Sinalização Celular e Alvos Farmacológicos - ICB

Sinalização Celular e Alvos Farmacológicos
Sinalização Celular e Alvos Farmacológicos
Final do século XVII
Mecanismo de ação dos fármacos ainda era
impedido pela ausência de métodos para a
purificação dos princípios ativos e pela falta de
método para a o teste de hipótese a respeito da
natureza da ação dos fármacos.
Final do século XVIII e início do século XIX
François Magendie e posteriormente seu
aluno Claude Bernhard começãram a
desenvolver os métodos da fisiologia e
farmacologia experimentais em animais.
Sinalização Celular e Alvos Farmacológicos
“Os efeitos da maioria dos fármacos resultam da sua interação
com componentes macromoleculares funcionais do organismo
dando início a uma cadeia de eventos bioquímicos que levam
aos efeitos observados”
Ehrlich e Langley em final do século XIX e início do século XX.
X
Sinalização Celular e Alvos Farmacológicos
Que componentes são esses?
1) Receptores – receptores β1 cardíacos, muscarínicos, etc.
2) Enzimas – cicloxigenase, acetilcolinesterase, fosfodiesterase,
3) Proteínas Transportadoras – transportador K/Na/2Cl – furosemida
4) Canais Iônicos – anestésicos locais
5) Ácidos Nucléicos – antineoplásicos
6) Fármacos que não atuam através de um componente
macromolecular específico – antiácidos, laxantes, etc.
Locais de ligação inertes: albumina plasmática – molécula não-reguladora
Para funcionar como “receptora” uma molécula endógena precisa ser seletiva na
escolha dos ligantes (necessário para que não haja a ativação contínua desta
molécula receptora pela ligação promíscua de um grande número de ligantes) e
deve ser capaz de alterar sua função à ligação de tal modo que a função do
sistema biológico se altere (necessário para que apareça um efeito farmacológico).
Essa interação não e totalmente sem significância: farmacocinética – pode afetar a
distribuição do fármaco no organismo.
Sinalização Celular e Alvos Farmacológicos
Características Gerais desses Componentes Macromoleculares
Alvos Farmacológicos
1. 
2. 
• 
• 
• 
• 
Natureza: Protéica
Tipo de Interação Química entre alvos farmacológicos e
fármacos
Covalente
Iônica
Ligação de Hidrogênio (H e O ou N)
Interações hidrofóbicas (Wan der Walls)
Força – covalente>ionica> ligação de hidrogenio e Wan der Walls
Tipos de Interação Química entre Alvos Farmacológicos e Fármacos
Sinalização Celular e Alvos Farmacológicos
Características Gerais dos Alvos Farmacológicos
1. 
2. 
Natureza: Protéica
Tipo de Interação Química entre Fármacos e Componentes
3. 
• 
Duração da Ação dos Fármacos
Efeito dura apenas enquanto o fármaco ocupa o a molécula receptora
• 
Ação pode persistir após o fármaco ter se dissociado
• 
Efeito pode persistir até que o complexo fármaco-molécula receptora seja
destruída ou dessensibilizada
Sinalização Celular e Alvos Farmacológicos
Características Gerais desses Componentes Macromoleculares
1. 
2. 
Natureza: Protéica
Tipo de Interação Química entre Fármacos e Componentes
3. 
Duração da Ação dos Fármacos
4. 
• 
Propriedades desses Componentes Macromoleculares
Afinidade – determina se e com que avidez um fármaco vai se ligar a um
componente macromolecular (alvo), mediante a enorme gama de locais de
ação quimicamente diferentes existentes.
• 
Especificidade – alterações na estrutura de um fármaco podem aumentar
ou diminuir acentuadamente a especificidade de um fármaco pelo alvo –
geometria e carga elétrica Ex: talidomina (S = teratogênico)
• 
Saturabilidade – o número total de componentes macromoleculares limita
com frequência o efeito máximo que um fármaco pode produzir.
• 
Especificidade da Resposta Celular – a ativação de um mesmo subtipo de
receptor (ou enzima ou molécula transportadora, etc) em tecidos diferentes
podem causar efeitos diferentes Ex: receptores beta2 no fígado e no
músculo liso brônquico.
