O cancro enquanto processo evolutivo - Moodle

O cancro enquanto processo
evolutivo
Lilia Perfeito
Instituto Gulbenkian de Ciência
[email protected]
Caracteristicas mínimas de um
sistema capaz de evoluir
• características hereditaveis;
• variabilidade;
• reprodução diferencial.
Caracteristicas mínimas de um
sistema capaz de evoluir
• características hereditaveis;
• variabilidade;
• reprodução diferencial.
Evolução: Mudança de frequência de características hereditaveis (alelos) ao longo do
tempo.
Seleção natural: As variantes hereditaveis que causam reprodução diferencial mudam de
frequência.
Aptidão (fitness): Capacidade de sobrevivência e reprodução.
Adaptação: Aumento hereditavel da aptidão.
Dois processos evolutivos em conflito
população de H. sapiens (só
as mulheres estão representadas)
20 years
Dois processos evolutivos em conflito
população de H. sapiens (só
as mulheres estão representadas)
20 years
days
população de células
humanas
Dois processos evolutivos em conflito
população de H. sapiens (só
as mulheres estão representadas)
years
days
days
população de células
humanas
Dois processos evolutivos em conflito
população de H. sapiens (só
as mulheres estão representadas)
years
days
days
população de células
humanas
Dois processos evolutivos em conflito
população de H. sapiens (só
as mulheres estão representadas)
years
years
Dois processos evolutivos em conflito
• Qualquer mutação na linha germinal que
aumente a taxa de proliferação tumoral é (em
princípio) contra-selecionada na população
humana.
Dois processos evolutivos em conflito
human population
(only females
represented)
20 years
population of human
cells
Dois processos evolutivos em conflito
human population
(only females
represented)
years
days
days
population of human
cells
Dois processos evolutivos em conflito
human population
(only females
represented)
years
years
years
Dois processos evolutivos em conflito
• Qualquer mutação na linha germinal que
aumente a taxa de proliferação tumoral é (em
princípio) contra-selecionada na população
humana.
• Mutações que diminuam a taxa de
proliferação de tumores são (em princípio)
selecionadas a favor
Seleção na linha germinal vs seleção
no soma
Linha germinal
Soma
• Mutações surgem ao longo
das décadas;
• A seleção ocorre ao nível da
população humana;
• Aptidão definida ao nível do
indivíduo;
• Seleção a favor de ganho-defunção de supressores de
tumor
• Seleção contra ganho-defunção em oncogenes.
• Mutações surgem ao longo de
dias (variavel);
• Seleção ocorre ao nível do
tecido;
• Aptidão definida ao nível da
célula;
• Seleção a favor de perda-defunção em supressores de
tumor
• Seleção a favor de ganho-defunção de oncogenes.
Evolução na linha germinal
• Porque é que não temos o genoma cheio de
supressores de tumor?
– Acumulação de mutações;
– Pleotropia antagónica.
Porque é que não temos o genoma
cheio de supressores de tumor?
• Acumulação de mutações;
• Pleotropia antagónica.
Imagem adaptada de: Fabian, D. & Flatt, T. (2011) The Evolution of Aging. Nature Education Knowledge 3(10):9
acumulação de mutações:
se os tumores só se manifestam
depois do pico reprodutor, as
mutações causativas não são
eliminadas da linha germinal.
pleiotropia antagónica:
mutações causativas de tumor
podem manter-se ou até ser
selecionadas a favor se
causarem efeitos benéficos.
Imagem adaptada de: Fabian, D. & Flatt, T. (2011) The Evolution of Aging. Nature Education Knowledge 3(10):9
Evolução na linha somática
Evolução intra-tumoral
Oncogene (2013) 32, 5253–5260; doi:10.1038/onc.2013.29
Evolução intra-tumoral
Fatores que influenciam a evolução
intra-tumoral
• Mutação
– taxa
– mecanismo
– distribuição de efeitos
• Seleção
–
–
–
–
Constagimentos do tecido (ex: espaço)
Constragimentos genéticos (epistasia)
Turnover celular
Tipo de célula (nível de diferenciação, etc.)
• Deriva genética
– Número de células
– Estrutura espacial
Fatores que influenciam a evolução
intra-tumoral
Lipinski, Kamil A., et al. "Cancer Evolution and the Limits of Predictability in Precision Cancer
Medicine." Trends in Cancer 2.1 (2016): 49-63.
Evolução intra-tumoral
Teorema Fundamental da Seleção
𝑑𝑊
2
natural (Fisher 1930):
= 𝛿𝑊
variância para fitness
𝑑𝑇
taxa de mudança de fitness
Quanto mais variabilidade houver, mais rápida será
a mudança de aptidão
Mutação
• Taxa: número de eventos por unidade de
tempo.
• Mecanismo: substituições, deleções,
instabilidade, erosão telomérica, etc.
• Distribuição dos efeitos das mutações
(relacionado com epistasia, cf. seleção).
