Farmácia PREPARAÇÃO E PESQUISA DA

PREPARAÇÃO DE PÓS MEDICAMENTOSOS DIVIDIDOS CONTENDO CLORIDRATO DE
PROPRANOLOL PARA USO PEDIÁTRICO
Wesley Careri Müller1, Thaís Martins da Silva1, Lohanna Faria Lopes1, Raphael Fernando
Boiati2, Denilton da Silva Costa3, Juliana Aparecida Severi1, Janaína Cecília Oliveira Villanova1
1
Universidade Federal do Espírito Santo – UFES/Centro de Ciências Exatas, Naturais e da Saúde CCENS, Departamento de Farmácia e Nutrição, Alto Universitário s/nº, Bairro Guararema, Alegre ES, CEP: 29500-000
2
Centro Universitário São Camilo – CUSC/Departamento de Saúde, São Paulo – SP
3
Universidade Nove de Julho – UNINOVE/Núcleo de Saúde, São Paulo – SP
[email protected]
Resumo: A farmacoterapia pediátrica requer o emprego de formas farmacêuticas diferenciadas, uma
vez que estes pacientes apresentam capacidade de deglutição, preferência de sabor e necessidades
terapêuticas também diferenciadas. Neste contexto, considerar a preparação do fármaco em outra
forma farmacêutica, a qual permanecerá estável e permitirá a tomada de doses adequadas, é
atribuição do profissional farmacêutico. Para auxiliar a preencher a lacuna existente no mercado, o
presente trabalho foi proposto. Foram preparados pós medicamentosos divididos contendo cloridrato
de propranolol, visando solubilização prévia em pequenos volumes de água. Como são idealizadas
para reconstituição imediatamente antes do uso, problemas de estabilidade podem ser contornados.
As soluções originadas podem ser edulcoradas e flavorizadas. De acordo com os resultados obtidos,
a matéria-prima cloridrato de propranolol cumpriu com os requisitos farmacopeicos de qualidade
pesquisados. As formulações mostraram ser solúveis em 3 mL e 5 mL de água. Análises quantitativas
para determinação do teor de fármaco e de uniformidade de dose estão sendo realizadas.
Palavras-chave: pós medicamentosos divididos, cloridrato de propranolol, pediatria, uso racional de
medicamentos
Área do Conhecimento: Ciências da Saúde/ Farmácia
Introdução
O cloridrato de propranolol é um fármaco da classe dos beta-bloqueadores, utilizado como antihipertensivo em adultos, sozinho ou associado. Na população pediátrica, há relatos do uso do
fármaco para o tratamento da síncope arrítmica, cardiomiopatia cardíaca hipertrófica e hipertensão
porta, apresentando tolerabilidade aceitável. Devido à inexistência de formulações pediátricas
contendo propranolol, dados de dose, segurança e eficácia, têm sido extrapolados a partir daqueles
disponíveis para adultos (FLYN, 2011; CHU et al., 2014). Apesar das diferentes dosagens
comercialmente disponíveis para o fármaco, entre 10 e 80 mg, e do uso ser adulto e pediátrico, as
formas farmacêuticas orais encontradas no mercado são cápsulas e comprimidos (ARECO et al.,
2012).
A prescrição e o uso de medicamentos não licenciados (off label) na farmacoterapia pediátrica
fundamenta-se em extrapolações de doses e/ou modificações de formulações destinadas aos
adultos, desconsiderando as diferentes necessidades terapêuticas destas populações. Neste sentido,
pacientes pediátricos são considerados órfãos de terapia (GONÇALVES, HEINECK, 2015). Formas
de apresentação tais como cápsulas ou comprimidos não são adequadas para crianças e contribuem
para a prescrição de medicamentos não licenciados e não aprovados para esta faixa etária. Estas,
são inadequadas para pacientes que têm dificuldade de deglutição, contribuindo para falhas e baixa
adesão ao tratamento. Ainda, as doses disponíveis não adequadas às necessidades terapêuticas dos
pacientes pediátricos, requerendo a manipulação das cápsulas e comprimidos. Ajustes de doses e
adequações das formas farmacêuticas de acordo com as necessidades terapêuticas de cada
paciente figuram entre os principais motivos de erros de medicação, tanto no ambiente hospitalar
como no doméstico (PEREIRA et al., 2016).
