Farmacologia Bsica _Apostila_

APOSTILA
DE
FARMACOLOGIA BÁSICA
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Farmacologia
Etapas dos estudos de novos fármacos
1 – Estudo pré-comercialização – pré-clínico
2 – Estudos pós- comercialização – clínico (mercado)
1) Pré comercialização
Pré-clínico
- Animais (in vivo ou in vitro)
- Duração - 2 a 3 anos
- Toxicidade
- Efeitos Teratogênicos (Má formação do feto)
- Carcinogenicidade (Desenvolver Câncer)
- Mutagenicidade (Produzir Mutação)
- Farmacodinâmica
- Farmacocinética
Clínico (Teste em Humanos)
Fase I
- Algumas dezenas de pessoas selecionadas
- Duração - 2 a 3 anos
- Testa a segurança da droga
- Voluntários sadios
- Farmacodinâmica
- Farmacovigilância
Fase II
- Voluntários doentes selecionados
- Algumas centenas de pessoas
- Duração - 2 a 3 anos
- Farmacodinâmica
- Farmacovigilância
- Testa a eficácia da droga
Fase III
- Doentes voluntários
- Duração - 2 a 4 anos
- Centenas a milhares de doentes
- Farmacodinâmica
- Farmacovigilância
- Elaboração de regimes posológicos
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2) Pós-comercialização (Farmacovigilância)
Fase IV - A
- Somente alguns países têm acesso à droga
- Duração - 2 a 3 anos
- Avaliação do impacto do uso do medicamento no período
Fase IV - B
- A droga já está disponível para todos os países, mas depende de vários fatores.
- Lei de patentes
- Duração - ± 4 anos
Fase IV - C
- Permanece o resto da vida
- Identificação de efeitos crônicos na população que utilizou o medicamento por
muito tempo.
Toxicologia – Estuda os efeitos dos medicamentos em doses elevadas, não
farmacológicas.
Farmacovigilância – É um conjunto de procedimentos utilizados para identificar
os efeitos agudo e crônicos (não esperados e não desejados) de um
medicamento em uma população.
- Analisar efeitos adversos que surgiram após o uso por milhões de pessoas.
- Hipótese de causalidade pode ser possível, provável ou provada
- Reações não descritas pela literatura.
- Existem reações adversas tardias.
- Notificação de suspeita de reação adversa – enviada para o centro de
Farmacovigilância.
Divisão dos Medicamentos Quanto a Problemas com a Gestante e o Feto
Os medicamentos dividem-se em A, B, C, D e X.
A – Refere-se a medicamentos e substancias para os quais os estudos
controlados não têm demonstrado risco para o feto, no 1º trimestre de
gestação possibilidade remota.
B – Prescrição com cautela; efeitos adversos no feto, estudo controlado.
C – Prescrição com risco; efeitos tóxicos e teratogênicos em animais.
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D – Prescrição de alto risco, fetos de seres humanos já sofreram lesões. Justifica
o risco caso a gestante possa morrer ou perder o bebê, depende da
enfermidade. Exemplo: Diazepan, Captopril.
X – Risco supera qualquer benefício. Evidência de mal formação fetal. Não deve
ser usado mesmo como risco de gestação.
Exemplo: Talidomida, Isotretinoína.
Divisão dos medicamentos quanto ao lactante
O leite pode ser uma das vias de excreção do medicamento.
GRUPO I – Medicamento não passa para o leite materno.
GRUPO II – passa para o leite, mas não parece afetar o lactante quando em
doses terapêuticas.
GRUPO III – Passa para o leite e pode afetar o lactante.
GRUPO IV – Passagem para o leite materno desconhecida (evitar o uso).
FARMACODINÂMICA
I – PRINCÍPIOS GERAIS DA AÇÃO DAS DROGAS
1- Ligação das moléculas da droga às células;
2- Proteínas como alvo de ligação;
3- Substâncias endógenas;
A ligação é fundamental para que o efeito da droga ocorra. Exceções: antiácidos, laxantes osmóticos.
D+R
DR
As drogas se ligam às proteínas. Exceções: alguns agentes microbianos atuam
no DNA; alguns anti-humorais também terão o DNA da célula como alvo de
ação.
Proteínas-alvo para ligação das drogas:
Quatro tipos de proteínas reguladoras estão comumente envolvidas como alvos
primários das drogas
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- Receptores (proteínas de membranas);
- Enzimas;
- Canais iônicos;
- Moléculas transportadoras.
A droga não cria nenhuma função no organismo, ela modifica ou ativa uma
função já existente.
Substância endógena: São substâncias que o próprio corpo produz
Exemplo: Hormônios, Neurotransmissores, Mediadores químicos.
• Hormônios: Substâncias excretadas por glândulas e caem na corrente
sanguínea e é levado até o órgão ou tecido alvo.
• Neurotransmissores: Transmitem os impulsos nervosos para um nervo,
neurônio, tecido muscular. São secretados pelos nervos e chegam às sinapses.
• Mediadores Químicos: São produzidos nas células e participam de diversas
respostas no organismo.
Existem diversos fatores que irão influenciar na ligação da droga ao receptor
• Afinidade: É medida através do KD (constante de dissociação). O KD e
afinidade são inversamente proporcionais. O KD é medido em nM (nano molar).
Maioria dos medicamentos liga-se de forma reversível. O AAS liga-se de forma
irreversível.
• Especificidade: É a tendência que a droga tem de se ligar a uma estrutura
específica. A falta de especificidade de uma droga resulta em efeitos colaterais
indesejáveis, pois se ela não é específica, ela pode interagir com um local não
desejado. O efeito colateral é um tipo de reação adversa (reação não esperada).
• Reação Adversa: Conceito da OMS: é qualquer efeito não esperado, não
desejado de um medicamento utilizado em doses habituais para fim de
diagnóstico, para fins terapêuticos e de profilaxia.
• Eficácia: É a capacidade de produzir o efeito terapêutico desejado.
• Potência: Quantidade da droga necessária para produzir um determinado
efeito terapêutico.
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TEORIA DOS EFEITOS DOS FÁRMACOS SOBRE O RECEPTOR
Teoria da ocupação: O efeito de uma droga é proporcional ao número de
receptores ocupados. Quanto maior o número de receptores, maior o efeito.
Existem, porém, algumas drogas que se ligam aos receptores e não produzem
efeito algum. Então, a partir dessa teoria introduziu-se o conceito de atividade
intrínseca (α).
Atividade Intrínseca: Medida da capacidade de uma droga de uma vez ligada a
um receptor produzir o efeito.
0 ≤ α ≤ 100%.
