Catabolismo de aminoácidos e ciclo da uréia Prof. Jonas Contiero 2006 A fração de energia metabólica derivada dos aminoácidos varia muito com o tipo de organismo considerado e com a situaçã metabólica em que ele se encontra Carnívoros podem obter através daoxidação dos aminoácidos até 90% das suas necessidades de energia Herbívoros obtém apenas uma pequena fração de suas necessidades energéticas Microrganismos podem retirar aminoácidos de seu ambiente, os quais podem ser oxidados como combustíveis quando de sua necessidade energética Vegetais Raramente oxidam aminoácidos Oxidação dos aminoácidos nos animais Pode ocorrer em três circunstâncias: Durante síntese e degradação de proteínas celulares, alguns aminoácidos liberados podem sofrer oxidação Quando em uma dieta rica em proteínas aminoácidos excedentes são catabolizado Durante jejum severo e ou diabetes melito proteínas corporais são hidrolizadas e seus aminoácidos empregado como combustíveis Uso dos aminoácidos • Podem ser utilizados para síntese de proteínas • Caso não sejam utilizados para essa finalidade, devem ser degradados. • Em animais, proteínas e aminoácidos não são armazenados como fonte de energia semelhante ao que ocorre com carboidratos e lipídeos. • Uma parte importante da degradação de aminoácidos ocorre no fígado. Catabolismo de aminoácidos • Desaminação:aminoácido perde seu grupo amino e os α-cetoácidos formados podem sofrer oxidaçãpo até CO2 e H2O • Metabolismo do esqueleto de Carbono normalmente fornecem unidades de três a quatro átomos de carbonos que são convertidas a glicose Grupos amino e o esqueleto carbônico entram em vias separadas Catabolismo de aminoácidos nos mamíferos Remoção de nitrogênio • Estágio 1: transaminação com αcetogluturato para formar glutamato e um novo α-ceto ácido. • Estágio 2: glutamato é desaminado através de processo oxidativo envolvendo NAD+ • Estágio3: formação de uréia através ciclo da uréia. transaminase desaminase Transaminações catalisadas por enzimas PLP pirodoxal fosfato é o cofator de todas as aminotransferase Reação catalisada pela glutamato desidrogenase Glutamato desidrogenase de mamíferos empregar tanto o NAD+ como NADP+ cofator, sendo regulada por ADP ou GTP pode como Catabolismo do grupo amino nofígado dos vertebrados Animais amoniotélicos:maioria dos invertebrados aquáticos,como os peixes ósseos e larvas de anfíbios Animais ureotélicos:vertebr ados e tubarões Animais uricotélicos:passáros e répteis Entrada de alimentos→estimula a mucosa gástrica a secretar gastrina(hormônio) →estimula produção de HCl pelas glândulas gástricas e pepsinogênio pelas células principais pH (1,0 a 2,5) age como antisséptico, matando bactérias e outras células estranhas e desenovela as proteínas para ação das enzimas hidrolíticas pepsinogênio(precursor inativo ou zimogênio) é convertido em pepsina ativa Quando o conteúdo gástrico passa para o intestino delgado, ocorre secreção de secretina, a qual estimula o pâncreas a produzir bicarbonato no intestino delgado para neutralizar o HCl, aumentando o pH para 7,0 A entrada de aminoácidos na parte superior do intestino (duodeno) libera o hormônio colecistoquinina, o qual estimula a secreção de tripsina, quimotripsina e carboxipeptidases A e B (pH 7,0 e 8,0) [secretado pelas células exócrinas do pâncreas] Os aminoácidos são absorvidos pela mucosa intestinal Uso de Amônia • Amônia (NH4+) é tóxica. • Não deve ser acumulada na célula. • Em humanos nível elevado está associado com letargia e retardação mental. • Mecanismo de toxicidade não é conhecido. A amônia antes de ser transportada para o fígado ou para os rins através do sangue é transformada em um composto não tóxico a Lglutamina No fígado a glutaminase libera amônia e glutamato O glutamato no fígado pode suprir mais amônia através da glutamato desidrogenase Alanina transporta amônia dos músculos para o fígado. Aminoácidos são degradados no músculo pra servir como combustível. Grupos aminos são coletados por transaminação na forma de glutamato. Glutamato pode ser transformado em glutamina ou transferir seu glupo