Neste sentido, a proposta do presente trabalho foi preparar pós medicamentosos divididos
contendo cloridrato de propranolol nas doses usuais em pediatria. Para tal, inicialmente, o fármaco foi
XX Encontro Latino Americano de Iniciação Científica, XVI Encontro Latino Americano de Pós-Graduação e VI
Encontro de Iniciação à Docência – Universidade do Vale do Paraíba.
1
submetido a análises farmacopeicas para controle de qualidade e aprovação da matéria-prima. Em
seguida, as formulações foram propostas e preparadas em pequena escala. As formulações finais
foram submetidas à ensaios preliminares para avaliação de peso médio e pesquisa de solubilidade.
Metodologia
Avaliação da qualidade do cloridrato de propranolol
O cloridrato de propranolol grau farmacêutico foi analisado conforme ensaios de controle de
qualidade descritos na seção “Métodos Gerais” da Farmacopeia Brasileira 5ª edição (2010). Para
descrição do fármaco e avaliação do aspecto, aproximadamente 0,1 g de amostra foi pesada e
espalhada sobre papel manteiga com o auxílio de espátula. As observações foram feitas com auxílio
de lupa. A solubilidade do cloridrato de propranolol foi pesquisada em água, etanol e éter etílico, a 25
o
C, de acordo com classificação de solubilidade farmacopeica. A determinação da faixa de fusão foi
realizada pelo método do capilar, que foi preenchido com cloridrato de propranolol e introduzido na
câmara do equipamento (ponto de fusão TECNOPRON, modelo PFMII MS). Foram observadas as
temperaturas de início e fim da passagem do estado sólido para o líquido e a temperatura média foi
definida. O conteúdo de água nas matérias primas foi determinado pelo ensaio de perda por
dessecação, empregando o método gravimétrico. Para tal, foi pesado exatamente, cerca de 1 g das
amostras que foi tranferido para pesa-filtro previamente dessecado durante 30 minutos à 105 oC. O
pesa-filtro contendo a amostra foi colocado na estufa (STERILIFER, modelo SX 1,3 DTME) sem a
tampa. A amostra foi seca à temperatura de 105 °C durante 2 horas ou até peso constante. Em
seguida, a amostra foi novamente pesada (balança analítica SHIMADZU, modelo AUY220), após
resfriada em dessecador. Os testes foram feitos em triplicata. Para confirmação da identidade,
amostras do cloridrato de propranolol substância química de referência (FURP, Lote RR: 1726221/0,
teor 100%) e da matéria-prima grau farmacêutico, foram submetidas ao ensaio de espectrometria da
região do infravermelho por transformada de Fourier (FTIR) em espectrofotômetro THERMO
SCIENTIFIC (modelo Nicolet 6700). Os espectros foram tomados no modo de transmitância, em
pastilhas de KBr, na região de 3.500 a 500 cm-1 e foram adquiridos com 64 acumulações, com
resolução espectral melhor que 4 cm-1. As análises de FTIR foram realizadas no laboratório de
Métodos Analíticos da Farmanguinhos (Rio de Janeiro, RJ), mediante convênio com a Rede de
Plataformas Tecnológicas FIOCRUZ.
Seleção dos excipientes
A seleção dos componentes das formulações foi feita com base na solubilidade dos excipientes e
do fármaco nas doses propostas em água e, no sabor dado à preparação. Foi considerado adequado
para inclusão na formulação o insumo que mostrou ser solúvel, ou seja, originou solução límpida e
transparente nas condições testadas. Em seguida, o sabor da solução foi conferido. O paladar
classificado como do insípido ao doce foi eleito adequado, conforme a finalidade do presente
trabalho. Todos os excipientes previamente selecionados e submetidos aos ensaios de solubilidade e
palatabilidade são seguros (Generally Recognized as Safe - GRAS) e possuem suas monografias
inscritas no Handbook of Pharmaceutical Excipients (ROWE, SHESKEY, QUINN, 2009).
Manipulação dos pós medicamentosos divididos
Foram preparados, em pequena escala, 60 sachês de cada formulação proposta. O peso teórico
de cada sachê foi de 500 mg. O método de escolha para a preparação foi a diluição geométrica,
utilizando gral de porcelana e pistilo. Inicialmente, a quantidade necessária de fármaco e de
excipientes para preparar 60 sachês foi pesada, individualmente. Foram pesados componentes em
quantidade suficiente para preparar 61 sachês de cada formulação. Após completa homogeneização,
a mistura foi passada em tamis malha 60 e, 500 mg foram pesados e transferidos para os sachês.
Para a compensação de perdas durante o processo.