O efeito de um fármaco, portanto, é proporcional ao número de receptores e à
atividade intrínseca.
Efeito: [DR] . α
A partir do conceito de atividade intrínseca, classificou-se as drogas em 2
grupos:
• Drogas Agonistas: São fármacos que se ligam aos receptores farmacológicos e
simulam o efeito de substâncias endógenas.
Agem α > 0
- Agonista total: α = 1
- Agonista parcial: 0<α<1
• Drogas Antagonistas: Se ligam aos receptores e não produzem efeito algum,
(α = 0). Existem drogas que possuem α = 0 e são eficazes.
As drogas antagonistas não produzem respostas diretas porque não possuem
atividade intrínseca; elas bloqueiam os receptores.
INTERAÇÕES ENTRE DROGAS
Sinergismo: Interação entre drogas onde uma substância aumenta o efeito da
outra.
Antagonismo: Interação entre drogas onde uma substância diminui o efeito da
outra.
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Antagonismo pelo bloqueio do receptor:
Antagonismo Competitivo: Quando duas drogas competem pelo mesmo
receptor; uma diminuindo o efeito da outra.
Exemplo: Cimetidina e Propanolol
Este tipo de antagonismo pode ser reversível e irreversível:
Reversível: Quando a taxa de dissociação das moléculas antagônicas é
suficientemente alta para que, na adição do agonista, um novo equilíbrio seja
rapidamente estabelecido.
Irreversível: Quando o agonista se dissocia lentamente, ou não se dissocia dos
receptores, resultando em ausência de mudança na ocupação do antagonista
quando o agonista é aplicado, isso significa que o antagonista é não-superável
porque, não importa quão alta seja a concentração do agonista, a ocupação
agonista não pode ser excedida.
• Antagonismo Não-Competitivo: Descreve a situação em que o antagonista
bloqueia em algum ponto a corrente de eventos que leva à produção de uma
resposta pelo agonista.
Exemplo: Verapamil e Nifedipina evitam o influxo de íons de cálcio através da
membrana celular, bloqueando, assim, quase não especificamente, a contração
do músculo liso produzida por outras drogas.
• Antagonismo Fisiológico: Interação de duas drogas cujas ações opostas no
corpo tendem a cancelar uma a outra.
Exemplo: Noradrenalina (aumenta pressão arterial por agir no coração e nos
vasos periféricos) e Histamina (diminui pressão arterial através da
vasodilatação).
Onde duas drogas agem em células separadas ou sistemas fisiológicos
separados para produzir ações equilibradas, o termo antagonista fisiológico é
utilizado.
• Antagonismo Farmacocinético: O antagonista reduz efetivamente a
concentração da droga ativa no seu sítio de ação.
Isto pode acontecer de várias maneiras: A taxa de degradação metabólica da
droga pode ser aumentada (Ex.: redução do efeito anticoagulante da Varfarina
quando um agente acelera o céu metabolismo hepático, como o Fenobarbital);
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de modo alterado a taxa de absorção da droga ativa ao trato gastrintestinal
pode ser reduzida, ou a taxa de excreção renal pode ser aumentada.
Elas têm tendência a ocorrer inesperadamente em situações clínicas, e é uma
preocupação importante da farmacologia clínica.
• Antagonismo Químico: Situação pouco comum onde duas substâncias se
combinam em solução, de modo que o efeito da droga ativa é perdido. Ex.:
Tetraciclina e leite (tetraciclina reage com o cálcio do leite e o precipita,
tornando o fármaco insolúvel e inativo); inativação dos metais pesados
(chumbo, cádmio etc.), cuja toxicidade é reduzida pela administração de um
agente quelantes (Ex.: Dimercaprol) que se liga fortemente aos íons metálicos
para formar um complexo inativo.
PRINCIPIOS GERAIS DA AÇÃO DAS DROGAS
Variações nas respostas ás drogas
Administra-se um medicamento esperando uma resposta, ocorrem variações
nas respostas que podem ser devido ao próprio fármaco ou ao indivíduo.
- Hiporreatividade: – Pessoas apresentam resposta abaixo da esperada.
- Hiperreatividade: – Resposta aumentada a uma determinada droga.
- Hipersensibilidade: (Anafilaxia) – é uma resposta exagerada que ocorre pela
utilização da droga, onde ocorre a ativação do sistema imune (IgE),
imunoglobulina gerando reações alérgicas. Independe da dosagem.
Exemplo: Benzetacil (Penicilina G Benzatina).
- Reação Adversa: É todo efeito não desejado do medicamento quando este é
utilizado em doses terapêuticas.
- Efeito Colateral: É um prolongamento da ação da droga, por causa da
inespecificidade da droga, é um efeito esperado. Todo efeito colateral é uma
reação adversa, porém nem toda reação adversa é um efeito colateral.
- Idiossincrasia: Reação adversa rara que está associada a uma deficiência
genética, normalmente deficiência na produção de alguma enzima.
Exemplo: Anemia hemolítica (deficiência da glicose 6P-desidrogenase).
- Resistência: Perda da eficácia das drogas antimicrobianas.
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- Tolerância: Diminuição gradual na resposta da droga, levando dias ou semanas
para acontecer. Ocorre devido ao uso prolongado de uma droga.
- Taquifilaxia ou Dessensibilidade: É uma diminuição da resposta do
medicamento podendo acontecer na 2ª dose do medicamento.
- Efeito Placebo: Não contém substância ativa. A pessoa manifesta uma
resposta devido à influência de fatores psicológicos.
Mecanismos de variação das respostas
- Downregulation (regulação negativa): Diminuição do número de receptores
de uma célula devido à ação de drogas agonistas, as drogas podem estimular
uma endocitose dos receptores.
- Upregulation (regulação positiva): Aumento do número de receptores de uma
célula devido à utilização de drogas antagonistas. Como nas drogas antagonistas
não há estímulo dos receptores o organismo passa a produzir mais receptores.
ASPECTOS MOLECULARES DO MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS
Um dos princípios básicos da farmacologia é que as moléculas da droga têm que
exercer alguma influência química em um ou mais constituintes das células a
fim de produzir uma resposta farmacológica.
As moléculas de uma droga necessitam estar “ligadas” a constituintes especiais
das células e tecidos a fim de que haja efeito.
Quatro tipos de proteínas regulares estão normalmente envolvidos como alvos
primários de ligação da droga, tais como:
• Canais iônicos;
• Enzimas;
• Moléculas transportadoras;
• Receptores.
Para que uma droga seja útil deve mostrar um alto grau de especificidade de
ligação ao sítio. Entretanto, nenhuma droga age com completa especificidade.
