACICLINAS (PGI2) E TROMBOXANOS (TX). Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA Origem celular PROSTAGLANDINAS - EICOSANOIDES Fosfolipídeos da membrana celular (ÁCIDO LINOLEICO) Fosfolipase A2 5-Lipoxigenase 5-HPETE Ácido araquidônico Cicloxigenase (COX) 5-HETE peroxidase LTA-sintase Prostaciclinasintase LTA4 LTC4-sintase PGI2 PGH2 LTA-hidrolase Tromboxano sintase Isomerases LTC4 LTD4 LTF4 LTE4 PGG2 TXA2 LTB4 PGE2 PGD2 PGF2 TXB2 Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA A COX-1 E COX-2 POSSUEM 60% DE HOMOLOGIA NA SUA SEQUÊNCIA DE AMINOÁCIDOS EXPRESSA EM MUITOS TECIDOS AINE seletivo para COX-2 Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA Origem celular PROSTANOIDES Estímulo fisiológico Estímulo inflamatório COX-1 (constitutiva) COX-2 (induzida) Macrófagos Plaquetas Endotélio Mastócitos Rim Endotélio Estômago TXA2 PGE2 PGD2 PGE2 PGI2 PGI2 INFLAMAÇÃO Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA Origem celular PROSTANOIDES Estímulo fisiológico COX-1 (constitutiva) • Auxiliam na manutenção da integridade da mucosa gastroduodenal • Homeostase vascular • Agregação plaquetária • Modulação do fluxo plasmático renal Estímulo inflamatório COX-2 (induzida) • Vasodilatação: Edema • Sensibiliza dos Nociceptores: Hiperalgias • Estimulam os Centro Hipotalâmicos Termorreguladores: Febre É Constitutiva em alguns tecidos como: cérebro, rins, osso e provavelmente no sistema reprodutor feminino Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA COX-1 Origem celular COX-2 Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA Inibição da síntese de PROSTAGLANDINAS Fosfolipídeos da membrana celular AINES FLA2 INIBIÇÃO DA COX COX Inativação irreversível (ligação covalente) Inibição competitiva reversível Ácido araquidônico Prostaciclinasintase PGI2 Peroxidase PGG2 PGH2 Tromboxano sintase Inibição não competitiva reversível rápida Isomerases TXA2 PGE2 PGD2 PGF2 TXB2 Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA AINES NÃO BLOQUEIAM A VIA DA LIPOXIGENASE, NÃO INIBINDO, DESTA FORMA, A PRODUÇÃO DE LEUCOTRIENOS. PORTANTO, OS AINES REDUZEM, MAS NÃO ELIMINAM COMPLETAMENTE OS SINAIS E SINTOMAS INFLAMATÓRIOS. Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO Histamina Leucotrienos Bradicinina Complemento COX + PGs AINES Vasodilatação Permeabilidade vascular Vasodilatação Permeabilidade vascular Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES FARMACODINÂMICA EFEITO ANTIPIRÉTICO EFEITO ANTIPIRÉTICO Inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo INFLAMAÇÃO AINES _ Macrófagos IL-1 IL-6 TNF IFN- IL-8 Endotélio COX PGEs Hipotálamo PONTO DE AJUSTE DA TEMPERATURA CORPORAL FEBRE Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA EFEITO ANALGÉSICO AINES COX Nociceptor PGEs e PGIs Estímulos térmicos Nociceptor sensibilizado Bradicinina Serotonina Histamina Estímulos mecânicos DOR Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA EFEITOS COLATERAIS A INIBIÇÃO DE PG É RESPONSÁVEL POR SEUS PRINCIPAIS EFEITOS COLATERAIS: GASTRITE, DISFUNÇÃO PLAQUETÁRIA, COMPROMETIMENTO RENAL E BRONCOPESPASMO. O EFEITO ANTITROMBÓTICO OCORRE PELO BLOQUEIO DA COX-1, INIBINDO A PRODUÇÃO DO TX E OCASIONANDO O PREDOMÍNIO DA ATIVIDADE DE PROSTACICLINA ENDOTELIAL. Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA EFEITOS COLATERAIS Gastrointestinais Dispepsia, náuseas e vômitos Diarreia / constipação Doença ulcerativa (usuários crônicos) Erosões e petéquias Distúrbios gastrointestinais Hemorragia grave / perfurações Razões Efeito irritante direto sobre a mucosa Efeito farmacológico Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA EFEITOS COLATERAIS Reações Cutâneas Erupções leves Urticárias Reações de fotossensibilidade Efeitos Renais Adversos Insuficiência renal aguda: Indivíduos com distúrbios nos sistemas NA e renina Nefropatia analgésica: Nefrite crônica Necrose papilar renal Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA EFEITOS COLATERAIS Cardíacos: AINE Seletivos da COX-2 (COXIBES) Efeitos tromboembólicos em usuários crônicos COX-1: ação pró trombótico (Troboxane A2 - TXA2) COX-2: efeito antitrombótico (Prostaciclina - PGI2) Equilíbrio entre processos hemorrágicos e trombóticos A INIBIÇÃO DA COX-2 DETERMINA UM DESEQUILÍBRIO ENTRE TXA2 E PGI2 AUMENTANDO A OCORRÊNCIA DE EVENTOS CARDIOVASCULARES • Aumento do efeito tromboembólico: Infarto agudo do miocárdio Angina instável Morte súbita Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA EFEITOS COLATERAIS Cardíacos: AINE Seletivos da COX-2 (COXIBES) Efeitos tromboembólicos em usuários crônicos COX-1: ação pró trombótico (Troboxane A2 - TXA2) COX-2: efeito antitrombótico (Prostaciclina - PGI2) Equilíbrio entre processos hemorrágicos e trombóticos A INIBIÇÃO DA COX-2 DETERMINA UM DESEQUILÍBRIO ENTRE TXA2 E PGI2 AUMENTANDO A OCORRÊNCIA DE EVENTOS CARDIOVASCULARES • Retenção de sódio e água Elevação da pressão arterial Desenvolvimento de insuficiência cardíaca congestiva Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA EFEITOS COLATERAIS Pulmonar: Inibição da Via da COX Estimulação da Via Lipoxigenase: aumenta a síntese de Leucotrienos: Broncoconstricção: agrava a asma Quimiotaxia: infiltrados eosinofílicos Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA EFEITOS COLATERAIS Pulmonar: Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE FARMACODINÂMICA EFEITOS COLATERAIS Hepáticos Hematológicos Sistema Nervoso Central Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE CLASSIFICAÇÃO DOS AINE 1ª Classe: SALICILATOS: Salicilatos e Ácido Acetilsalicílico 2ª Classe: Derivados dos ÁCIDOS ANTRANÍLICOS (fenamatos): Ácido Mefenâmico (Panstan), Ácido Meclofenâmico 3ª Classe: Derivados da PIRAZOLONA: Dipirona, fenilbutazona 4ª Classe: Derivados dos PARAMINOFENOL: Paracetamol 5ª Classe: Derivados dos ÁCIDOS FENILACÉTICO: Diclofenaco Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE CLASSIFICAÇÃO DOS AINE 6ª Classe: Derivados dos INDOLACÉTICO: Indometacina 7ª Classe: Derivados dos HETERARILACÉTICO: Cetoralaco, Etodalaco 8ª Classe: DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA: Nimesulida 9ª Classe: Derivados dos PROPIÔNICO: Cetoprofeno, Ibuprofeno, Naproxeno 10ª Classe: Derivados dos Ácidos Enólicos (OXICANS): Piroxican, Tenoxican, Meloxican 11ª Classe: Derivados dos COXIBES: Altamente seletivos para COX-2 Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE CLASSIFICAÇÃO DOS AINE 11ª Classe: Derivados dos COXIBES: Altamente seletivos para COX-2: Rofecoxibe Celecoxibe Valdecoxibe Etoricoxibe Lumiracoxibe Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE CLASSIFICAÇÃO DOS AINE Classificação dos AINE Seletividade para as COX Não Seletivos (COX-1 e COX-2) Tradicionais Seletivos para COX-2 COXIBES Aspirina Rofecoxibe (Vioxx) Acetominofeno Valdecoxibe (Bextra) Indometacina (Indocid) Celecoxibe (Celebra) Ibuprofeno (Motrin) Eterocoxibe (Arcoxia) Naproxeno (Naprosin) Lumiracoxibe (Prexige) Diclofenaco (Voltaren) Piroxicam (Feldene) Meloxican (Movatec) Cetoprofeno (Profenid) Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE CLASSIFICAÇÃO DOS AINE Classificação dos AINE Seletividade para as COX Seletivo da COX-1 Aspirina Não Seletivo da COX-1 Seletivo da COX-2 Altamente Seletivo da COX-2 Aspirina (altas doses) Meloxican Celecoxibe Indometacina Etedolaco Eterocoxibe Piroxican Nemesulida Valdecoxibe Diclorenaco Rofecoxibe Ibuprofeno Lumiracoxibe Nabumetona Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE AINE MAIS UTILIZADOS • Naproxeno (Flanax, Naprosyn, Napronax) • Ácido acetilsalicílico (Aspirina, AAS) • Paracetamol (Dôrico, Tylenol) • Ibuprofeno (Alivium, Advil, Artril, Motrin) • Aceclofenaco (Proflam, Ceclofan) • Ácido mefenâmico (Ponstan, Pontin) • Cetoprofeno (Artrosil, Flamador, Profenid) • Cetorolaco (Deocil, Toragesic, Acular) • Diclofenaco (Voltaren, Cataflam, Biofenac) • Flurbiprofeno (Ocufen, Targus Lat) Antiinflamatórios Não Esteroides - AINE AINE MAIS UTILIZADOS • Indometacina (Indocid) • Piroxicam (Feldene, Inflamene, Floxicam) • Tenoxicam (Tenotec, Tilatil, Tenoxil) • Meloxicam (Movatec, Inicox, Meloxil) • Nabumetona (Relifex) • Nimesulida (Nisulid, Scaflam, Cimelid) • Parecoxibe • Etodolaco (Flancox) • Etoricoxibe (Arcoxia) • Celecoxibe (Celebra)