Pesquisa da solubilidade das formulações
A solubilidade das formulações manipuladas foi pesquisada em 3 mL e 5 mL de água, volume
considerado apropriado para administração em pacientes pediátricos. Para tal, foram tomados,
aleatoriamente, três sachês de cada formulação, que tiveram seus conteúdos colocados em tubos de
XX Encontro Latino Americano de Iniciação Científica, XVI Encontro Latino Americano de Pós-Graduação e VI
Encontro de Iniciação à Docência – Universidade do Vale do Paraíba.
2
vidro. Foram adicionados 3 mL e 5 mL de água em cada tubo, que foi agitado manualmente. Foram
consideradas solúveis as formulações que originaram soluções translúcidas ou transparentes e sem
qualquer tipo de resíduo no tubo.
Determinação do peso médio
O método para determinação do peso médio foi adaptado daquele descrito para cápsulas,
disponível no Formulário Nacional (2012). Inicialmente, foram pesados 20 sachês vazios e foi
calculado o peso médio destes. Em seguida, foram tomados e pesados, individualmente, 10 sachês
cheios, de cada formulação, escolhidos de forma aleatória. Dos pesos destes últimos,
individualmente, foi subtraído o peso médio dos sachês vazios. A média das 20 determinações foi
calculada, bem como o desvio padrão relativo e o coeficiente de variação.
Resultados
O cloridrato de propranolol apresentou-se na forma de pó cristalino, branco a quase branco, sendo
inodoro. Não foram notadas formações de grumo ou alterações de cor. A amostra mostrou ser solúvel
em água e etanol, pouco solúvel em clorofórmio, insolúvel em éter etílico. A faixa de fusão encontrada
para o fármaco foi de 164,5 oC. Já o conteúdo de água obtido no ensaio de perda por dessecação foi
de 0,2%.
O espectro IR do cloridrato de propranolol apresenta como principais bandas de diagnóstico
aquelas relativas à amina, hidroxila e anel aromático (TAKKA, 2003). Na região de 3.300 cm-1a 3.200
cm-1 observa-se uma banda larga devido à deformação axial do grupo OH, juntamente com a banda
de deformação axial NH da amina. Nas regiões de 2.900 cm-1 a 2.700 cm-1 observam-se as bandas
de deformação axial simétrica e assimétrica de grupos CH2 e CH3. As quatro bandas na região de
1.580 cm-1 a 1.400 cm-1 correspondem à deformação axial da ligação C=C do anel aromático. As
principais bandas relatadas para o fármaco podem ser vistas nos espectros do padrão e da amostra,
com ligeiras alterações, confirmando a identificação da matéria-prima. Os espectros FTIR do
cloridrato de propranolol padrão secundário e grau farmacêutico são apresentados nas Figuras 1 e 2,
respectivamente.
Na tabela 1 são dadas as composições qualitativas e quantitativas das fórmulas
farmacêuticas propostas. Todos os excipientes testados, bem como o fármaco nas doses estudadas
(5, 10 e 20 mg), foram solúveis em água. As formulações acabadas também foram avaliadas no que
diz respeito à solubilidade.
Tabela 1. Composição qualitativa e quantitativa das formulações contendo 1, 2 e 4 %p/p de cloridrato
de propranolol
Componentes
Função
farmacotécnica
F1 (%p/p)
F2 (%p/p)
F3 (%p/p)
F4 (%p/p)
F5 (%p/p)
Fármaco
1, 2 e 4
1, 2 e 4
1, 2 e 4
1, 2 e 4
1, 2 e 4
Manitol
Diluente solúvel
-
-
-
30
-
Sorbitol
Sacarose
Lactose
Essência de
laranja
Glutamato
monossódico
Diluente solúvel
qsp 100
-
qsp 100
30
qsp 100
qsp 100
30
qsp 100
-
5
5
5
5
5
1
1
1
1
1
0,1
0,1
0,1
0,1
0,1
Cloridrato de
propranolol
Aerosil®
Diluente solúvel
Diluente solúvel
Flavorizante
Realçador de
sabor
Adsorvente e
antiaderente
XX Encontro Latino Americano de Iniciação Científica, XVI Encontro Latino Americano de Pós-Graduação e VI
Encontro de Iniciação à Docência – Universidade do Vale do Paraíba.
3
Figura 1. Espectro FTIR do cloridrato de propranolol grau farmacêutico.
Figura 2. Espectro FTIR do cloridrato de propranolol grau farmacêutico.