Canais Iônicos
Alguns canais iônicos (conhecidos como canais iônicos operados pelo ligante)
estão diretamente ligados a um receptor, e abrem somente quando o receptor
for ocupado por um agonista. Entretanto, muitos outros tipos de canais iônicos
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também servem como alvos para ação das drogas. Em alguns casos, a interação
é indireta, envolvendo a proteína G e outros intermediários, mas existem
também muitos exemplos em que a função do canal é modulada pela ligação
das drogas diretamente a partes da proteína do canal. O tipo de interação mais
simples envolve um bloqueio físico do canal pela molécula da droga.
- Uma droga interfere no canal de potássio gerando uma hiperpolarização da
célula.
- Uma droga interfere no canal de cálcio diminuindo ou aumentando a
contração.
- Uma droga atua no canal de Cl que vai hiperpolarizar a célula.
- Abre, fecha ou inativa. O único estado que é capaz de conduzir corrente é o
aberto.
- Uma droga pode interferir bloqueando o canal, impedindo a entrada de sódio
e a célula não vai despolarizar. Ex.: Xilocaína (anestesia local).
Enzimas
Muitas drogas são dirigidas a enzimas. Mais freqüentemente, a molécula da
droga é um substrato análogo que age como um inibidor competitivo da
enzima, reversivelmente ou irreversivelmente (aspirina).
Outro tipo de interação envolve a droga como um substrato falso, em que a
droga sofre transformação química para formar um produto anormal que
impede o acontecimento da via metabólica normal. Isso ocorre, por exemplo,
com a droga anti-hipertensiva metildopa. Esta imita a dopa, precursora da
noradrenalina, que leva a noradrenalina a ser parcialmente substituída, por
metilnoradrenalina (falso neurotransimissor), afetando, portanto, a função do
SN simpático.
As drogas podem exigir também, uma degradação enzimática para convertê-las
de uma forma inativa, a pró-droga, para uma forma ativa. Ex.: prednisona para
prednisolona/ heroína e cocaína para morfina/ amitriptilina para nortriptilina.
Moléculas transportadoras
O transporte de íons e de pequenas moléculas orgânicas através das
membranas celulares geralmente requer uma proteína transportadora de algum
tipo, já que as moléculas permeáveis são, com freqüência, muito polares para
penetrar, por si mesma nas membranas lipídicas. Ex.: moléculas transportadoras
de glicose e aminoácidos para as células transportem de íons e muitas
moléculas orgânicas pelo túbulo renal, transporte de íons de sódio e cálcio para
fora das células.
As proteínas transportadoras englobam um sito de reconhecimento que as
tornam específicas para determinadas espécies permeáveis.
Receptores
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Os receptores podem ser considerados como os elementos de percepção no
sistema de comunicações químicas que coordenam a função de todas as
diferentes células do corpo, sendo os mensageiros químicos hormônios ou
substâncias transmissoras.
Existem quatro tipos principais de receptor, classificados de acordo com a sua
estrutura molecular e a natureza da associação receptor-efetor.
Família de receptores
• Receptores ligados a canais iônicos (ex.: acetilcolina);
• Receptores acoplados a proteína G. Esses receptores agem utilizando uma
molécula intermediária que irá ativar ou inativar uma enzima de membrana ou
canal;
• Receptores que são enzimas (tirosina-quinase) (ex.: hormônio do
crescimento, insulina);
• Receptores intracelulares (receptores que regulam a transcrição do DNA).
(ex.: vitamina D, hormônios esteróides, hormônios sexuais, hormônios corticais
e hormônios da tireóide).
Receptores das três primeiras categorias são todas proteínas da membrana,
enquanto os receptores esteróides são citossólicos solúveis ou proteínas
intracelulares. A primeira diferença entre as famílias é o tempo. As mais rápidas
respostas farmacológicas envolvem os canais iônicos e as mais lentas são a
família de receptores intracelulares porque envolvem síntese protéica.
Os seguintes passos estão envolvidos no processo de sinalização:
1) Reconhecimento do ligante pelo receptor
2) Transdução da mensagem extracelular num sinal intracelular ou segundo
mensageiro
3) Transmissão do sinal do segundo mensageiro para o efetor
4) Modulação do efetor. Por ex.: ativação de quinases ou fosfatases
5) Resposta da célula ao estímulo incial
6) Término da resposta por mecanismos de “feedback”
Características dos receptores
- São proteínas de peso molecular de 45 a 200 Kdaltons;
- Podem possuir subunidades protéicas ou subtipos;
- Para ligações reversíveis, o Kd gira em torno de 1 a 100 nM;
- A especificidade de ligação de um fármaco não é absoluta, levando a droga a
se ligar a vários tipos de receptores gerando os efeitos colaterais;
- Os receptores são saturáveis porque o número de receptores é finito;
- A ligação específica ao receptor resulta em transdução do sinal via 2º
mensageiro (substâncias formadas dentro da célula que vão participar da
resposta) para o sítio intracelular.
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- A magnitude do sinal depende do número de receptores ocupados. O sinal é
amplificado por mecanismos intracelulares;
- Ao atuar no receptor as drogas podem aumentar diminuir ou bloquear a
transmissão ou geração de sinal;
- As drogas são moduladoras e não conferem nenhuma propriedade nova à
célula ou tecido;
- Receptores devem ter propriedades de reconhecimento e transdução;
- Existem drogas que se ligam diretamente nos canais iônicos, mas algumas se
ligam a receptores e estes se ligam aos canais. As conseqüências são as
mesmas: abertura ou fechamento (despolarização ou hiperpolarização).
Proteínas G e o seu papel
São as proteínas intermediárias, que na verdade, são chamadas de proteínas G
por causa da sua interação com os nucleotídeos guanínicos, GTP e GDP.
As proteínas G consistem em três subunidades, α, β, e γ. Os nucleotídios da
guanina se ligam à subunidade α, que tem atividade enzimática, catalisando a
conversão de GTP em GDP. As subunidades β e γ são muito hidrofóbicas e
permanecem ligadas como um complexo βγ com a superfície citoplasmática da
membrana. As proteínas G parecem estar livremente difundidas no plano da
membrana, e é um aspecto-chave na sua função com diferentes receptores e
efetores.