Distribuição do efeito das mutações
Distribuição do efeito das mutações
Comuns mas contraselecionadas
detetadas em
populações pequenas
Distribuição do efeito das mutações
Comuns mas contraselecionadas
Raras mas selecionadas
a favor
detetadas em
populações pequenas
detetadas em
populações grandes
Distribuição do efeito das mutações
Comuns mas contraselecionadas
não causam
tumores
detetadas em
populações pequenas
Raras mas selecionadas
a favor
podem causar
tumores
detetadas em
populações grandes
Efeito da taxa e do mecanismo
Existem várias maneiras de aumentar a taxa de
mutação
etc. etc.
danos devido a fatores externos
instabilidade telomérica
falhas no sistema de correção de
emparelhamentos incorretos
Q: A instabilidade genómica
favorece ou impede a progressão
tumoral?
Probability of
observing a
mutation
Influência da instabilidade genética na
progressão tumoral
Wild type
Unstable
Effect of a mutation
Wild type
Unstable
Effect of a mutation
Probability of
observing a
mutation
Probability of
observing a
mutation
Influência da instabilidade genética na
progressão tumoral
Wild type
Unstable
Effect of a mutation
Wild type
Unstable
Probability of
observing a
mutation
Effect of a mutation
Wild type
Unstable
Effect of a mutation
Wild type
Unstable
Effect of a mutation
Probability of
observing a
mutation
Probability of
observing a
mutation
Influência da instabilidade genética na
progressão tumoral
Wild type
Unstable
Probability of
observing a
mutation
Effect of a mutation
Probability of
observing a
mutation
Probability of
observing a
mutation
Influência da instabilidade genética na
progressão tumoral
Wild type
Unstable
Effect of a mutation
Wild type
Unstable
Effect of a mutation
instabilidade promove a
progressão tumoral
instabilidade protege contra a progressão
tumoral
(com o possível custo da destruição do tecido)
Q: A instabilidade genómica favorece
ou impede a progressão tumoral?
A: Depende da distribuição do efeito
das mutações
Seleção natural dentro de um tumor
Maley, Carlo C., and Brian J. Reid. "Natural selection in neoplastic progression of Barrett's
esophagus." Seminars in cancer biology. Vol. 15. No. 6. Academic Press, 2005.
Interferência clonal dentro de um
tumor
Se a taxa de mutação e/ou o tamanho populacional forem altos, as mutações
benéficas competem umas com as outras.
Seleção natural dentro de um tumor
• Constagimentos do tecido: Tem de haver espaço para
crescer.
• Turnover celular: Mais uma vez uma questão de espaço.
• Constragimentos genéticos: Tem de ser possível gerar
clones com aptidão superior.
• Tipo de célula: Mutações em células estaminais têm um
potencial carcinogénico superior a células diferenciadas.
Quantas mutações fazem um tumor?
Constragimentos genéticos – a ordem
interessa
Epistasia: o efeito de um novo alelo depende dos outros alelos
presentes no genoma
Constragimentos genéticos
Ortmann, Christina A., et al. "Effect of mutation order on myeloproliferative neoplasms." New
England Journal of Medicine 372.7 (2015): 601-612.
A quantidade de seleção depende do tipo de células que
recebe a mutação e da arquitetura do tecido
http://www.stemcell.com/en/Products/Area-of-Interest/Intestinal-research.aspx
mutantes que apareçam aqui têm aptidão 0
mutação aque aparecem aqui são prepetuadas, mesmo
http://www.stemcell.com/en/Products/Area-of-Interest/Intestinal-research.aspx
que ligeiramente deletérias
Deriva genética
• Tamanho da população: populações/tecidos pequenos estão
sujeitos a mais estocasticidade, menos seleção
• Estrutura espacial: A competição local promove a deriva
genética e limita a seleção
Deriva genética
• Tamanho da população: populações/tecidos pequenos estão
sujeitos a mais estocasticidade, menos seleção
Tempo T
Tempo T + 1
mutante tem 14 hipóteses de
passar à geração seguinte
Espaço e/ou nutrientes limitados
mutante tem 7 hipóteses de
passar à geração seguinte
Deriva genética
• Estrutura espacial: A competição local promove a deriva
genética e limita a seleção
mutante tem 8 hipóteses de
passar à geração seguinte
mutante tem 49 hipóteses de
passar à geração seguinte
A complexidade da evolução tumoral
Mais previsível
Resistente às terapias
Mais fácil de
combater
O papel da evolução no
desenvolvimento tumoral
• Cada tumor é único
– O genoma de cada ser humano é único;
– A mutação é um processo estocástico;
– Existe deriva genética nos tumores;
– A seleção é a única força que podemos prever
Evolution and genome Structure laboratory
Instituto Gulbenkian de Ciência
[email protected]
1. How does the genetic background affect evolution?
2. Can genomic instability accelerate adaptation?
3. Does karyotype variation promote speciation?
𝑑𝑁
𝜇𝑚 ∙ (𝑌 ∙ 𝑆 0 + 𝑁 0 − 𝑁)
=
∙𝑁
𝑑𝑇
𝐾∙𝑌+𝑌∙𝑆 0 +𝑁 0 −𝑁