Sinalização Celular e Alvos Farmacológicos
Seletividade – é um termo que significa que o fármaco pode ativar ou inibir
preferencialmente um subgrupo de receptores (ou enzimas, ou
moléculas transportadoras, etc) em concentrações que não vão ativar
outros subgrupos.
Em geral, quanto maior a afinidade e especificdade de um um fármaco pelo
seu receptor mais seletivo ele se apresenta.
Em linhas gerais, um fármaco é descrito pelo seu efeito predominante ou
pela ação considerada como base daquele efeito, o que não significa
que ele possa ter outros sítios de atuação. A medida que se aumenta a
dose desse fármaco, ele vai ficando menos seletivo e comeca a atuar
em outros sistemas – efeitos adversos.
Paracelso (1493-1541)
"A diferença entre o remédio e o veneno é a dose".
Sinalização Celular e Alvos Farmacológicos
Enzimas como alvos primários para a ação de fármacos:
Receptores como alvos primários para a ação de fármacos:
Sinalização Celular e Alvos Farmacológicos
Tipos de Receptores – 4 superfamílias
1.  Receptores Acoplados à Proteína G
Características:
•  7 segmentos transmembranares
•  Acoplados à proteína G
•  Resposta amplificada, porém mais lenta
Proteínas Efetoras:
•  Enzimas – Adenilato ciclase (AMPc)
Fosfolipase C
Fosfolipase A2
• 
Canais Iônicos – controlados por fosforilação ou diretamente pela proteína
G
• 
• 
• 
• 
Proteína G: formada por subunidades - α, β e γ
Gs - ↑ AMPc (2º mensageiro) – receptores β1 e β2
Gi/o - ↓ AMPc (2º mensageiro) – receptores M1, D2 e α 2
Gq – IP3 e DAG (2º mensageiro) – receptores M1, M3 e α1
Sítios de Ação de Fármacos
Sinalização Celular e Alvos Farmacológicos
Sinalização Celular e Alvos Farmacológicos
2. Receptores que Constituem Canais Iônicos
Características:
•  Receptores com domínios transmembranares que formam canal iônico
– a mesma proteína e receptora e efetora – íons (2º mensageiros)
Ex: receptores para GABA A no SNC – Cl- (2º mensageiro), acetilcolina
(receptores nicotínicos).
• 
Resposta rápida – devido à simplicidade da estrutura
Sinalização Celular e Alvos Farmacológicos
3. Receptores que constituem enzimas transmembranares
Características: Possuem um domínio extracelular (ligante) e um domínio
enzimático citoplasmático (tirosina, serina ou guanilil cinase) – ligação
provoca mudança conformacional levando à dimerização –
fosforilação. O receptor é a enzima que também é a efetora.
Sinalização Celular e Alvos Farmacológicos
4. Receptores Intracelulares
Características:
•  Ligantes tem que ser lipofílicos para atravessar a membrana
•  Ligante atravessa a membrana, encontra o receptor e desencadeia
respostas de aumento ou diminuição de transcrição gênica. Tempo
para início do efeito e efeito prolongado (efeito envolve transcrição
gênica.
•  Ex: glicocorticóides
Sinalização Celular e Alvos Farmacológicos
Dessensibilização dos Receptores
Reversível
Possível mecanismo:
Ex: Beta-adrenoreceptor – gera mudança conformacional e parte deste
receptor fica sujeito à fosforilação pela ação da B-adrenoreceptor
cinase (BARk). Essa parte do receptor que está fosforilada se liga a
uma b-arrestina. Essa ligação reduz a resposta ao agonista. Com a
retirada do mesmo há reversão do processo.
Down-regulation ou regulação negativa de receptores – receptores
são internalizados
Ex: uso contínuo de broncodilatadores (agonistas beta2 –
internalização de receptores beta2)
Up-regulation ou regulação positiva de receptores – aumento do
número de receptores na membrana
Ex: uso prolongado de beta-bloqueadores – a retirada deve ser
gradual.
Sinalização Celular e Alvos Farmacológicos