No estado de “repouso”, a proteína G existe como um trímero αβγ separado, o
GDP ocupando o sítio na subunidade α. Quando um receptor é ocupado por
uma molécula agonista, ocorre uma mudança de conformação,
presumivelmente envolvendo o domínio citoplasmático do receptor, fazendo
com que este adquira uma alta afinidade pela αβγ. A associação de αβγ com o
receptor faz com que o GDP ligado se dissocie e seja substituído pelo GTP (troca
GDP/GTP), que por sua vez, causa a dissociação α-GTP das subunidades βγ. O αGTP é a forma “ativa” da proteína G, que se funde na membrana e pode-se
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associar com várias enzimas e canais iônicos, causando ativação ou inativação
conforme o caso. O processo é encerrado quando a hidrólise do GTP ara o GDP
ocorre através da atividade GTPásica da subunidade α. O α-GDP resultante
dissocia-se do efetor e une-se ao βγ, completando o ciclo.
ASPECTOS MOLECULARES DO MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS
Alvos para as proteínas G
•
•
•
•
•
Canais iônicos;
Enzimas: quanilato-ciclase/AMP;
Adenilato-ciclase;
Fosfolipase C/ fosfato de inositol;
Fosfolipase A2.
Adenilato ciclase/AMPc
• AC catalisa a formação do mensageiro intracelular, AMPc (3’,4’adenosina-monofosfato cíclico), a partir de ATP;
• AMPc ativa várias proteínas-quinases que controlam a função celular de
muitas maneiras diferentes, causando a fosforilação de várias enzimas,
transportadores e de outras proteínas.
Fosfolipase C/trifosfato de inositol/diacilglicerol
• PLC calatisa a formação de dois mensageiros intracelulares InsP3 e DAG,
a partir de fosfolipídio membranoso;
• InsP3 age aumentando o cálcio citossólico livre através da liberação do
cálcio dos compartimentos intracelulares;
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• O cálcio livre aumentado inicia muitos eventos, incluindo a contração,
secreção, ativação enzimática e hiperpolarização da membrana;
DAG ativa a proteína-quinase C, a qual controla muitas funções celulares através
da fosforilação de diversas proteínas.
Fosfolipase A2
• Formação do ácido araquidônico e eicosanóides;
• Os metabólitos do ácido araquidônico funcionam como mensageiros
intracelulares, controlando a função do canal de potássio em certos
neurônios, além do seu papel como hormônio local comunicante entre
as células.
Guanilato-ciclase/GMPc
• Catalisa a formação do mensageiro intracelular GMPc através do GTP;
• GMPc modula canais iônicos.
RECEPTORES QUE REGULAM A TRANSCRIÇÃO DO DNA (ESTERÓIDES)
• Ligantes incluem hormônios esteróides, hormônios tireoidianos, vitamina
D e ácido retinóico;
• Receptores são proteínas nucleares, de modo que os ligantes têm que
penetrar nas células em primeiro lugar;
• Receptores consistem em um domínio de ligação do DNA conservado
associado a domínios variáveis de ligação do ligante e de controle de
transcrição;
• O domínio de ligação do DNA reconhece seqüências específicas de bases,
ativando desse modo genes especiais;
• O padrão de ativação do gene depende do tipo de célula e da natureza
do ligante, de modo que os efeitos são altamente variáveis;
• Efeitos são produzidos como resultado de uma síntese protéica
aumentada e, portanto, são de lento início.
FARMACOCINÉTICA
CURVA DOSE RESPOSTA OU CONCENTRAÇÃO EFEITO
A – Graduada
B – Quantal
A) Curva graduada: Quando o efeito do medicamento pode ser graduado,
mensurado gradativamente.
Exemplo: Contração muscular.
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A afinidade da droga pode ser feita através da curva DxR, obtendo 50% da
resposta máxima da substância.
Na análise da curva DxR pode-se obter eficácia, potência, interação e afinidade
droga-receptor.
Na 2ª curva a substância B aparentemente ligou-se de forma reversível. Na 3ª
curva a substância B ligou-se de forma irreversível, ocupando todos os
receptores.
Na 2ª curva os receptores não foram totalmente ocupados por B. Como todos
os receptores estão ocupados na 3ª curva, mesmo aumentando a dose da
substância A, a resposta não chegará a 100%.
B) Curva Quantal: Utilizada quando o efeito da droga é tudo ou nada.
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A maior parte dos indivíduos estão na faixa entre 4 e 16. Nos extremos estão os
indivíduos hiperreativos. No topo da curva estão os hiporreativos.
Na curva quantal pode-se obter informações sobre potência e eficácia.
A substância 1 é mais potente que a substância 2, pois utilizou doses menores
obtendo-se a mesma resposta. As duas, entretanto, são eficazes.
VIAS DA ADMINISTRAÇÃO DAS DROGAS
Para escolher a via de administração deve-se considerar:
• A via deve fornecer o melhor efeito útil do medicamento;
• A condição do paciente;
• Comodidade (qual a via mais cômoda para o paciente);
• Via mais segura;
• Custo;
• A existência do medicamento em diferentes formas farmacêuticas.
A via oral é a mais segura, pois o efeito é mais lento. A via menos segura é a
endovenosa, pois o medicamento é lançado diretamente na corrente
sanguínea.
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Oral:
» Vantagens: Segura, porque caso seja administrado uma dose exagerada fazse uma lavagem estomacal a fim de diminuir os danos; econômica, porque é
de fato o mais barato; e cômoda porque o próprio paciente pode
administrar seus medicamentos.
» Desvantagens: O medicamento como qualquer outro é uma droga e pode
vir a irritar a mucosa gastrointestinal, provocando náuseas e vômitos e caso
o paciente apresente um quadro agudo de náuseas e vômitos não será eficaz
a administração por via oral. É necessária a compreensão do paciente e
colaboração do mesmo. Pode ocorrer uma variação do grau de absorção.
Mucosa Oral Sublingual:
» Vantagens: A mucosa oral é muito vascularizada e a absorção é muito rápida
(Não devem ser deglutidos).
» Desvantagens: Os produtos dessas substâncias químicas são irritantes ou de
sabor desagradável, e não pode ser utilizados por essa via.
Mucosa Retal:
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» Vantagens: A absorção acontece na própria mucosa retal, não tem efeitos
gastrintestinais direto, o medicamento pode ser utilizado em inflamação
local na própria mucosa retal ou inflamação sistêmica. Pode ser utilizado em
pacientes inconscientes ou em outros que apresentem um quadro de
náuseas e vômitos o que faz com que o medicamento não pare no
estômago.
» Desvantagens: A absorção é irregular, e o medicamento pode irritar a
mucosa retal. O supositório é o mais utilizado, e tem sua temperatura de
fusão em torno de 40°C e como a temperatura do corpo é em torno de 36°C
o supositório derrete e libera o fármaco.
Conjuntiva Ocular:
» Vantagens: O medicamento é destilado sobre o olho, sendo de absorção
rápida e de ação local. Quanto menores a quantidades de medicamentos
administrados; menor será o número de reações sistêmicas.