As formulações originaram soluções límpidas, transparentes e sem partículas em suspensão
ou precipitadas, após dissolução em 3 mL e 5 mL de água. Soluções prepraradas a partir das
formulações F1 a F5 para todas as doses testadas podem ser vistas na Figura 3.
Figura 3. Formulações F1 a F5 contendo cloridrato de propranolol nas doses de 5 mg (a), 10 mg (b) e
20 mg (c).
XX Encontro Latino Americano de Iniciação Científica, XVI Encontro Latino Americano de Pós-Graduação e VI
Encontro de Iniciação à Docência – Universidade do Vale do Paraíba.
4
As formulações que se solubilizaram nos volumes estudados de água foram submetidas ao
ensaio de peso. Os valores para o peso médio, desvio padrão e coeficiente de variação são dados na
Tabela 2.
Tabela 2. Valores encontrados para o peso médio, desvio padrão e coeficiente de variação das
formulações de F1 a F5, nas concentrações de 5mg, 10mg e 20mg de cloridrato de propranolol
Dose
(mg)
F1
F2
F3
F4
F5
5
520,95
(±0,003)
(0,614)
516,25
(±0,01)
(1,934)
519,20
(±0,005)
(±1,036)
521,40
(±0,004)
(0,875)
513,25
(±0,006)
(1,188)
10
509,30
(±0,007)
(1,512)
519,00
(±0,017)
(3,262)
519,85
(±0,007)
(1,390)
524,25
(±0,005)
(0,970)
520,00
(±0,007)
(1,364)
521,10
519,70
(±0,005)
(±0,003)
(1,029)
(0,653)
Peso médio (mg) (±DP) (CV%)
520,35
(±0,007)
(1,394)
517,75
(±0,008)
(1,586)
517,85
(±0,006)
(1,179)
20
Discussão
Inúmeros estudos apontam para a necessidade da disponibilização de formulações destinadas à
terapêutica pediátrica. Por outro lado, existem poucos dados disponíveis acerca da estabilidade de
preparações líquidas preparadas a partir dos produtos comerciais. Neste contexto, preparar
formulações personalizadas, na forma sólida, que requerem pouca manipulação, que sejam estáveis,
com qualidade assegurada, e que sejam seguras, foi o objetivo deste trabalho.
Para tal, garantir a qualidade em todas as etapas do processo é imprescindível. O controle de
qualidade das matérias-primas visa assegurar que todos os critérios de qualidade especificados nas
Farmacopeias sejam atendidos, uma vez que a qualidade, a segurança e a eficácia do produto
acabado, dependem, dentre outros fatores, da qualidade dos materiais de partida. A faixa de fusão de
uma substância é o intervalo de temperatura compreendido entre o início e o término da fusão, sendo
o primeiro evidenciado quando a substância começa a fluidificar-se e, o segundo, quando ocorre o
desaparecimento da fase sólida. Substâncias puras possuem, geralmente, um ponto de fusão bem
definido, compreendido em uma faixa estreita de temperatura (0,5 - 1,0 oC), o que permite
correlacionar esta propriedade com a pureza, já que a presença de impurezas produz abaixamento
na temperatura e/ou alargamento na faixa de fusão. Já a solubilidade de uma substância pura em
dado solvente, à temperatura constante, é um parâmetro intrínseco da mesma, podendo o ensaio de
solubilidade ser útil para descrição e indicativo da pureza da matéria-prima. O ensaio de perda por
dessecação indica a presença de água livre, na forma de umidade, como contaminante da amostra,
podendo comprometer a estabilidade da mesma, bem como do produto acabado (GIL, 2009). Para
todos os ensaios realizados, as amostras do cloridrato de propranolol grau farmacêutico foram
aprovadas, indicando a inexistência de contaminantes nas mesmas e sugerindo boa procedência do
insumo.
A troca acidental ou intencional das matérias-primas, nomeadamente, dos ingredientes ativos,
constitui-se como importante fonte de erro na manipulação, o que torna os ensaios que comprovem a
identidade dos fármacos, essenciais para a manutenção da segurança (CUNHA et al., 2015). Para
confirmação da identidade do cloridrato de propranolol foi empregada a espectrometria na região do
infravermelho, método analítico considerado confiável, especialmente quando é feita comparação
entre o padrão e a amostra. A identidade do fármaco foi confirmada.