amino pra o piruvato Através ação da alanina aminotransferase produz se alanina, a qual é transportada pelo sangue até o fígado. No citosol a alanina aminotransferase transfere o grupo amino para o α-cetoglutarato, formando piruvato e glutamato. A reação da glutamato desidrogenase libera amônia Mecanismos que levam a produção de amônia • Peixe excreta amônia para o ambiente aquoso através das guelras. • Pássaros e répteis convertem amônia para ácido úrico e excretam o mesmo. • Mamíferos convertem amônia para uréia no fígado e excretam na urina. • Uréia é solúvel e não possui carga, sendo de fácil excreção. O H2N HN C O H2N Uréia O H N O N H N H Ácido úrico Ciclo da Uréia Ciclo da uréia e reações que introduzem grupos aminos Passos do ciclo: ciclo começa na mitocôndria, mas três passos ocorrem no citosol 1-um grupo amino entra no ciclo através do carbamil fosfato(formado na matriz) 2-outro é derivado do aspartado, formato na matriz por meio da transaminação do oxaloacetato com o glutamato, reação catalisada pela aspartato aminotransferase 3-formação da citrulina a partir da ornitina e carbamil fosfato, a citrulina passa para o citosol 4-formação do argininossuccinato por meio de um intermediário citrulil-AMP 5-formação de arginina a partri de argininossuccinato, liberando fumarato que entra no TCA 6-formação da uréia Interação entre ciclo da uréia e ciclo do ácido cítrico Defeitos genéticos no ciclo da uréia Pessoa com defeitos genéticos em qualquer uma das enzimas do ciclo da uréia são intolerantes a uma dieta rica em proteínas. Aminoácidos desaminados no fígado geram amônia, sendo que a~mesma não pode ser convertido em uréia, resultando em acúmulo de amônia Por outro lado o homem precisa de aminoácidos, pois não sintetiza metade dos aminoácidos padrão e os essenciais precisam ser fornecidos na dieta Terapias empregadas: administração de ácidos aromáticos como benzoato e fenilacetato podem ajudar a baixar o nível de amônia no sangue Ambos compostos são atóxicos e excretados na urina Benzoil-CoA combina com glicina→Hipurato. Glicina precisa ser regenerada, consome amônia Fenilacetato combina com glutamina e ajuda a retirar amônia Ciclo da Uréia • Via metabólica cíclica com 5 reações. • Envolve enzimas localizadas na mitocôndria e citosol. • Dois grupos aminos usados são derivados da amônia e aspartato. • C e O derivado do bicarbonato H2N C O H2N Estágio 1: Formação de Carbamoil Fosfato • Reação catalizada pela carbamoil fosfato sintetase I • Enzima mais abundante na mitocôndria do fígado (mais que 20% da matriz proteica) • Alostericamente ativada por N-acetilglutamato (acetil-CoA + glutamato Æ N-acetilglutamato) • 2ATP + NH3 + Bicarbonato Æcarbamoil-P + 2ADP Estágio 2: Ornitina Transcarbamiolase • Reação ocorre na matriz mitocondrial. • Produto citrulina é exportado para o citosol Estágio 3:Argininosuccinato Sintetase • Enzima Citosólica • Incorpora um segundo grupo amônia a partir do aspartato • Reação dependente de ATP Estágio 4:Argininosuccinase • Enzima Citosólica Estágio 5: Arginase • Enzima Citosólica • Forma uréia e ornitina. • Uréia é excretada e ornitina é reimportada para mitocôndria Ciclo da Uréia • Requer 3 ATPs + Amônia + Aspartato + Bicarbonato • Produz uréia + fumarato + 2ADP + 2 Pi + AMP + PPi. • Esqueleto Fumarato volta para TCA. Ciclo Glucose Alanina • Aminoácido pode ser catabolizado no tecido do músculo onde o esqueleto carbono é oxidado para energia. • Amônia (tóxica) deve ser removida e transportada ao fígado onde será convertida em uréia. • Grupo Amino do Glu é transferido para piruvato para formar alanina. • Alanina é exportada para o fígado via corrente sanguínea onde é desaminada à piruvato • Piruvato é convertido para glicose a qual retorna ao musculo como combustível. Ciclo Glucose-Alanina Catabolismo da cadeia de carbono oriunda de Aminoácidos Pontos de entrada de aminoácidos no ciclo do ácido cítrico Esquemas das vias catabólicas dos aminoácidos Resumo dos destinos catabólicos dos aminoácidos Esquema das vias catabólicas para os aminoácidos Esquema das vias metabólicas