» Desvantagens: O fato de o medicamento ser destilado sobre o olho não
quer dizer que não exista passagem do medicamento para o organismo,
existe sim correndo o risco de intoxicação. O efeito às vezes pode ser geral,
reação sistêmica.
Via Vaginal:
» Vantagens: Via com baixa absorção e destina-se a tratamento local. Via
tópica.
» Desvantagens: Se a via retal pode ser usada para ação local e sistêmica, no
caso da via vaginal isso não acontece por que a absorção é pequena,
portanto não é uma via alternativa para se administrar medicamento de
forma sistêmica.
Via Nasal ou Traqueobrônquica:
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»
Vantagens: Medicamentos destilados na mucosa nasal, maioria das vezes é
destinado para que atue na própria foça nasal, mas tem medicamentos que
são usados para atuação nos ossos, portanto é uma via tópica e de ação
sistêmica. Sendo substâncias gasosas ou voláteis, sólidas ou líquidas e
aerossóis; Esta via é interessante para o tratamento de emergência como os
ataques de asma.
» Desvantagens: Desconforto na inalação do medicamento podendo ser
irritante para a mucosa nasal e para o epitélio pulmonar. Tendo como
desvantagem alto custo.
Via Intravenosa:
» Vantagens: As drogas vão atingir imediatamente a corrente sangüínea
produzindo efeitos imediatos, podem-se injetar grandes volumes de solução.
Pode-se ter maior precisão na quantidade que está atingindo a corrente
sangüínea já que se está colocando o medicamento diretamente sobre o
sangue.
» Desvantagens: Via menos segura, porque uma vez no sangue não se tem
retrocesso. Qualquer administração errada vai ter que se cuidar do paciente
para ver o que acontece. Soluções oleosas ou que precipitam com
componentes do sangue levando a complicação para o paciente. São
dolorosas, mais caros, e depende de terceiros pra que seja aplicada.
Via subcutânea:
» Vantagens: A velocidade de absorção após a injeção da droga é quase
sempre constante, e lenta suficiente para proporcionar efeito prolongado.
» Desvantagens: Utilizados em doses não irritantes da mucosa do tecido
subcutâneo, do contrário podem ocorre dor intensa, necrose tecidual e
descamação.
Via Intramuscular:
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» Vantagens: As drogas em solução aquosa são administradas muito
rapidamente após a injeção. Se a droga for injetada em solução oleosa ou
suspensa em vários outros veículos de depósito, resulta em absorção lenta e
constante no local; as substâncias irritantes demais para ser injetada por via
subcutânea às vezes podem ser aplicadas por via intramuscular.
» Desvantagens: Desconforto, dor e a pessoa não pode se auto medicar.
Via Parenteral: Via de administração onde o medicamento é injetado sob uma
ou mais camadas de pele, geralmente por meio de seringas e agulhas.
Via Intradérmica ou Percutânea: Esta via é utilizada para teste alérgico,
diagnóstico e aplicação de vacina.
Via Intratecal: Injeção de um fármaco no espaço subaracnóide por uma agulha
depunção lombar é utilizada para alguns fins especializados.
ABSORÇÃO DE DROGAS
Absorção é a passagem do medicamento do local onde foi administrado para a
corrente sanguínea. O transporte do medicamento para a corrente sanguínea é
feito através dos mecanismos de transporte da membrana:
• Endocitose (englobamento de partículas);
• Transporte Ativo (contra um gradiente de concentração – com gasto de
energia);
• Difusão Facilitada (feita através de carreador – proteína);
• Difusão Passiva (sem gasto de energia - a favor do gradiente de
concentração).
A difusão passiva é dividida em drogas lipossolúveis (interação com a bicamada
lipídica) e hidrossolúveis (canais ou poros aquosos).
Fatores que influenciam na absorção
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• Moléculas Pequenas: Absorção através de canais aquosos. Ex.:
cafeína;
• Moléculas Grandes: Atravessar membrana;
• Forma Farmacêutica: Tempo de absorção;
• Coeficiente de Partição óleo/água: Mede a lipossolubilidade da
droga, ou seja, mede o quanto à molécula é capaz de interagir com
uma parte oleosa ou quanto é capaz de interagir com a parte aquosa
de uma mistura.
• pK: mede caráter de basicidade ou acidez. Drogas são absorvidas na
forma não ionizada, apolar (atravessa a membrana lipoprotéica).
pKa = pH + log [ácida]
[básica]
Droga caráter Ácido:
pKa = pH(do meio) + log (NI) não ionizada / (I)ionizada
pKa = pH + log [não ionizada]
[ionizada]
R-COOH
R-COO- + H+
Droga caráter Básico:
pKa = pH + log (I)ionizada / (NI) não ionizada
pKa = pH + log [ionizada]
[não ionizada]
R-NH4+
R-NH3 + H+
A forma ionizada das drogas, tanto de caráter ácido quanto básico, tem
lipossolubilidade muito baixa e é praticamente incapaz de passar por uma
membrana, exceto nos raros casos em que exista um mecanismo de transporte
específico. Para a maioria dos fármacos, a forma não-carregada é
suficientemente lipossolúvel para possibilitar a passagem rápida pela
membrana.
21
Haverá, portanto, uma quantidade maior de um ácido fraco na forma
lipossolúvel em pH ácido, enquanto uma proporção maior de uma droga básica
vai estar na forma lipossolúvel em pH alcalino.
Droga de caráter ácido em meio ácido:
Equilíbrio deslocado para esquerda
R-COOH
R-COO- + H+
[ ]H+
Droga de caráter básico em meio básico:
Equilíbrio deslocado para a direita
R-
NH4+
R-NH3 + H+
[ ]H+
• O fluxo sanguíneo influencia na absorção – a quantidade de sangue que
vai para os tecidos influencia na absorção.
• A área da superfície de absorção – quanto maior a área, maior a
absorção. Pulmão-área da superfície alveolar (maior área de absorção).
Intestino – principal local de absorção (via oral)
• Taxa de esvaziamento gástrico - velocidade com que o estômago libera o
medicamento para o intestino;
• Motilidade gastro-intestinal (peristaltismo);
• Intestino – circulação mesentérica – circulação porta hepática –
circulação – coração;
• Interação com alimentos – pode aumentar ou diminuir a quantidade da
droga absorvida ou a velocidade. Ex.: Captopril + alimento = redução de
30% da absorção.