Uma vez que as preparações propostas são destinadas à solubilização prévia, os componentes
isolados das formulações, bem como suas misturas, devem ser solúveis em água, a fim de originar
soluções límpidas, e, ao mesmo tempo, de sabor agradável, contribuindo para a adesão ao
tratamento. Todos os insumos escolhidos solubilazaram-se em água, exceto aquela contendo manitol
puro (formulação F2) como diluente. As preparações contendo sorbitol (F1) e sacarose (F3) como
diluentes únicos apresentaram sabor mais agradável. Em casos de pacientes que necessitem de
XX Encontro Latino Americano de Iniciação Científica, XVI Encontro Latino Americano de Pós-Graduação e VI
Encontro de Iniciação à Docência – Universidade do Vale do Paraíba.
5
restrição ao açúcar, as preparações com sorbitol (F1), sorbitol com lactose (F4) ou manitol com
lactose (F5), podem ser escolhidas. Uma vez que as formulações propostas são destinadas à
solubilização prévia em pequenos volumes de água antes da administração, procedeu-se à avaliação
da solubilidade das mesmas em 3 mL e 5 mL de água e, todas foram consideradas adequadas.
No que diz respeito ao peso médio, as formulações foram aprovadas. Nenhuma unidade
apresentou variação acima da permitida (± 5%), permanecendo os valores entre 475 e 525 mg. O
coeficiente de variação permaneceu entre 0,214 e 3,262%, inferior ao preconizado pelo Formulário
Nacional (4%). A avaliação do peso médio constitui-se ferramenta essencial para o controle da
qualidade na rotina das farmácias magistrais, sendo um item de cumprimento obrigatório na ordem de
manipulação dos medicamentos sólidos orais. Sua conformidade denota que o processo de mistura e
envase ocorreram de maneira satisfatória.
Conclusão
O cloridrato de propranolol grau farmacêutico foi aprovado nos ensaios de controle de qualidade,
podendo ser empregado na manipulação das formulações. Todas as preparções apresentaram peso
médio em conformidade com as especificações e foram consideradas apropriadas para uso, uma vez
que originaram soluções palatáveis. O teor de fármaco da matéria-prima, bem como a quantificação
do fármaco nas formulações e a uniformidade de conteúdo por dose unitária serão pesquisados
empregando método de espectrometria na região do UV-VIS, que está sendo validado.
Agradecimentos: os autores agradecem à FAPES pela concessão de bolsas de Iniciação Científica
e ao laboratório de Métodos Analíticos da Farmanguinhos, Rio de Janeiro (RJ), pelas análises de
FTIR.
Referências
ARECO, A.L.A.P. et al. Cápsulas gelatinosas duras de fármacos órfãos prescritos na pediatria:
furosemida e cloridrato de propranolol. Rev. Bras. Farm. v.93, n.2, p.232-241, 2012.
CHU, P.Y., CAMPBELL, M.J., MILLER, S.G., HILL, K.D. Anti-hypertensive drugs in children and
adolescentes. World J. Cardiol. v.26, n.5, p.234-244, 2014.
BRASIL. Farmacopeia Brasileira. Métodos Gerais. V1. Brasília: ANVISA. 2010.
BRASIL. Formulário Nacional da Farmacopeia Brasileira. 2ª ed. Brasília: ANVISA. 2012.
CUNHA, A.L. et al. Pharmaceutical grade chondroitin sulfate: structural analysis and identification of
contaminants in different commercial preparations. Carb. Polym. v.134, p.300-308, 2015.
FLYNN, J.T. Management of hypertension in the young: role of antihypertensive medications. J.
Cardiovasc. Pharmacol. v.58, p.111-120, 2011.
GIL, E.S. Controle físico-químico de qualidade de medicamentos. 3a ed. São
Paulo:Pharmabooks. 2010.
GONÇALVES MG, HEINECK I. Frequência de prescricões de medicamentos off label e não
licenciados para pediatria na atenção primária à saúde em município do sul do Brasil. Rev. Paul.
Pediatr. v.34, n.1, p.11-17, 2015.
PEREIRA, A.C.S. et al. Medicamentos magistrais em recém-nascidos e crianças hospitalizados. Rev.
Paul. Pediatr. 2016. Article In Press.
ROWE, R. C., SHESKEY, P. J., QUINN, M. E. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 6th ed.
London, UK: Pharmaceutical Press. 2009.
TAKKA, S. Propranolol hydrochloride-anionic polymer binding interaction. Il Farmaco, v.58, p.10511056, 2003.
XX Encontro Latino Americano de Iniciação Científica, XVI Encontro Latino Americano de Pós-Graduação e VI
Encontro de Iniciação à Docência – Universidade do Vale do Paraíba.
6