Irritante de mucosa gástrica (alimento pode diminuir a irritação pela
diminuição do contato do medicamento com a mucosa gástrica, mas
pode não diminuir pelo fato da irritação ser, na maioria das vezes, efeito
colateral da droga (ligação medicamento-receptor)).
Ex.: Tetraciclina + leite = perda de efeito (antagonismo químico)
Sulfato ferroso + sucos ácidos = aumenta absorção de Fe.
• Idade – pessoas mais idosas tende a ter a motilidade intestinal diminuída
• Aspectos clinicamente importantes – constipação intestinal, diarréia.
DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS
É a passagem de um fármaco da corrente sangüínea para os tecidos. A
distribuição é afetada por fatores fisiológicos e pelas propriedades físicoquímicas das substâncias. Os fármacos pouco lipossolúveis, por exemplo,
possuem baixa capacidade de permear membranas biológicas, sofrendo assim
22
restrições em sua distribuição. Já as substâncias muito lipossolúveis podem se
acumular em regiões de tecido adiposo, prolongando a permanência do
fármaco no organismo. Além disso, a ligação às proteínas plasmáticas pode
alterar a distribuição do fármaco, pois podem limitar o acesso a locais de ação
intracelular.
Capilares de pequeno calibre, altamente permeáveis, formados por uma
camada única de células. O medicamento atravessa o endotélio dos capilares,
permite passagem irrestrita de substâncias, só não passam macromoléculas
(ex.: proteínas).
Medicamentos absorvido dissolvido no plasma (parte líquida do sangue).
Concentração sanguínea/concentração plasmática
Redistribuição – Retorno do medicamento para os tecidos – dissolvido na água
corporal. (60 a 70% do peso corporal é água).
Consideram-se indivíduos de 70 kg quando não se têm o peso do paciente
(média) 42 a 49 L de água.
Compartimentos do corpo onde se encontra água:
• Água anatomicamente de fácil acesso é cerca de 60%, restante presente
em ossos e cartilagem;
• Água extracelular: vaso sanguíneo 4%; interstício 12 a 16%;
• Água intracelular: célula – maior parte 40 a 44%.
Existem drogas que são capazes de se dissolver em toda a água do corpo (ex.:
álcool etílico) e outros que só dissolvem na água extracelular por serem
incapazes de entrar na célula (ex.: Manitol).
O Azul de Ivans liga-se 100% à proteína plasmática, o sangue fica com a
coloração azulada, não passa pelo vaso sanguíneo distribuindo-se somente na
água plasmática.
Volume real – Água corporal total;
Volume aparente de distribuição (VD) – É o volume de líquido necessário para
conter a quantidade total, Q, do fármaco no corpo na mesma concentração
presente no plasma, Cp. Informa a quantidade da droga que passou para os
tecidos.
A distribuição das drogas é importante para calcular a dose e o intervalo de
tempo a ser administrado o medicamento.
VD = Q
Cp
23
• Fármacos que estão fortemente ligados a proteínas permanecem
principalmente no compartimento plasmático (VD pequeno);
• Fármacos insolúveis em lipídios encontram-se em grande parte
confinados ao plasma e ao líquido intersticial; muitos deles não penetram
no cérebro após a administração aguda;
• Fármacos lipossolúveis chegam a todos os compartimentos e podem
acumular-se no tecido adiposo.
• Para fármacos que se acumulam fora do compartimento plasmático (por
exemplo, no tecido adiposo ou por estarem ligados a um tecido), o VD
pode ultrapassar o volume corporal total.
FATORES QUE INFLUENCIAM NA DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS
• Fluxo sanguíneo tecidual;
• Gradiente de concentração;
• Afinidade pelos constituintes do tecido.
As drogas no sangue podem ser encontradas livres ou ligadas a proteínas de
transporte (albumina é a principal e α glicoproteína ácida) e é a droga livre que
passa para os tecidos.
D +P
DP (ligação altamente reversível)
Algumas drogas se ligam muito às proteínas plasmáticas e outras se ligam
pouco, isso depende da afinidade das drogas com as proteínas.
Barreiras tissulares
24
No organismo existem algumas barreiras chamadas tissulares, formadas de
células epiteliais justapostas que dificulta a passagem das drogas, como a
barreira hematencefálica. O medicamento para penetrar essa barreira, deve ser
capaz de penetrar em células. Isso é particularmente importante em relação ao
cérebro, que é inacessível a muitos fármacos de ação sistêmica, incluindo alguns
antibióticos como os aminoglicosídios, cuja lipossolubilidade não é suficiente
para possibilitar a penetração da barreira hematencefálica. Uma inflamação,
porém, sob a forma de meningite, pode romper a integridade da barreira
hematencefálica, possibilitando penetração no cérebro, de substâncias
normalmente não-permeáveis. A placenta também é uma barreira tissular.
Alguns aspectos clínicos
Idade – variação fisiológica da idade
Criança (mais hidratada) >adulto > idoso (menos hidratado)
Adulto< idoso (dose)
Albumina – desnutrição grave = diminuição [ ] albumina (sintetizada no fígado)
– cirrose hepática/ alcoolismo/ hipoalbuminemia
Interação entre drogas competindo pela mesma proteína plasmática –
paciente que faz uso de várias drogas pode haver competição pelos sítios de
ligação de proteínas. Entretanto, a quantidade de proteína plasmática é grande
não tendo necessidade de competição. Deve-se analisar a afinidade dos
medicamentos à proteína. Se ambos ligam muitos, uma droga vai ficar mais livre
e mais medicamento vai passar para o tecido.
BIOTRANSFORMAÇÃO OU METABOLISMO DAS DROGAS
É a transformação do fármaco em outra(s) substância(s), por meio de alterações
químicas, geralmente sob ação de enzimas inespecíficas. A biotransformação
ocorre principalmente no fígado, nos rins, nos pulmões e no tecido nervoso.
Entre os fatores que podem influenciar o metabolismo dos fármacos estão as
características da espécie animal, a idade, a raça e fatores genéticos, além da
indução e da inibição enzimáticas. Metabolismo é a modificação enzimática das
moléculas de um fármaco que, geralmente, abole sua atividade farmacológica.
A alteração metabólica das moléculas de um fármaco envolve dois tipos de
reação bioquímica, que costumam ocorrer em seqüência e são conhecidas
como reações de fase I e de fase II, ambas as etapas diminuem normalmente a
lipossolubilidade da substância, aumentando a taxa de eliminação renal.
Ocorrem principalmente no fígado, embora alguns fármacos sejam
metabolizados no plasma.
Reações de fase I
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É a principal alteração da atividade farmacológica do medicamento, aquela
reação que vai ativa, inativar ou formar produto ativo. Essa codificação que
altera atividade farmacológica do medicamento acontece principalmente na
reação do plasmídio. Introduz freqüentemente um grupo relativamente reativo
na molécula, como o grupo hidroxila. Este grupo funcional serve como um
ponto de ataque para o sistema conjugador, que fixa a ele um substituto maior
(ex.: grupo glicorunil).
As reações oxidativas, que incluem a hidroxilação de átomos de nitrogênio e
carbono, N- e O- desalquilação e a desaminação oxidativa, são catalisadas por
um complexo sistema enzimático designado como sistema de oxigenase de
função mista, situado no retículo endoplasmático liso. Há diversas enzimas
envolvidas, sendo a mais importante delas o citocromo-P450, uma proteína do
heme que liga tanto o oxigênio molecular como a molécula substrato e faz parte
da cadeia de transferência de elétrons.
Reações de fase II
Quando um fármaco apresentar um grupo que serve como um ponto de ataque
para o sistema conjugador, que pode ser proveniente da reação de fase I ou que
a molécula já possuía, a molécula do fármaco fica susceptível à conjugação, isto
é, fixação de um grupo substitutivo, quase sempre farmacologicamente inativo
e menos lipossolúvel que seu precursor, capaz de ser excretado na urina ou bile.
Metabolismo de primeira passagem (pré-sistêmico)
Alguns fármacos são removidos da circulação porta com grande eficiência pelo
fígado e metabolizados, de modo que a quantidade que chega à circulação
sistêmica é consideravelmente menor do que aquela absorvida pela veia porta.
Um número menor deles é metabolizado na parede do intestino. Isto é
conhecido como efeito da primeira passagem ou metabolismo pré-sistêmico.
26
O metabolismo de primeira passagem geralmente é um inconveniente na
prática, pois:
• É necessária uma dose muito maior do fármaco quando dado oralmente
que quando administrado por outras vias;
• Há acentuadas variações individuais na extensão do metabolismo de
primeira passagem de um dado fármaco, que podem produzir um grau
problemático de imprevisibilidade quando esses fármacos são usados
oralmente.
Metabólitos farmacologicamente ativos de fármacos
O fármaco administrado torna-se, em alguns casos, farmacologicamente ativo
somente após ter sido metabolizado, são às pró-drogas.
O metabolismo também pode alterar qualitativamente as ações farmacológicas
de um fármaco. A aspirina, por exemplo, tem ação antiinflamatória e
antiplaquetária, quando hidrolisada a salicilato, apresenta somente função
antiinflamatória. Em outros casos, os metabólitos podem ter função
farmacológica semelhante ao do composto original e há alguns casos onde o
metabólito é responsável por alguns efeitos colaterais.
Biodisponibilidade (F): Indica a quantidade de drogas que atinge seu local de
ação ou um fluido biológico de onde tem acesso ao local de ação. É uma fração
da droga que chega à circulação sistêmica.
Mede as transformações sofridas pela droga na biotransformação. Varia de o a
100%, ou de 0 a 1.
Existem medicamentos que são eliminados sem sofrer nenhuma modificação, F
= 100%, ou seja, o medicamento chegou à corrente sanguínea ser
biotransformado.
Medicamento por via endovenosa tem F = 100%.
0 < F < 100%
27
O tempo gasto pelo medicamento para atingir o pico máximo da concentração
plasmática influencia no efeito máximo do medicamento e na elaboração dos
esquemas posológicos.
A forma farmacêutica influência na biodisponibilidade do medicamento.
Lei dos genéricos (9787/99) – mesma eficácia biodisponibilidade e
bioequivalência (mesma biodisponibilidade, eficácia e segurança em relação ao
produto de referência é que o primeiro medicamento registrado)
Medicamentos similares – mesma composição dos produtos de referência, mas
não possui testes de biodisponibilidade e bioequivalência.
Bioequivalência: É a equivalência farmacêutica entre dois produtos, ou seja,
dois produtos são bioequivalentes quando possui os mesmos princípios ativos,
dose e via de administração, e apresentam estatisticamente à mesma potência.
Aspectos clinicamente importantes
• Disfunção hepática – pode comprometer a biotransformação, já que este
é o principal local;
• Desnutrição – pode comprometer proteínas que são enzimas e cofatores;
• Debito cardíaco – diminuído pode comprometer a biotransformação, já
que o sangue leva oxigênio e nutrientes para o fígado;
• Interação entre drogas – existem drogas que são inibidoras ou indutoras
de enzimas hepáticas.
ELIMINAÇÃO DAS DROGAS
Vias de eliminação
A principal via de eliminação é a renal, mas também pode ser eliminada nas
fezes como bile. As drogas podem ser eliminadas por outras vias como leite,
suor, ar.
28
Há três processos básicos responsáveis por uma grande diferença na excreção
renal:
• Filtração glomerular;
• Reabsorção ou secreção tubular ativa;
• Difusão passiva através do epitélio tubular.
A filtração glomerular constitui no máximo cerca de 20% do fluxo plasmático
renal (fluxo plasmático renal – 600mL/ filtração – 120mL em média). Pelo
menos 80% do fármaco que chega ao rim passam para os capilares
peritubulares do túbulo proximal e pode ser levado, por transportadores, para a
luz tubular, sendo, a secreção, o mecanismo mais eficaz para a eliminação do
fármaco pelo rim.
Diferentemente da filtração glomerular, o transporte mediado por
transportadores pode obter uma depuração máxima do fármaco mesmo que a
maior parte dele esteja ligada a proteínas plasmáticas.
À medida que o filtrado glomerular passa através do túbulo renal, a água é
progressivamente reabsorvida, sendo o volume de urina cerca de 1% do plasma
filtrado. Se o túbulo for livremente permeável às moléculas do fármaco, a
concentração do fármaco filtrado vai permanecer próxima daquela no plasma, e
cerca de 99% do fármaco filtrado vão ser reabsorvidos progressivamente.
Fármacos com elevada lipossolubilidade e, portanto, alta permeabilidade
tubular são, assim, lentamente excretados. Se o fármaco for altamente polar e,
por conseguinte, de baixa permeabilidade tubular será mais rapidamente
eliminado na urina.
Clearance ou Depuração: É a medida da capacidade do organismo em eliminar
um fármaco. Esta medida é dada pela soma da capacidade de biotransformação
de todos os órgãos metabolizados. Assim, se um fármaco é biotransformado nos
rins, fígado e pulmòes, o clearance total é a soma da capacidade
metabolizadora de cada um desses órgãos, isto é, é a soma do clearance
hepático com o clearance renal com o clearance pulmonar, ou seja, clearance é
o volume de plasma livre da droga (depurado) por minuto.
Cl = Constante de eliminação (Kel) x Volume de distribuição(Vd)
Devido à partição do pH, ácidos fracos são excretados mais rapidamente em
urina alcalina e bases fracas são melhor eliminadas em urina ácida.
Excreção biliar e circulação êntero-hepática
Os conjugados de diversos fármacos hidrofílicos (especialmente glicuronídios)
concentram-se na bile e são levados ao intestino, no qual o glicuronídio é
geralmente hidrolisado, liberando novamente o fármaco ativo; o fármaco livre
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pode então ser reabsorvido, repetindo o ciclo. O medicamento fica, portanto,
mais tempo na circulação sanguínea.
Intestino - circulação mesentérica - veia porta hepática - fígado - veia hepática vasos sanguíneos - veia cava - circulação - coração – tecidos.
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS E ELABORAÇÃO DE ESQUEMAS
POSOLÓGICOS
• Tempo de meia vida (T ½): É o tempo necessário para que a
concentração plasmática de determinado fármaco seja reduzida pela
metade,ou seja, chegue a 50%. Supondo então que a concentração
plasmática atingida por certo fármaco seja de 100 mcg/mL e que sejam
necessários 45 minutos para que esta concentração chegue a 50 mcg/mL,
a sua meia-vida é de 45 minutos.
Drogas com alto Vd, grande afinidade com proteína plasmática ou
pequena Kel, tem maior T ½.. A biodisponibilidade também influencia no
tempo de meia vida de um fármaco.
T ½ = 0,693/Kel
• Concentração no estado estacionário ou equilíbrio dinâmico – Doses
repetidas do medicamento (perfusão contínua) faz com que a
concentração plasmática deste aumente até ser atingida uma
concentração de estado de equilíbrio estável, onde a taxa de perfusão é
igual à taxa de eliminação. No tratamento das doenças procura-se
manter a concentração no estado estacionário em valores da
concentração terapêutica para obter a resposta esperada. A
concentração no estado estacionário equivale a mais ou menos 5 ou 6
meia vidas do medicamento.
• Faixa terapêutica – valores de concentração onde o medicamento tem
seu efeito terapêutico. Varia entre a concentração terapêutica mínima e
a máxima. Após a conc. terapêutica máxima, tem-se toxicologia.
• Índice terapêutico (IT) – é a razão entre a concentração tóxica (CTOX) e a
concentração terapêutica mínima (CEF min). Quando a faixa terapêutica é
larga, o medicamento é seguro, quando a faixa é estreita, o
medicamento deve ser usado com cautela. A segurança e a comodidade
são fundamentais na elaboração de esquemas posológicos.
(IT) = CTOX /CEF min
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• Dose de ataque ou Inicial (DA): É a dose de determinado fármaco que
deve ser administrada no início do tratamento, com o objetivo de atingir
rapidamente a concentração efetiva (concentração-alvo).
uma obtenção mais rápida do estado de equilíbrio dinâmico através da
utilização de uma dose inicial maior, como por exemplo, ao iniciar-se o
tratamento de um paciente com fibrilação atrial rápida com digoxina.
DA = CTerapêutica x Vd / biodisponibilidade (F)
• Dose manutenção (DM): É a dose necessária para que se mantenha uma
concentração plasmática efetiva. Utilizada na terapia de dose múltipla,
para que se mantenha a concentração no estado de equilíbrio estável
(steady state), ou seja, são doses pequenas para manter o nível de
medicamento do sangue na faixa terapêutica.
DM = = CTerapêutica x Cl x tempo (T)/ F
EXERCÍCIOS
1. Digoxina, dados: F = 70% Cl = 7L/h (Clr = 4L/h) Cter = 1ng/mL comprimido
= 0,25mg
Situação 1: Sendo a concentração terapêutica da digoxina em pacientes com
insuficiência cardíaca congestiva (ICC) igual a 1ng/mL e sabendo que a
formulação farmacêutica da digoxina existe em comprimidos de 0,25mg
pergunta-se: Qual o intervalo posológico este paciente deverá tomar o
medicamento?
R.: F = 70% = 0,7
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Cter = ng/mL = 1 x 10-6mg/mL
Clt = 7L/h = 7000mL/h
DM = Cter x Cl X T/F
0,25 = 10-6 x 7000 x T/ 0,7
T = 25h 1 comprimido/dia
Situação 2: Pacientes com ICC poderiam ter o Cl renal (=Cl hepático)
diminuído devido a uma congestão hepática e hipóxia e o Cl esperado
poderia ser por exemplo 5,5L/h. Pergunta-se: Qual será então a Cp esperada
da digoxina se o paciente tomar 1 comp/dia?
R.: 1 comp/dia = 24h
Cl = 5,5 L/h = 5500mL/h
DM = Cter x Cl x 24/0,7
Cter = 1,32 x 10-6mg/mL = 1,32 ng/mL = Cp
Se a concentração plasmática estiver em 2ng/ml, a diminuição da função
renal pode ser uma complicação da ICC.
2. A infusão contínua da lidocaína é indicada para pacientes em que a
arritmia cardíaca tende a recidiva e para os quais não pode ser administrada
medicação via oral.
Pergunta-se: Qual a dose de ataque que se deve administrar a este paciente
e qual deverá ser a taxa de infusão (DM) da lidocaína?
Dados da lidocaína: Cter = 2mg/mL T ½ = 80 min
Vd = 0,71/Kg Considerando 1 indivíduo de 70Kg.
Vd = 0,71 x 70Kg = 49,70
DA = Cter x Vd/F
DA = 2mg x 49,70
DA = 99,40mg
DM = Cter x Cl x T/F
Cl = Kel x Vd
Cl = 8,66 x 10-3 x 49L
Cl = 0,42L
DM = 2mg/L x 0,42L x 1min
DM = 0,84 mg/min
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3. Administra-se por via intravenosa 500mg de um fármaco com T ½ de 7h.
a) Calcule a quantidade deste fármaco 18h após a injeção:
R.: 500mg – (7h) 250mg – (7h) 125mg – (7h) 62,5mg
62,5mg – 7h
x – 4h
x = 35,67mg
125mg (14h) – 35,67 (4h) = 89,3 mg 18hs
b) Calcule quanto tempo levará para este medicamento atingir a Css se
administrou-se a mesma dose em intervalos iguais a meia vida.
R.: Css são 5 a 6 T ½
7h – 1T ½
x–5T½
x = 35h
Pergunta: Para analisar a Cp (concentração plasmática) coleta-se o sangue
após a absorção ou no momento da eliminação? Eliminação.
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